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第六章 常用实验动物的选择 科学研究、医疗检验、生物制品的生产和检 定都离不开实验动物，为了保证实验结果的科 学性、重复性，必须选择标准化及与实验目的 相适应的实验动物。 实验动物的选择是医学科学研究中首要考 虑的问题。选择恰当与否关系到课题质量、经 费支出、研究途径及方法的繁简，甚至影响到 课题的成败及研究成果的正确性。因为在不恰 当的动物身上做实验常常会得出不适当的结论。 第一节 实验动物的选择原则 一. 选择与人体结构、机能、代谢及疾病 特征相似的动物 利用实验动物某些与人类相近似的特性， 通过动物实验对人类的疾病发生和发展的规律 进行推断和探索。例如，在结构与功能方面， 哺乳动物之间存在许多相似点，从解剖学上看， 除在体型的大小比例存在差异外，身体各系统 的构成基本相似，因此，它们在生命活动中基 本功能过程也是相似。 1.结构和功能的相似性 充分利用与人具有某种相似性的实验动 物，尽量选择那些机能、代谢、结构和人类 相似的实验动物作实验。一般来说，实验动 物愈高等，进化愈高，其机能、代谢、结构 愈复杂，反应就愈接近人类, 猴、狒狒、猩猩、 长臂猿等灵长类动物是最近似于人类的理想 动物。但由于其来源的困难性，选择一些进 化程度不很高，但某些组织器官的结构或移 植性病理特点与人类相似的实验动物也具备 其相当的意义。 2.代谢的相似性 以高胆固醇膳食饲喂兔、大鼠、鸡、猪、 狗、猴等动物时，均可诱发动物的高脂血症或 动脉粥样硬化。 3.疾病特点的相似性 实验动物有许多自发或诱发性疾病能局部 或全部反映与人类类似的疾病过程及特点，可 用于研究相关的人类疾病，如经过遗传育种的 方法，可把这种动物培育成疾病的模型动物， 以供研究。如，遗传性高血压大鼠、糖尿病小 鼠等。 4.生态或健康状况的相似性 在正常生命过程的研究中，找到与人类生态 情况相似的替代模型非常重要。如SPF动物是正 常的健康无病动物，能排除疾病或病原的背景性 干扰；而无菌、悉生动物是一种超常生态模型， 仅用于特殊研究目的。 5操作实感的相似性 外科手术性的操作模型或教学示教中，体型 大者比体型小者在实感上更接近人类。如大动物 猪、犬。 二.选用对实验因素最为敏感的实验动物 各种实验动物在基因型、表现型、组织型、 代谢型、易感性等方面具有明显的不同，其反应 有非常接近于人类的，也有比较接近人类的，可 能还会遇到与人类的差异截然相反的。不同种类 的实验动物对药物的不同反应以及不同动物的基 础代谢与人类的差异对实验产生较大的影响。 1.不同种系实验动物对同一因素的反应虽然往 往是相似的，即有它共同性的一面，但也往往 会出现特殊反应的情况，有它的特殊性，实验 研究中常要选用那些对实验因素最敏感的动物 作为实验对象。 2. 不同种属的实验动物的基础代谢率均有所不 同。一般说来，动物的体积越小，所需的单位 的药物剂量越大。 三. 选用遗传背景明确、体内微生物得到 控制且模型性状显著的动物。 科研实验中的一个关键问题，就是怎样使 动物实验的结果正确可靠，有规律，从而达到 精确判定实验结果，得出正确的结论。因此， 要尽量选用经遗传学、微生物学、营养学、环 境卫生学的控制而培育的标准化实验动物，才 能排除因实验动物带细菌、带病毒、带寄生虫 和潜在疾病对实验结果的影响；也才能排除因 实验动物杂交，遗传上不均持，个体差异，反 应不一致；才能便于把我们所获得的实验研究 成果在国际间进行学术交流。 