Transcript 05-1 fat acid metabolism

生物化学
第五章
脂类代谢
(Lipid Metabolism)
P230
第一节 概述
1.1脂类是生物体重要的生物物质
• 脂类是生物体重要的能源
• 油脂是生物体中的能量贮存物质
• 类脂是生物体重要的结构物资
P230
Triacylglycerols are ideal for Energy Storage
• Highly reduced: more than twice as much energy as
carbohydrates or proteins at equal weight;
• Highly hydrophobic: not raising osmolarity of cytosol,
not adding extra weight;
• Chemically inert: no undesired chemical reactions with
other constituents;
1.2 脂类物质的消化与吸收
1.2.1 脂类物质的消化
• 消化 → 水解成结构单元
• Bile salts (e.g., glycocholate
甘胆酸盐) emulsify the fats
and form mixed micelles
• 在脂酶或酯酶作用下降解
(胶束,胶囊);
• 脂类的消化吸收主要是在
• Lipases degrade
小肠内进行
• 胆汁参与油脂的乳化
triacylglycerols;
• Products diffuse into
epithelial cells(上皮细胞);
• Triacylglycerols reformed
after absorption.
脊
椎
动
物
脂
类
食
物
的
消
化
与
吸
收
胆囊
乳糜
微滴
1.2.2 油脂类物质的吸收
脂肪酸
b-单酰甘油
在肠道内被吸收
（渗入式吸收）
重新合成甘油三酯
甘油
三酰基甘油
形成乳糜微粒→血液→组织
1.2.3 激素激发贮存脂肪的动员
当激素接受需要能
量的信号时，脂肪
组织贮存的脂肪被
动员（脱离贮存）
并被运输到可以被
氧化并产能的组织
第二节 油脂的分解代谢
Catabolism of fats
Triacylglycerols
Glycerol
Fatty acids
a-P-glycerol
酮体
Glyceraldehyde-3-P
EMP
Pyruvate
Acetyl-CoA
TCA
Acetone
body
Triacylglycerols Present Problems for
Being Used as fuels
• Must be emulsified（乳化）
• Must be carried on special
proteins in blood (i.e. serum
albumin)
• Must be activated
2.1 脂肪酶与脂肪的酶解
脂肪酶
2.1.1 胰脂肪酶 （pancreatic lipase)
• 强效专一水解外源脂类
• 底物为胆酸盐乳化的脂肪
• 需要另一蛋白质—共脂肪酶
• 专一水解甘油三酯的C1和C3酯键
2.1.2 脂肪组织中的脂肪酶
2.2 甘油的代谢去路 (fate of glycerol)
脂肪细胞缺乏甘油激酶不能利用甘油，随血液被运输到肝脏：
1. 变为a-P-glycerol，
2. 变为a-P-glycerol，
3. 变为a-P-glycerol，
与活化的FA合成FAT；
a-P-glycerol
生成DHAP, 参与酵解;
生成DHAP，参与糖原
异生 。
2.2 甘油的代谢去路 (fate of glycerol)
2.3 偶数饱和脂肪酸的氧化分解
2.3.1 脂肪酸的活化
• FA进入肝脏细胞后首先被活化成acyl-CoA(脂酰CoA)，
才能进行进一步的代谢。
• 活化后的acyl-CoA的水溶性增加，有利于反应的进行；
由脂肪酸生成酯酰CoA的过程就称之为脂肪酸的活化。
2.3.1 脂肪酸的活化（Activation of Fatty Acids）
ATP
AMP + PPi
Cytosol
Pyrophosphatase
(+H2O)
Acyl CoA
CoA + Fatty acid
Acyl CoA
synthetase
Mitochondrial membrane
space
Mitochondrial
matrix
Acyl CoA
2Pi
2.3.1 脂肪酸的活化
细胞内有两类活化FA的酶：
• 内质网acyl-CoA synthase，也称硫激酶(thiokinase)，活
化 12 个 碳 原 子 以 上 的 FA ； (Lehninger ： Fatty acids are
activated on the outer membrane of mitochondria)
• 线粒体acyl-CoA synthase，活化4-10碳原子的FA。
• 反应需ATP提供能量，有Mg2+
R-COO- + ATP + HS-CoA  R-CO-SCoA + AMP + PPi
硫激酶
2Pi
2.3.1 脂肪酸的活化
酯酰-CoA合酶是变构酶，受三个产物的抑制。
2.3.2 酯酰CoA进入线粒体
Transport of Acyl-CoA into Mitochondrial Matrix
• FA的b-oxidation发生在肝
脏及其他组织的线粒体内
• 中、短链FA可直接穿过线
粒体内膜
• 长链FA须经特殊的转运机
制才可进入线粒体内，即
肉碱(L-carnitine)转运。
