Transcript Stabilite testleri

İLAÇ KARARLILIĞI
Eczacılık Teknolojisi Bölümü, 2014
STABİLİTE (Kararlılık)
Bir ilaç hammaddesinin veya ilacın hazırlanışından
tamamen tüketildiği zamana kadar geçen süre
içinde fiziksel, kimyasal ve tedavi özelliklerini
kaybetmeden saklanabilmesidir.
SINIFLANDIRMA
1. Kimyasal Stabilite,
2. Fiziksel Stabilite,
3. Mikrobiyolojik Stabilite,
4. Toksikolojik Stabilite,
5. Terapötik Stabilite.
Etkin madde ve ürün stabilite test klavuzu:
Etkin Madde:
1. Genel bilgiler
2. Stress Testi
3. Serilerin seçimi
4. Ambalaj materyali
5. Spesifikasyonlar
6. Test aralıkları
7. Saklama koşulları
8. Stabilite işlemi
9. Değerlendirme
10.Sonuçların beyanı/Etiketleme
Ürün:
1. Genel bilgiler
2. Fotostabilite Testi
3. Serilerin seçimi
4. Ambalaj materyali
5. Spesifikasyonlar
6. Test aralıkları
7. Saklama koşulları
8. Stabilite işlemi
9. Değerlendirme
10.Sonuçların beyanı/Etiketleme
Stress Testi:
Etkin madde ve Farmasötik şeklin tipine göre saklama koşulları
belirlenir,
 Saklama koşulları değiştirilir;
 50 oC, 60 oC, 70 oC gibi yüksek sıcaklıklarda çalışılır,
 %75’ten daha yüksek nem koşulları sağlanır,
 Oksidasyona maruz bırakılır,
 Farklı pH’larda hidroliz olayı gözlenir,
 Işığa maruz bırakılır (Fotostabilite).
Degradasyon ürünlerinin tanımlanması,
 Analitik metodun valide edilmesi,
 Tek bir batch’te yapılabilir.
Spesifikasyonlar:
Spesifikasyonlar
 Test listesi,
 Analitik prosedür için referans,
 Kabul kriterleri,
Test özellikleri
 Saklama esnasında değişime müsait özellikler,
 Kalite, emniyet ve etkinliğe tesiri,
 Fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik özellikler korunmalı,
Analitik prosedürler
 Valide edilmiş olmalı,
 Tek analiz için RSD≤%1 , Üç seri için RSD>%1
Saklama koşulları:
Test Tipi
Uzun süreli
Hızlandırılmış
Orta seviyeli*
Test Koşulları
Min. Süre
Sıcaklık (oC)
% Bağıl Nem
Başvuru için
25±2 veya
30±2*
40±2
30±2
60±5
65±5
75±5
65±5
12 ay
12 ay
6 ay
6 ay
Buzdolabında çalışılması gerekli ise;

Test Tipi
Test Koşulları
Sıcaklık (oC)


Uzun süreli
Hızlandırılmış
5±3
25±3
Min. Süre
% Bağıl Nem
Başvuru için
Çevre nemi
60±5
6 ay
12 ay
Derin dondurucuda;

Test Tipi
Test Koşulları
Sıcaklık (oC)


Uzun süreli
Hızlandırılmış
% Bağıl Nem
-20±5
5±3
Min. Süre
Başvuru için
-
12 ay
6 ay
Stabilite testleri genel olarak iki aşamada yapılır.
1. Sabit sıcaklıkta – İzotermal stabilite testleri:
 Uzun süreli stabilite testleri (UST),
 Hızlandırılmış stabilite testleri(HST) (Stres Testleri),
Bu iki test arasındaki fark, çalışma sıcaklık
derecelerinin 15oC daha farklı olmasıdır. Yani HST’nde
kullanılan sıcaklık, UST’nde kullanılan sıcaklıktan 15oC
daha fazla olmalıdır. Her iki yöntemde de aktivasyon
enerjisi hesaplanır ve bundan hareketle ilacın raf ömrü
belirlenir.