1. 实验研究中一般应尽量不选用随意交配而繁殖 饲养的杂种动物或在开放条件下繁殖饲养的带菌、 带病毒和带寄生虫的普通动物。根据研究的目的 要求，可选择采用遗传学控制方法培育出来的纯 系动物或称近交系动物；突变系动物；封闭群动 物；系统杂交动物即F1动物；或采用微生物控制 方法而培育的无菌动物；已知菌动物或称悉生动 物；无特定病原体动物。 2. 近交系动物由于存在遗传的均质性， 反应的一致性，实验结果精确可靠等优 点已被广泛用于医学科学研究各个领域。 如可选用各种不同品系的小鼠研究各种 肿瘤疾病；选用不同品系小鼠进行基础 和临床各类实验研究。 四.选用解剖、生理特点符合实验目的的 要求的动物。 选用解剖生理特点符合实验目的要求的 实验动物做实验，是保证实验成功的关键问题。 很多实验动物具有某些解剖生理特点，为实验 所要观察的器官或组织等提供了很多便利条件， 如能适当使用，将减少实验准备方面的麻烦， 降低操作的难度，使实验容易成功。 五. 选用最易获得、最经济、最易饲养管 理的实验动物。 实验研究过程中往往回受到实验室环境、 经费、设施条件、研究方法等限制，在选择实 验动物时，既要注意选用与实验项目目的相符 合的实验动物，又要注意在不影响实验质量的 前提下，选用最易获得、最经济、最易饲养管 理的实验动物来做实验研究，以便减少困难， 增加实验研究的可行性和易行性。 第二节 实验动物个体选择应注意的问题 实验动物对外界刺激的反应不仅存在种属差 异，而且存在个体差异。为减少实验误差，增加 研究结果的可重复性，动物选择还应注意动物年 龄、体重、性别、生理状态、健康状况及动物品 系、等级等。 1．年龄（age）、体重（body weight） 1.1年龄是一个重要的生物量。LA的解剖生理特征和反应 性随年龄而明显变化。在实验动物发育上，有的以日计龄， 有的以月计龄，有的以年计龄。注意各种实验动物之间、 实验动物与人之间的年龄对应。一般情况幼年动物比成年 动物为敏感。如用断奶鼠或仔鼠作实验其敏感性比成年鼠 要高。这可能与抗体发育不健全，解毒排泄的酶系尚未完 善有关。然而，有时因于敏感而与成年动物的试验结果不 一，所以一般认为不能完全取代成年动物的试验。老年动 物的代谢功能低下，反应不灵敏，不是特别需要一般不选 用。因此，一般动物实验设计应选成年动物进行实验。一 些慢性实验，观察时间较长，可选择年幼、体重较小的动 物作实验。研究性激素对机体影响的实验，一定要用幼年 的或新生的动物。 1.2 体重与年龄密切相关，还与其品系（种）、营 养状态、饲养管理等因素有关。同一实验中，动物 体重尽可能一致，一般相差不超过10%。 2．性别（sex） 不同性别的动物对药物的敏感性不同，感受性 各异，对各种刺激的反应也不尽一致。雌性动物在 性周期不同阶段、怀孕、授乳时，其机体反应性有 较大的改变，因此，科研工作中一般优先选雄性动 物或雌雄各半做实验。 3．生理状态（怀孕、哺乳） 动物的生理状态如怀孕、授乳时，其对外界环境因 素作用的反应性常较不怀孕、不授乳的动物有较大差异。 因此，在一般实验研究中不宜采用这种动物。但当为了 某种特定的实验目的，如为了阐明药物对妊娠及后裔在 胎内、产后的影响时，就必须选用这类动物。动物功能 状态的改变也常影响对药物的反应，动物在体温升高时 对解热药比较敏感，而对正常体温动物对解热药就不敏 感；血压高时对降压药比较敏感，而在血压低时对降压 药敏感性就差，反而可能对升药比较敏感。 