肉碱转运
脂肪酸通过脂酰肉碱/肉碱
运输体进入线粒体
脂酰肉碱移位酶II
FA-CoA
脂酰肉碱移位酶I
2.3.3 脂肪酸的b-oxidation
包括四个重复的氧化过程：
1. 脱氢;
2. 水化；
3. 再脱氢；
4. 硫解(裂解、断链)
线粒体内完成相关降解过程
P234
Knoop的
重要发现:
b-氧化
脂
肪
酸
的
氧
化
步
骤
2.3.3 脂肪酸的b-oxidation
1. 脱氢：Acyl-CoA的a、b
脱氢，生成反式
enoyl CoA(烯酰
脂酰CoA脱氢酶
CoA)，线粒体基质
中发现有3种acyl-
CoA dHE，都以
FAD为辅基;产物为
ΔGº’ = -20.08 kJ/mol
FADH2
2.3.3 脂肪酸的b-oxidation
2.3.3 脂肪酸的b-oxidation
2. 水化：2-enoyl-CoA的水
化，形成L-3-羟脂酰
CoA，由水化酶催化，
烯酰CoA水合酶
b
底物只能为2-不饱
a
L-3-羟脂酰CoA
和脂酰CoA；
ΔGº’ = -3.14 kJ/mol
2.3.3 脂肪酸的b-oxidation
3. 再脱氢：L-3-羟脂酰CoA脱氢，生成b羟脂酰CoA脱氢酶
酮脂酰-CoA，由脱
氢酶催化，酶以
NAD+为辅酶，只对
L型底物有作用；产
物是NADH.
b-酮脂酰-CoA
ΔGº’ = 15.69 kJ/mol
2.3.3 脂肪酸的b-oxidation
4. 硫解(裂解、断链)：
由
硫解酶
硫
解
酶
(thiolase,
acetyltransferase)
(也叫酮脂酰硫解
酶)催化。
ΔGº’ = -27. 82 kJ/mol
脂肪酸的b-oxidation小结
脱氢
水化
再脱氢
硫解
Three steps of b-oxidation and citric acid cycle are
very similar
• All involve the oxidation of a highly reduced carbon
(from -CH2- to -CHO-)
Three similar
reactions
between the
b-oxidation
and citric acid
cycle
脂肪酸的b-oxidation 小结
1．FA仅需活化一次，消耗1 ATP的两个高能磷酸键，活化
的酶在线粒体膜外；
2．Acryl-CoA（长链）需经肉碱运输才能进入线粒体内，
有酯酰肉碱转移酶I和II；
3．所有FA的 b-氧化酶都是线粒体酶；
4. 如果脂肪酸的碳原子数是2n，则将发生n-1 次b-氧化；
脂肪酸的b-oxidation 小结
5. b-oxidation的能量代谢：氧化产生的acetyl-CoA进入
TCA，最终生成H2O和CO2，每一次b-oxidation循环产
生1 acetyl-CoA、1 FADH2和1 NADH•H+。
以软脂酸为例，7次循环产生8 acetyl CoA、7FADH2
和7（NADH•H+)
产ATP总计：8  10 + 7 (1.5 + 2.5) – 2 = 106(ATP)。
6. 能量利用率：
 3940
100 %  40%
 9800
2.4 奇数碳饱合脂肪酸的氧化
• 自然界中有少量的奇数碳脂肪酸，在氧化时首先按照b-氧化
的方式进行氧化，最终产生丙酰CoA。
• 反刍动物瘤胃中碳水化合物经细菌发酵产生大量丙酸、短链
FA及有机酸氧化产生丙酸、一些枝链氨基酸(Val, ILe)降解也
产生丙酸，因此丙酸代谢是十分重要的。
• 奇数碳原子的脂肪酸代谢最终就是丙酰CoA或丙酸的代谢。
• 在不同的生物中，丙酸代谢可有不同的途径。
2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径
3
TCA
2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径
2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径
2.4.2 丙酸代谢——β-羟丙酸支路
2.4.3 丙酸代谢——丙二酸半醛CoA途径
丙二酸单酰CoA
2.5 不饱和脂肪酸的氧化
不饱和脂肪酸降解中遇到不饱和双键时会出现两个问题：
1）天然存在的不饱和脂肪酸的双键为顺式结构（水化后
的羟酯酰为D-b-构型），而b-氧化中产生的Δ2-烯酯酰
-CoA为反式结构；
2）不饱和脂肪酸降解到双键时，双键的位置不在Δ2位，
而是在Δ3或Δ4位。
2.5 不饱和脂肪酸的氧化
Δ3变位成Δ2反式。
少产1分子FADH2
或1.5ATP
烯酯酰CoA异构酶
—
单
不
饱
油和
酸脂
的肪
氧酸
化的
氧
化
烯酯酰CoA异构酶
2,4-二烯酯酰
CoA还原酶
Δ4-烯酯酰-CoA
2,4-二烯酯酰-CoA
不
饱
和
脂
肪
酸
（
亚
油
酶
）
的
氧
化
不
饱
和
脂
肪
酸
（
亚
油
酶
）
的
氧
化
烯酯酰CoA异构酶
2,4-二烯酯酰
CoA还原酶
烯酯酰CoA异构酶
2.6 过氧化物酶体对脂肪酸的氧化
线粒体是细胞脂肪酸氧化的主要场所，但其它细胞的特
定膜结构也会氧化脂肪酸，如过氧化物酶体(Peroxisomes)
可以与线粒体相似但不完全相同的方式氧化脂肪酸。
过氧化物酶体氧化脂肪酸四步反应的第一步黄素蛋白脱
氢酶催化脱氢生成FADH2，电子直接传递给O2生成H2O2，后
者被过氧化氢酶分解解毒。
Electron micrograph of a peroxisome in a liver cell.