 2. Non-izotermal stabilite testleri: Değişen
sıcaklıklarda yapılır ve herhangi bir resmi kaydı yoktur.
Farmakopelerde kayıtlı değildir.
Stabiliteye etki eden faktörler:
 Saklama şartları (ısı, ışık, nem, pH),
ambalaj şekli ve materyali,
 formüldeki yardımcı maddeler,
 preparatın hazırlandığı alet ve ekipman etkilidir.
Stabilite testleri üretimin tüm aşamalarında ve bitmiş üründe
yapılmalıdır.
Stabilite çalışmaları üç ana neden için gereklidir;
Ekonomik zararların önlenmesi; Hem üretici hem de
kullanıcı için maddi kayıpların durdurulması.
Yasal yaptırımlar için; GMP kurallarına uygun üretim
yapılması, ilacın etkinliği, saflığı ve kalitesi ile ilgili
standartlar belirtilir.
Hastanın emniyeti.
İklim Kuşakları
 İklim Kuşağı Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem
Basınç(mbar)
 Ilıman
21
45
11.2
 Subtropik (Akdeniz)
25
60
19.0
 Sıcak Kuru
30
35
15.0
 Sıcak Nemli
30
70
30.0
İlaç Türkiye’de üretilip, Afrika’da kullanılacak ise; kullanılacağı
yere göre raf ömrü belirlenmelidir.
Orta seviyede test yapmak için önemli değişiklikler:
 %5 aktivite kaybı,
 Bozunma ürünlerinin limitleri aşması,
 pH sınırlarını aşması,
 Çözünme hızı limitlerinin artması,
 Fiziksel özelliklerdeki değişikliklerin limitleri aşması
şeklinde olabilir.
Stabilite raporunda olması gereken bilgiler:
Genel bilgiler,
Spesifikasyonlar ve metodoloji çalışmaları,
Çalışma tasarımı ve koşulları,
Stabilite verileri,
Verilerin analizi,
Yorum.
Her farmasötik şekle özgü kontrol kriterleri vardır.
Tabletler
Görünüş, Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini,
Bozunma ürünleri tayini, Nem, Sertlik, dağılma,
Ufalanma-aşınma, Çözünme kontrolleri yapılır.
Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre
değerlendirilir.
Kapsüller

Görünüş, Renk, Koku, Kırılganlık-yumuşama,
Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini,
Nem, Dağılma, Mikrobiyolojik tayinler, Çözünme
kontrolleri Hem sert jelatin kapsüllerde(SJK) hem de
yumuşak jelatin kapsüllerde(YJK) yapılır. YJK’lerde
ayrıca, sıvı kısımda çökelme ve bulanıklık olup
olmadığı ve pH kontrolü yapılır. Kontrol sonuçları
Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.
Rekonstitüe oral tozlar (kullanılacağı zaman
sulandırılan)
Görünüş, Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini,
Bozunma ürünleri tayini, Nem, Rekonstitüe olma
süresi kontrolleri yapılır.
Kontrol sonuçları
Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.
Çözeltiler

Görünüş (berraklık, çökelme), Renk, Koku, Etkin
madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH,
Kimyasal ve Mikrobiyolojik gaz oluşumu,
Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu içeriği kontrolleri
yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre
değerlendirilir.
Süspansiyonlar
Görünüş (berraklık, çökelme), Renk, Koku, Etkin madde miktar
tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Viskozite, Mikrobiyolojik
tayinler, Koruyucu içeriği, Partikül boyutu ve dağılımı, Yeniden
süspande olabilme, Çökelme ve Keking, Reolojik özelliklerin
kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre
değerlendirilir.
Emülsiyonlar

Görünüş, Faz ayrışması (kremalaşma ile
karıştırılmamalı), Renk, Koku, Etkin madde miktar
tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Viskozite,
Mikrobiyolojik tayinler, Damlacık büyüklüğü ve
dağılımı, Koruyucu içeriği kontrolleri yapılır. Kontrol
sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.
 * Emülsiyon ve süspansiyonları, bekletme nakil şartları
nasıl etkileyecek? Sıcaklık farkından nasıl etkileneceği?
tayin edilir.
