Transcript 第十一章药物微粒分散系
第十一章 药物微粒分散系的基础理论 复习 • 若 用 吐 温 40 （ HLB=15.6 ） 和 司 盘 80 （HLB=4.3）配制HLB 值为9.2的混合 乳化剂100g，问二者各需要多少克？ W A HLBA W B HLBB HLBAB ( 2 7) W A W B 15.6x+4.3(100-x) = 9.2 100 x=490/11.3= 43.4 (g) 2 内 容 纲 要 • 药物微粒分散系在药剂学中的意义 • 微粒分散系的基本特性（粒度、动 力学、光学、电学性质） • 微粒分散系的物理稳定性（动力学、 热力学）进行较深入的讨论。 3 第一节 概述 • *分散体系：一种或几种物质高度分散在某 种介质中所形成的体系。 • 按分散相粒子大小分类： • 微粒分散体系：1nm~100µm • 微粒给药系统： • 微粒分散体系的特点：多相、热力学不稳定、 其他性质 4 微粒分散体系在药剂学中的意义 1. 提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。 2. 增加分散性和稳定性。 3. 体内靶向性 4. 缓释作用、降低毒性 5. 提高体内外稳定性 5 第二节 药物微粒分散系的性质 • 性质包括动力学、光散射、电学、稳定性。 ※ 主要讨论与用药安全、体内吸收、分布、 发挥药效有关的性质。 一、微粒大小与测定方法 测定方法： 1. 电子显微镜法: TEM（Transmission Electron Microscope） SEM（Scanning Electron Microscope） 6 TEM 7 脂质体的TEM 8 SEM 9 聚氨酯改性环氧树脂SEM 10 2. 激光散射法: 激光粒度测定仪 11 瑞利散射公式： I I0 24 V 3 4 I I0 2 24 3V 2 4 n n 2 ( 2 ) n 2n n 2 n02 2 ( 2 ) n 2n02 2 2 0 2 0 I—散射光强度；I0_ —入射光强度；n —分散相的折射率； n0 — 分散介质的折射率；—入射光波长；V —单个粒子的 体积；ν —单位体积中粒子数目。 12 200目合金粉粒度分布图 13 漂珠的粒度分布图 14 二、微粒大小与体内分布 • 微粒分散制剂可供静脉、动脉注射，皮下注射 或植入，肌肉注射、关节腔内注射、眼内及鼻腔 用药,亦可用于口服。 • 以在临床治疗上，静注微粒的大小有严格要求。 90%微粒在1μm以下，不得有大于5μm的微粒， 以防止堵塞血管与产生静脉炎。 • 在癌症的化疗中，将较大微粒进行动脉栓塞， 治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。 15 • 粒度不同的微粒分散体系在体内具有不 同的分布特征 • < 50nm, 靶向骨髓、淋巴 • 100nm~3µm，靶向单核巨噬细胞系统 • 7~12 µm，靶向肺 • >50 µm，注射于肠系膜动脉: 靶向于肠 门静脉、肝动脉: 靶向于肝 肾动脉：靶向于肾 16 三 、微粒的动力学性质 • 1. 布朗运动: 1827年，Brown发现布朗运动。 • 2. 布朗运动是液体分子的热运动的结果。 >10 µm，布朗运动不明显 <100nm, 布朗运动 3. 布朗运动是微粒扩散的微观基础，扩散 现象是布朗运动的宏观表现。 4. 布朗运动使小的微粒体系稳定（动力学） 17 • 布朗运动的平均位移 RTt 3rN A T: 温度； t: 时间； :介质粘度； r：微粒半径； NA：微粒数目 18 四、微粒的光学性质 光照射到分散体系中 会出现： 吸收：微粒的化学结构 反射： 100nm以上 散射 ：100nm ，Tyndall现象 （散射光的宏观表现） 透过：真溶液 19 五、微粒的电学性质 • 微粒带电原因：电离、吸附、摩擦。 （一）电泳（electro phoresis) • 定义：微粒分散系中的微粒在电场作用 下，向阴极、阳极做定向的移动。 • 微粒受力：静电力、摩擦力 E / 6r 粒子越小，移动越快 20 （二）微粒的双电层结构 • 微粒表面带同种电荷，通过静电引力，使反离 子分布于微粒周围，微粒表面的离子和靠近表面的 反离子构成了吸附层。 • 从吸附层表面至反离子电荷为零处形成微粒的 扩散层。 • ζ电位：从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差， 为动电位。 • ζ电位与微粒大小、电解质浓度、反离子水化程度有 关 21 / r 微粒越小，ζ电位越高 微粒的双电层结构与ζ电位 22 第三节 微粒分散系的稳定性 微粒分散药物制剂的稳定性包括： • 1．化学稳定性； • 2．物理稳定性(粒径变化、絮凝、聚结、乳 析、分层等)； • 3．生物活性稳定性(生物活性、过敏性、溶 血)； • 4．疗效稳定性(疗效是否随贮存而变化)； • 5．毒性稳定性(急毒、慢毒是否随放置变化)。 23 一、热力学稳定性 • 微粒分散系是热力学不稳定体系，根据热 力学理论，ΔG =σΔA • ΔA是制备微粒分散系时表面积的改变值。 • σ为正值， ΔA 增加，ΔG则增大。体系有 从高能量自动地向低能量变化的趋势，小 粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积 减小。 24 • 使σ降低, 体系就具有一定的稳定性。 