4．健康状况 健康动物对各种刺激的耐受性一般比不健康、 有病的动物要大，实验结果稳定，因此一定要 选用健康动物进行实验，患有疾病或处于衰竭、 饥饿，以及在寒冷、炎热等条件下的动物，均 会影响实验结果。外购动物一般应有3~7天的预 检及适应期。 5．品系、等级 分别表示实验动物按遗传学控制和微生物 控制的标准化条件。 5.1按遗传学控制分类 近交系动物、突变系动物、杂交系动物 存在遗传均质性，反应一致性好，因而实验 结果精确可靠，广泛用于各科研领域。封闭 群动物具有群体的遗传特征,但是动物之间存 在一定的个体差异，因此，其反应的一致性 不如近交系动物。 5.2按微生物学控制分类 等级表示实验动物微生物控制的标准化条件。 按微生物学控制分类，国外将实验动物分成四级， 即普通动物(CV)、无特定病原体动物(SPF)、悉 生动物(GN)及无菌动物(GF)。根据我国实际情况, 国家科委将实验动物分为普通动物、清洁动物、 无特定病原体动物和无菌动物(包括悉生动物)四 个级别。GF、GN（超常生态模型）排除了微生 物对背景的干扰，减少了免疫功能的影响，SPF （正常的健康无病模型）可排除疾病或病原的背 景性干扰，CL、CV价廉易得、易管理，但应考 虑微生物对实验结果有无影响。 第三节 常见医学实验中LA的选择 一.药效学研究中的选择 1. 临床前药物代谢动力学研究 选用成年健康的LA（大、小鼠、兔、狗、 豚鼠），首选动物及其性别应尽量与药效学或 毒理学研究一致。做动力学参数测定首选狗、 猴，可多次采样。做药物分布与排泄实验首选 大鼠。 2.作用于神经系统的药物研究 促智药（大、小鼠）、镇静催眠药（小鼠）、 镇痛药（大、小鼠），在热板法或跖刺激法试验 中不用雄性。解热药首选家兔，神经节传导阻滞 药（猫）。 3.作用于心血管系统的药物研究 降压药（狗、猫、大鼠）、降血脂药（大鼠、 家兔），抗血小板聚集、抗凝血药（雄性大鼠、 家兔）。 4. 作用于呼吸系统的药物研究 镇咳药初筛首选小鼠，豚鼠适用于观察镇咳 作用持续时间。支气管扩张药首选豚鼠，祛痰药 一般选用雄性小鼠。 5.作用于消化系统的药物研究 催吐或止吐药用狗、猫，而不用兔、豚鼠、大、 小鼠（无呕吐反射）。 6.作用于泌尿系统的药物研究 利尿/抗利尿药选用雄性大鼠或狗。 7.作用于内分泌系统的药物研究：大鼠。 8. 心血管系统疾病研究 8.1 动脉粥样硬化症研究：目前常用大鼠、兔 等。 8.2 高血压研究：常用狗和大鼠（自发性高血 压大鼠SHR、遗传性高血压大鼠GH、易卒中 自发性高血压大鼠SHRSP、自发性血栓形成大 鼠STR等。 8.3 心肌缺血试验研究：狗、猪、兔、大鼠、 猫。（冠状动脉阻塞实验） 8.4 心率失常试验研究：豚鼠、狗、猪、猴、 兔、大鼠、猫。 9.泌尿和生殖系统疾病研究 糖尿病：大鼠、兔、狗。高血糖、多尿症、 酮尿症、胰岛素缺乏、高血糖素亢进：大鼠 。生 殖生理和避孕药物：兔。 1.0 抗炎与免疫试验研究 裸鼠、SCID小鼠、CBA/N小鼠常用于免疫 学研究；大鼠常用于多发性关节炎与人类风湿 性关节炎；豚鼠易于致敏，对组织胺反应十分 敏感，适于作过敏性实验研究和平喘药、抗组 织胺药的筛选；兔常用于制备各种免疫血清的 原材料，还适于发热、解热和检查致热源、筛 选解热药的研究。 11.