Dipers sistemler
Çalkalama ve vibrasyon testleri, santrifüj testleri,
Dondurma ve çözme (-5oC, +5oC) testleri yapılır.
Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.
İnhalasyon aerosolleri ve Nazal
aerosoller
 Görünüş, Renk, Tat, Etkin madde miktar tayini,
Bozunma ürünleri tayini, Co-solvan tayini, Doz
homojenliği kontrolü, Doz homojenliğine karşı gelen
ölçülü dozda püskürtme tayini, Aerodramın partikül
boyutu dağılımı, Su içeriği, Mikrobiyolojik tayinler,
Valften püskürtme hızı, Kap-kapak ve valfteki plastik
veya elastomerik maddelerin preparata geçip
geçmediği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları
Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.
Yarı katılar
Görünüş, Renk, Koku, Homojenite, Etkin madde
miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, KıvamViskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu ve
antioksidan tayini, Partikül boyutu ve dağılımı, Ağırlık
kaybı
kontrolleri yapılır.
Kontrol sonuçları
Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.
Transdermaller

Görünüş, Etkin madde miktar tayini, Bozunma
ürünleri tayini, sızma kontrolü, Mikrobiyolojik tayinlersterilite, Yapışma ve ayrılma gücü, İlaç salım hızı
kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope
limitlerine göre değerlendirilir.
Supozituvarlar
Görünüş, Renk, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri
tayini, Erime sınırları, Mikrobiyolojik tayinler, Çözünme, İlaç salım
hızı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine
göre değerlendirilir.
Parenteraller

Görünüş, Berraklık, Bulanıklık, Renk, Etkin madde
miktar tayini, Gaz oluşumu, Bozunma ürünleri tayini,
pH, Sterilite, Pirojenite, Varsa koruyucu içeriği,
Partiküler materyal tayini yapılır. Kontrol sonuçları
Farmakope limitlerine göre değerlendirilir
Biyoteknolojik Ürünler
Kompleks analitik yöntemler (Biyolojik ve immünolojik
kontrollerde dahil), seriler (en az üç seri), Sıcaklık (Genellikle
buzdolabında saklanan larda), Nem (neme karşı korunmuş olmalı),
Test süresi (6 ay-1 yıl), Test Parametreleri;
a. Fiziksel özelliklerin belirlenmesi,
 b. Yardımcı maddelerin tayini( stabilizatör, Koruyucu),
 c. Kap-Kapak sisteminin kontrolü,
 d. Sterilite kontrolleri yapılır.
Bir farmasötik şeklin (ilacın) bozulduğu hallerde hangi
değişiklikler olabilir?
1. İlacın görünüşünde değişiklikler olabilir,
2. Her birim ilaç içinde (Süspansiyon, Emülsiyon, Tablet, Kapsül,
veya bir kaşık şurup) fiziksel özelliklerinde ve dozajında
değişiklikler olabilir,
3. Etkin madde kaybı olabilir veya etkin madde toksik yada nontoksik reaksiyon ürünlerine dönüşebilir,
4. Sıvağ miktarında kayıp olabilir, çözelti miktarı azalır ve buna
parelel olarak konsantrasyon artar,
5. İlacın biyoyararlanımında farklılıklar olabilir,
6. İlacı kullanan hastada toksik reaksiyonlar veya yan etkiler
meydana gelebilir,
7. İlaç kontamine olabilir.
Bir ilacın stabilitesi ve stabilite çalışması ile ilgili
şartlar
a.Belirlenmiş saklama koşulları (ışıktan uzakta,
4oC’de saklanmalı, gibi),
b. Uzun süreli kontrolde hızlandırılmış şartlar,
c. İlaç geliştirme çalışmalarında hızlandırılmış
saklama şartları,
d. Stabilite tahrip çalışmalarında saklama şartları.
Stabiliteye etki eden faktörler
1. Fiziksel Etkenler
Isı,
Işık,
Rutubet(nem),
Adsorpsiyon-Absorpsiyon’dur.
 2. Kimyasal etkenler
 Hidroliz,
 Oksidasyon,
 İzomerizasyon,
 Polimerizasyon,
 Dekarboksilasyon,
 CO2 absorpsiyonu’dur.