b-
线
粒
体
、
微
氧
粒
化
体
的
比及
较乙
醛
酸
体
中
2.7 FA的a-氧化
Stumpf P K(1956)首先在植物线粒体中发现，后来在
动物的脑、肝等组织中也有发现，仅以游离FA可作底物，
直接涉及到分子氧，产物既可是D-a-羟基FA，也可以是少
一个碳的FA。
a-羟脂酸的合成
功能
长链脂肪酸降解的辅助作用
降解支链脂肪酸和奇数脂肪酸
FA a的
•脂肪酸不需活化
•氧直接参加反应
•D-α-羟酯酰往往被积累
—
＋ D-α-羟酯酸
氧
化
单
加
氧
机
制
脂肪酸的a-氧化参与植烷酸的降解
• 植烷酸的β-位被甲基封闭，因此不能进行β-氧化
• 先进行一轮a-氧化，生成降植烷酸后，再进行β-氧化
CH3
H3C
CH3
CH3
植烷酸
CH3
COOH
a-氧化
CH3
H3C
CH3
CO2
CH3
降植烷酸
CH3
COOH
b-氧化
脂
肪
酸
的
a氧
化
参
与
植
烷
酸
的
降
解
降植烷酸
2.8 FA的-氧化
Verkade(1932)发现动物喂养一
元羧酸后出现了二元羧酸，十一
碳羧酸产生了十一碳、九碳、七
碳的二元羧酸，这说明脂肪酸的
氧化除发生a-氧化和β-氧化外，
在远离羧基碳的碳上还可以发
生氧化。
FA的-氧化
•在线粒体外进行（内质网）
•氧化体系包含至少3个酶
单加氧酶
醇脱氢酶
醛脱氢酶
•形成二羧酸后进入线粒体被进一步氧化—β–氧化
•动物体内只使12碳以下的脂肪酸发生ω-氧化
FA的-氧化
己二酸
2.9 酮体代谢
FA的b-氧化产生大量的乙酰CoA，在肌细胞中进入
TCA，在肝、肾、脑等组织中，尤其在饥饿、禁食、糖尿
病等情形下，过量acetyl CoA可进一步缩合并生成乙酰乙
酸、b-羟丁酸和丙酮这三种物质，这些物质就统称为酮体
（ketone body）。
• 在肝脏组织内形成，在肝外组织中降解；
• 是细胞呼吸的正常燃料；
• 当产生量超过周外组织的降解时，就会引起酮症
丙酮
乙酰乙酸
Ketone Bodies
丙酮主
要是对
中枢神
经系统
的抑制、
麻醉作
用，高
浓度接
触对个
别人可
能出现
肝、肾
和胰腺
的损害
酮
体
（
）
b-羟丁酸
②
①
硫解酶
2.9.1
酮
体
合
成
③
HMG CoA合酶
③
②
①
羧甲基戊二酰CoA
羧甲基戊二酰CoA
2.9.1
HMG CoA裂解酶
乙酰乙酸
丙酮
b-羟丁酸
酮
体
合
成
2.9.2 酮体的分解代谢
• Ketone bodies are
羟基丁酸
converted to acetylCoA in extrahepatic
(肌外)tissues
• 在肌肉、脑及肾上腺
中，b-羟丁酸、乙酰乙
酸作为燃料分解
2乙酰CoATCA
糖尿酮症的酮体积累
糖尿病