当σ≤0时，是热力学稳定体系。制备此类 分散系时均需加入稳定剂(表面活性剂、电 解质离子、增加粘度的物质)吸附在微粒表 面上。 • 1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝 溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系 是可能的。 25 二、动力学稳定性 • 动力稳定性表现在： 布朗运动 沉降 • 粒子的沉降（上浮）速度符合Stokes方程： 2r 2 ( 1 2 ) g V 9 防止沉降方法 1. 减少粒度（增加均匀性） 2. 增加粘度 3. 降低密度差 4. 防止晶型转变 5. 控制温度变化 26 三、电学稳定性（絮凝、反絮凝） • 双电层厚度和ζ电位大小影响稳定性： • 定义：絮凝： • 反絮凝： • 离子强度、离子价数、离子半径影响ζ电位 和双电层厚度。 注意 同一电解质加入量不同，起絮凝或反絮凝作用 增加稳定性的方法：加入高分子物质、表面活性剂 27 第四节 微粒分散系的三种稳定理论 一、 DLVO理论 Derjauin-Landau和Verwey-Overbeek提出， 微粒的稳定性取决于微粒之间吸引力与排斥力 的相对大小。 （一）微粒间的相互作用 1. 两个球形粒子间的引力-范德华引力 任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分 子的色散力、极性力和诱导偶极力之和。 28 两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H比 粒子半径a小得多，近似得到两粒子间的引力势能： A a A 12 H A—Hamaker常数；a —粒子半径； H：两粒子间 最短距离 （二）微粒间的排斥力 静电斥力势能：半径为a，两球形粒子面的最短距离为 H，其微粒间的斥力势能R为： 29 R 64a0 kT 0 R:排斥能；a:微粒半径 2 e( H ) ； 0：分散介质粘度； k:波兹曼常数； T：热力学温度； r0:与表面电荷量有关的参数； 1/：双电层厚度；H：两粒子间最短距离； 30 （三）微粒间总相互作用能 微粒间的势能为吸引势能与排斥势能之和。 T = A + R，以对H作图，得到总势能曲线。 势垒: 防止聚沉 31 （四）临界聚沉浓度 • 势垒的高度随溶液中电解质浓度的加 大而降低，当电解质的浓度达到某一数值 时，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这 被称为临界聚沉状态。这时的电解质浓度 即为该体系的聚沉值。 聚沉值 C (kT ) r 3 5 2 A z 4 0 6 32 第一极小值处发生的聚结称为聚沉 （coagulation), 第二极小值处发生的聚结叫 絮凝（flocculation)。 • DLVO理论可以定量说明电解质使溶胶 发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合 物和非离子型表面活性剂的稳定作用不 能解释。 33 二、 空间稳定理论 • 微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相 互接近，进而阻碍了微粒的聚结，这一稳定作 用，称为空间稳定作用。 （一）实验规律 • 1.分子稳定剂的结构特点：双亲性 • 2. 高分子的浓度与分子量的影响 • 3.溶剂的影响：良溶剂、不良溶剂 34 （二）理论基础 • 1. 两种稳定理论 （1）体积限制效应理论:吸附层不能相互穿透 （2）混合效应理论：吸附层之间发生交联 2. 微粒稳定性判断 GR H R TS R GR>0, 稳定 3. 空间稳定效应的特点 受电解质的影响小，在水、非水体系均能 起作用，能够使浓的分散体系稳定。 35 三、 空缺稳定理论 • 自由聚合物对胶体有稳定作用，但它们 并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的 浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附。在 表面上形成一种空缺的表面层，这种稳定理 论称为空缺稳定理论。 • 影响空缺稳定的因素 1）聚合物的分子量 2）微粒大小 3）溶剂的影响 36 三种稳定理论 DLVO理论 空间稳定理论 空缺稳定理论 1.稳定剂 电解质 高分子化合物 高分子化合物 2.吸附性质 正吸附 正吸附 负吸附 3.稳定的本 质 热力学亚稳定 热力学稳定 热力学亚稳定 范德华引力与 双电层静电斥 力 空间斥力势能 范德华力 空缺层重叠产 生渗透吸附能 及斥力势能 4.微 粒 间 相 互作用 37 四、微粒凝结动力学 • 势垒降低，微粒聚结 （一）快聚结 • 微粒间相互作用时不存在排斥势垒，这时表 现为快聚结。 • 其特点是：微粒每一次碰撞都导致聚结。 • 快聚结的聚结速度与微粒大小无关，若温度 和介质黏度固定，聚结速度与微粒浓度的平 方成正比。 38 （二）慢聚结 • 微粒间相互作用时存在排斥势垒，只 有部分的微粒聚结，称为慢聚结。 • 影响因素：电解质、微粒大小 （三）架桥聚结 高分子聚合物如果能够有效地覆盖微粒 的表面，则发挥空间结构的保护作用；当聚 合物只覆盖微粒的一小部分表面时，往往使 微粒对电解质的敏感性大大增加，这种絮凝 作用被称为敏化。 39