 3. Biyolojik etkenler
Farmasötik ürünlerde kimyasal parçalanmalar nasıl meydana
gelir?
Bu ürünler içeriklerine göre oldukça değişkendirler ve çok
farklı kimyasal değişime uğrarlar.
Aynı anda birden fazla dekompozisyon reaksiyonu meydana
gelebilir. Örneğin A vitamini aynı anda hem oksidasyona
hemde izomerizasyona uğrar. Bir alkaloid olan Ergotaminde
aynı anda birkaç değişime uğrayabilir.
Hidroliz: Özellikle sulu çözelti halindeki ilaçların
en önemli parçalanma nedenidir.
 Bir bileşiğin su ile reaksiyona girmesi sonucu
iyonik yada moleküler hidrolizin meydana
gelmesi olayıdır. İyonik hidroliz, zayıf asit veya
baz tuzlarının su ile reaksiyona girmesi sonucu
alkali veya asidik çözelti vermeleridir.
 Bu olay birçok şartlarda meydana gelebilir,
ancak şartlar düzeltildiği zaman geri dönüşüm
mümkündür.

Moleküler hidroliz; daha yavaş meydana gelir ve
dönüşümsüz bir olaydır.
 Sonuçta
etkin
maddenin
parçalanacağı
unutulmamalıdır. Moleküler hidroliz, farmasötik
ürünlerin dekompozisyonundan sorumludur.
Esterler ( lokal anestezikler, ametokain,
benzokain), amidler (Sülfonamidler), nitriller,
v.s. hidroliz yolu ile dekompozisyona uğramaya
son derece müsait bileşiklerdir. Bu reaksiyon
genelde H+ veya OH- iyonları ile katalize
edilmektedir.
 Oksidasyon: Farmasötik ürünlerin
oksidasyonla bozunmaları hidroliz kadar
yaygındır. Morfin, adrenalin, yağlar, uçucu
yağlar, yağda ve suda çözünen vitaminler,
fenol okside olabilecek bileşiklere örnek
olarak verilebilir. Bir bileşiğin oksidasyonu
bu bileşikten elektro pozitif bir atom, radikal
veya elektronun çıkartılması yada bu
bileşiğin elektronegatif atom ve radikalin
eklenmesi şeklinde tanımlanabilir.
Oksidasyon iki şekilde meydana gelebilir;
1. Oksijen katılımı olmaksızın dönüşümlü olarak elektron
kaybı; daha az rastlanır fakat önemli bir olgudur.
Adrenalin, demir tuzları, riboflavin, askorbik asit gibi
ilaçlar bu tip oksidasyona yatkındırlar. Bir bileşiğin bu
tip Oksidasyonlara yatkınlığı, ona ait bazı değerlerin
bilinmesi ile ilgilidir.
Bu değerler, bileşiğin standart oksidasyon redüksiyon
potansiyeli
(Eo)
ve
oksidasyon-redüksiyon
potansiyelidir (Eh). Eo değeri belirli bileşikler için
belirli pH’larda sabite olarak tek tek yada tablo
halinde çeşitli kaynaklarda verilmektedir.
Eh ise, aşağıdaki denklemden yararlanılarak
hesaplanır;
Eh=Eo+0.0592/n.log Oksitlenmiş şekil/Redüklenmiş şekil
 n = iyon başına transfer olan elektron sayısı .
 Çalışılan pH’nın bildirilmesi, o çalışmaya anlamlılık
kazandırır.
 Eo değeri, bir bileşiğin oksidasyona veya redüksiyona
yatkınlığının bir ölçüsü olduğundan, Eo değeri yüksek
olan bir bileşik, Eo değeri düşük olan bileşiğe nazaran
oksidasyona karşı daha dirençlidir.
2. Atmosferdeki oksijenin etkisi ile ve çok yavaş
seyreden oksidasyon, otooksidasyon
Özellikle molekülde doymamış çifte bağ içeren sıvı ve katı
yağların maruz kaldığı reaksiyondur. Karanfil ve tarçın
esanslarında olduğu gibi, uçucu yağlarda zaman içinde
renk, koku, gibi bazı özelliklerinde değişim olur.