微循环试验研究 外周微循环实验观察常用小鼠耳廓、兔 眼球结膜等；内脏微循环实验观察常用青蛙、 大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猫、狗的肠系膜、大 网膜和肠壁。 12.放射学实验研究 大鼠和小鼠造血系统损伤出现早。而不用 兔（对放射线太敏感）。 13.休克试验研究 失血性休克（狗或山羊、猫）、感染性休克 （应注意不同LA对感染的反应差异，狗对大肠 杆菌内毒素很敏感，猫和啮齿类有较大耐受 性）、创伤性休克（大鼠和兔）。 14. 药物依赖性试验 对于身体依赖性试验，无论是自然戒断试验、 替代试验抑或催促试验，都采用大、小鼠、猴； 而诱导试验一般只选用大、小鼠，不用猴。 15. 计划生育试验研究 筛选口服避孕药的实验动物多使用啮齿类 实验动物，大鼠、小鼠等，因为它们具有规律 的动情周期，排卵有明显的指标，易于检测， 价格便宜。常选用成年雄性大白鼠，如观察药 物对生育率的影响，精子数的影响，精子活动 力的影响以及对雄性激素的影响。 16.老年病研究中实验动物的选择 用于老年医学研究的实验动物有小鼠、大 鼠、豚鼠、兔、狗、猪、猴等，其中使用大鼠 使用最多。 二.一般药理研究：大、小鼠、猫、狗。 第四节 药物安全性评价试验 中LA的选择 药物安全性评价的内容是多方面的， 包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致 突变、致癌、刺激过敏及一般药理。 1.急性毒性试验 通常是观察一次供给药后所产生的急性毒性 反应和死亡情况，可发现该药的可能靶器官及 其特异性作用。 药物的半数致死量LD50测定常选用小鼠和大 鼠，而且常用封闭群动物，如KM小鼠、Swiss 小鼠、Wistar、SD 大鼠等。 若药物毒性很小，则进行最大耐受剂量试验。 2.长期毒性试验 是观察连续给予受试物后，由于药物蓄积 而对机体产生的毒性反应及其严重程度，提供毒 性反应的靶器官及其损害是否可逆等信息，确定 无毒反应的剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。 长期毒性试验常需两种以上的动物，才能比 较正确地预示受试物在临床上的毒性反应，常用 的一种是啮齿类大鼠，另一种是非啮齿类比格犬 或非洲狒狒。 3.生殖毒性试验 分为一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性 试验、围产期毒性试验等三个阶段。 在生殖毒性试验时，至少应用两种以上的动 物。啮齿类可用小鼠、大鼠、仓鼠等，非啮齿 类可用家兔、犬、雪貂或非人灵长类。 4 .致突变及致癌试验 长期致癌试验（2~3年）对环境要求很高， 必须在严格的SPF环境条件下进行。常用F344大 鼠及Swiss小鼠，长期致癌试验必须排除一切其 他的致癌因素，必须提供5年内该品系大、小鼠 癌自发率的数据。 短期致癌试验常用6~8周龄小鼠。 5. 其他毒性试验 药物毒理试验的一项原则是供给药途径必须 与将来的临床给药途径相一致。 1. 当受试物是一种外用药，通过皮肤给药，无 论是皮肤急性毒性实验，还是长期毒性试验， 一般均选用家兔、豚鼠或大鼠，背部脱毛，占 体表面积的10%左右。还需要进行该药的刺激 性试验（常用家兔和豚鼠）和过敏试验（首选 豚鼠）。 2. 栓剂，无论是直肠给药或者是阴道给 药，通常选用家兔或大鼠。 3. 滴鼻剂或吸入剂，参照临床给药途径， 用大鼠、豚鼠和家兔进行试验。 4. 眼科用药的刺激试验，宜选用家兔。