Sabit yağlarda, örneğin yağlı enjeksiyon sıvağları olan etil
oleat ve araşit yağında belirli bir süre sonunda
istenmeyen koku ve lezzet oluşur, yani rasintleşirler
(eskirler, kokuşurlar ve acılaşırlar).
 Genel olarak oksidasyon, zincirleme reaksiyonlar
olgusudur.
 Serbest radikallerin oluşması ile başlayıp, peroksi ve
hidroperoksi radikaller ve de inaktif ürünler oluşur. Bu
oluşum, başlangıç (initiation), yayılma (propagation) ve
son bulma (termination) safhalarından ibarettir.
 Organik
bileşik
(RH)
başlangıç
safhasında
(oksidasyonun yavaş olduğu), ısı, ışık, eser metal veya
diğer serbest radikal varlığı gibi bazı faktörlerin etkisi
sonucu aktif serbest radikale dönüşür.
 Oksidasyonda birbirini izleyen üç basamak
logaritmik hızda çok çabuk artar ve birçok
serbest radikaller oluşturulur. Sonunda,
oksidasyon hızı azalmaya başlar. Zincir
reaksiyonu yavaşlarken çok az serbest
radikaller oluşturulur. Son periyot boyunca,
yağların doğal rasintleşmesi kanıt olur.
Otooksidasyona etki eden faktörler
1.Organik bileşiğin doymamışlık derecesi
2. Serbest yağ asidi mevcudiyeti
3. Seyreltme (Dilution)
4. Sıcaklık
5. Pro-oksidanların mevcudiyeti
6. Okside olabilir bileşiklerin fiziksel durumu
İzomerizasyon
Aktif bir ilacın, aynı yapısal formüle sahip fakat farklı
sterokimyasal yapıda daha az aktif yada inaktif izomere
dönüşmesine izomerizasyon denir. İzomerizasyon iki şekilde
meydana gelebilir.

1. Optik izomerizasyon 2. Geometrik izomerizasyon.
Optik izomerizasyon
Optikçe aktif olan ve formülünde bir veya daha fazla asimetrik
karbon atomu içeren bileşikleri kapsamaktadır.
i. Rasemizasyon,
ii. Epimerizasyon,
Rasemizasyon: Çözelti halindeki bir ilacın, optikçe aktif bir
şekilden inaktif şekle dönüşmesidir. Bu dönüşüm, eşit
konsantrasyonlarda iki optikçe aktif form oluşuncaya kadar devam
eder. Bu noktada, artık çözelti polarize olmuş ışık “plane’nine”
döner yani polarize ışığı daha fazla çeviremez. Fonksiyonel
grupların değişik yerlerde bulunması da ilaçların farmakolojik
etkilerini değiştirir. Rasemizasyon tamamlandığı zaman, ilacın
%50’si hala aktif durumdadır ve enantiomorf tamamen inaktif
olmayabilir.
Epimerizasyon:
Molekülünde birden fazla asimetrik karbon atomu olan
bileşiklerde meydana gelir. Bir karbonil grubuna bitişik
(komşu) ve bir hidrojen atomuna sahip bir asimetrik
merkezin secici rasemizasyonu söz konusudur.
İki epimer arasındaki bir dengeye, ilacın aktif formunun
%50’sine tekabül etmeden erişilir (denge hali, hiçbir
zaman %50-%50 olmayabilir). Bu sebeple bu iki epimer
eşit değildir, rasemik karışımın tam tersine denge
sisteminin optikçe aktifliği sıfır değildir
 Örneğin, Ergotamin içeren bir çözeltinin uzun
süre bekletilmesi ve de hidroliz yoluyla
dekompoze olması sonucu izomerizasyonla
ergometrine dönüşür. Ergometrin
molekülünün D-(+)-liserjik asit kısmı, C5 ve
C8’de asimetrik karbon atomları içerir. Daha
düşük fizyolojik aktiviteye sahip D-(+)-liserjik
asit üretmek için, epimerizasyon C8’de
görülür.
 Geometrik izomerizasyon
Geometrik izomerizasyon sonucu oluşan aktivite kaybı,
bazı organik bilkeşiklerin cis ve trans izomerlerinin
gösterdikleri etkideki farklılıktan dolayıdır.
Örneğin Vitamin A molekülünün en aktif şekli,
tamamen trans konfigürasyona (atomların dizilişi)
sahiptir. Yine de, sulu vitamin çözeltilerindeki Vitamin A
palmitat’ın oksidasyonuna ilaveten, izomerize olur ve
daha az potense sahip 6-mono-cis ve 2,6-di-cis
izomerlerine dönüşür.
Polimerizasyon
Polimerizasyonla farmasötik ürünlerin degradasyonu,
daha kompleks ve daha büyük molekül oluşturmak için
iki veya daha fazla molekülün kombinasyonunu içerir.
Böyle bir reaksiyon, her zaman ilaç dekompozisyonunun
başlangıç sebebi değildir fakat, ilk ve başlıca
dekompozisyon ürünlerinin ileriki dekompozisyon
prosesi olarak görülür.
Yine de polimerizasyon,
antiseptik formaldehit’in
degradasyonunun ana
sebebidir. Özellikle soğukta, aldehit çözelti içinde beyaz
bir tortu halinde çöken paraformaldehite dönüşür.
Dekarboksilasyon
İsminden de anlaşıldığı gibi, dekarboksilas-yon,
bileşikten karbondioksitin ayrılmasıdır.
Bu problem, NaHCO3’ın parenteral çözeltilerinin otoklav
sterilizasyonuna tabi tutulduğu zaman oldukça yaygı
olarak görülür. NaHCO3’ın dekompozisyonunu minimize
etmek için, kapatılmadan hemen önce çözeltiden ve
kaptan CO2 gazı geçirilir.
CO2 Absorpsiyonu
Bir farmasötik ürünün atmosferden CO2 absorpsiyonu,
dekarboksilasyonla CO2 kaybından daha sık görülür.
NaOH, KOH, Ca(OH)2 ve kurşun subasetat çözeltileri,
çözünmeyen karbonat oluşumundan dolayı bulanık
hale gelirler. Bu yüzden bu tip çözeltiler iyi kapatılmış
kaplarda saklanmalıdır.
 Magnezyum hidroksid ve iki uçucu nazal dekonjestan
(konjesyon: kanlanma, kan hücumu, damarların aşırı
kanla doluşu, dekonjestan: konjesyonu azaltıcı veya
giderici ilaç) olan amfetamin ve propil heksedrin de
atmosferden CO2 absorbe ederler. Daha önemlisi de,
barbitüratların sodyum tuzlarının çözeltilerinin
stabilitesi açısından CO2 önemli etkiye sahiptir.
Örneğin, kısa etkili barbitürat olan Na heksobarbiton
kuvvetli baz ve zayıf asit tuz olduğu için hidroliz olur ve
suda alkali çözelti oluşturur. Bu çözelti havadan CO2
absorbe eder ve heksobarbiton çöker. Bu, çözünür
barbitüratların i.v. çözeltilerinin hazırlanmasında önemli
bir problemdir. Bunların steril toz halinde ampullere
konulması ve kullanılmadan hemen önce, CO2’siz
enjeksiyonluk su ile sulandırılarak kullanılmalıdır.
 Taze hazırlanmış bir distile suyun pH’sı 6.5-7’dir, bu su ağzı iyi
kapatılmamış veya açık olarak laboratuvarda bekletilirse,
pH’sı 5’e düşer. Bunun sebebi de distile suyun havadan CO2
absorbe etmesidir. Aynı olay deniz yüzeyinde de görülür.
Atmosferdeki CO2 deniz yüzeyinden absorbe edilmekte ve
karbonat şeklinde dipte toplanmaktadır. Yukarıdaki
örneklerde de görüldüğü gibi, gerek çalışma esnasında
gerekse formülasyon aşamasında çalışma şartları iyi
ayarlanmalı ve bu tip stabilite problemlerine engel
olunmalıdır.
Kimyasal parçalanmaya etki eden fiziksel faktörler
 Sıcaklık (temperatür), Nem, Işık, Radyasyon’dur.
Sıcaklık (Temperatür)
Birçok kimyasal reaksiyon hızı sıcaklık arttıkça artmaktadır.
Farmasötik ürünler tropikal alanlarda kullanılmak için
formüle edilecekse veya kullanılmadan önce ısı ile
sterilize edilecekse; sıcaklığın önemi daha da artar.
 Eğer ilaç termolabl (sıcaktan etkilenen) ise, Sülfonamid
gibi tozların ve etil oleat gibi sterilize yağların kuru
ısıyla, dekstrozun enjeksiyonluk çözeltisi gibi sulu
enjeksiyonluk çözeltilerin otoklavla sterilizasyonu
dekompozisyon problemlerine sebep olabilir.
 Böyle bir reaksiyon ancak moleküllerin çarpışması
sonucu oluşabilir. Bu çarpışan moleküllerin termal
enerjileri, kimyasal bağları kırmak için gerekli olan
enerjiye dönüştürülür.
 Reaksiyon sadece, minimum miktarda enerji veren
moleküllerin çarpışması sonucu görülür. Bu enerji
aktivasyon enerjisi olarak bilinir.
 Sistemin sıcaklığı arttıkça, bu minimum enerjiye
sahip moleküllerin oranı da artar. Yüksek
sıcaklıkta, çarpışmalarda büyük bir kısmı
moleküler reaksiyonla sonuçlanabilir.
 Buna göre yüksek sıcaklıklarda aktivasyon enerjisi,
reaksiyon hızı ve dekompozisyon hızıda artar.
 Termolabl ilaçların depompozisyon hızını azaltmak,
serin yerde saklayarak mümkün olabilir. Bu durum,
özellikle insülin, oksitosin ve vasopressin gibi biyolojik
enjeksiyonluk ürünler için oldukça önemlidir. Hatta
penisilin ve preparatları buzdolabında saklanmalıdır.
Nem (Rutubet)
Katı bir ilacın yüzeyine nem absorbe etmesi,
dekompozisyon hızını arttıracak.Bu durum, aspirin,
streptomisin, penisilin ve tetrasiklin gibi
antibiyotikler için oldukça geçerlidir.
 Oksijen ilaç partiküllerini saran suda çözündüğü için,
nem varlığı bazı durumlarda oksidasyon hızını da
arttırabilir. Örneğin, Demir sülfat kristalleri, nemli
havada kuru havadan daha hızlı okside olur. Bu
nedenle, bu tip ilaçlar mümkün olduğu kadar kuru
yani nemsiz koşullarda saklanmalıdır.
Işık
Birçok ürünün kuvvetli güneş ışığına maruz kaldığıda
instabil olduğunu gösteren literatür sayısı fazladır.
İnstabilite güneş ışınlarının ısısından dolayı da olabilir.
Işık, dekompozisyonu başlatacak ve hızlandıracak bir
enerji formudur.
Isı ile ışığın etkisini birbirinden ayırmak önemlidir, ilaç ya
20oC’nin altında veya ışıktan korunarak saklanmalı.
 Sıcaklığın artması bir termal reaksiyonu hızlandırabilir,
Işığa hassas (Fotolabl) ilaçların güneş ışığına maruz
kalması, dekompozisyon için gerekli olan yeterli
aktivasyon enerjisini sağlar.
 İlaç tarafından absorbe edilmiş radyasyon ışını
fotokimyasal reaksiyon ürünlerinde etkilidir.
Işık enerjisinin bir kısmı veya tamamı ısı enerjisine
dönüştüğü için, bir bileşik tarafından absorbe edilen ışık
enerjisinin sadece fotokimyasal reaksiyon oluşturmadığı
bilinmelidir. Yine de, bir fotokimyasal reaksiyon
meydana geliyorsa, bunun hızı sistemin sıcaklığından
bağımsız olacaktır.
Absorplana ışık miktarı ile reaksiyonun boyutu arasındaki
ilişki, Einstein tarafından “Fotokimyasal eşitlik
kanunu”nda (Law of Photochemical Equivalence)
önerilmiştir.
 Bu durum, eğer reaksiyona sebep olabilecek bir
Quantum radyan (ısı yayan) enerji alınırsa, direk ışık
absorpsiyonu sonucu olarak her molekül kimyasal
reaksiyona maruz kalabilir.
 Bir quantuma ekivalen radyan enerji ünitesi, foton
olarak isimlendirilir. Foton enerjisi, absorplanan
radyasyon frekansı ile doğru orantılı, dalga boyu ile
ters orantılıdır.
Radyasyon
İyonize radyasyon,
özellikle termolabl
farmasötik
şekillerin
sterilizasyonunda
kullanılır.
Radyasyonla muamele tehlikeli değişikliklere
neden olabilir, çünkü prosedüre radyasyona
uğramış materyalde iyonizasyona sebep olur.
 İşlemin başlangıç basamağında oluşmuş iyonlar, birçok
kimyasal reaksiyonda bulunan atomlara ve serbest
radikallere dönüşür.
 Yapılan bir çalışma da, bir çok farmasötik ürünün
stabilitesi üzerine Cobalt 60 kaynağından yayılan ɣışınlarının etkisi incelenmiş ve bu ürünlerdeki
parçalanmanın, renk değişiminden tamamen aktivite
kaybına kadar, ürünler arası farklılıklar gösterdiği
saptanmıştır.
Hidroliz: Hidroliz reaksiyonlarının çeşitli sebepleri vardır.
Hidroliz sebebine göre bazı ayarlamalar yapılarak
önlenebilir.
a.
b.
c.
d.
e.
pH’nın ayarlanması
Solvan (çözücü) seçimi
Çözünmeyen ilaç formu üretmek (Prodrug- önilaç)
Yüzey aktif (etkin) maddelerin (YEM) ilave edilmesi
Kompleks yapıcı ajanların varlığı
Oksidasyona etki eden faktörler
 Oksidasyona havanın oksijeni, oksidanlar, enzimler
ve mikroorganizmalar neden olabilir.
 Işık ve ağır metaller oksidasyonu hızlandırırlar.
 Havanın oksijeni, özellikle çözeltilerde etkilidir.
 Oksidasyona bağlı olarak renkli madde
teşekkülü veya çifte bağların (oksijenle)
açılması ve oksijen bağlanması, parçalanma
ürünlerinin meydana gelmesi gibi çok çeşitli
değişiklikler söz konusudur.
 Fakat bütün bu olaylar ortama antioksidan
ilavesiyle azaltılabilir veya tamamen ortadan
kaldırılabilir.
Bu amaçla kullanılan antioksidanlarda aranan özellikler
1. Düşük konsantrasyonlarda etkili olmalıdır,
2. Etkili olduğu konsantrasyonlarda toksik ve irritan
olmamalıdır ve bu etkisini uzun süre koruyabilmelidir.
3. Kokusuz, tatsız olmalı ve herhangi bir spesifik rengi
olmamalıdır,
 4. Dekompozisyon ürünleri de non-toksik ve
non-irritan olmalıdır,
 5. Geniş bir pH aralığında stabil etkin olmalıdır,
 6. İnert olmalıdır, ortamda bulunan diğer
bileşiklerle herhangi bir kimyasal etkileşime
girmemelidir.
Oksidasyonu önlemek için
a. Antioksidanların varlığı
b. Ortam pH’sının ayarlanması
c. YEM varlığı veya ilavesi
Reaksiyon derecesi
Reaksiyona giren bileşiklerin konsantrasyonlarının
reaksiyon hızına etkileri deneysel olarak incelenebilir.
Yani, bir reaksiyon içinde cereyan eden olayları ve
bunların oluş hızlarını, bu hız üzerine bileşiklerin ve
reaksiyon ürünlerinin konsantrasyonlarının, sıcaklığın,
basıncın, çözücünün ve katalizörlerin etkisi araştırılır.
 Bu olay, ilaçların sentezi, stabilitesi,
metabolizması ve tedavi değerinin
araştırılmasında önemlidir.
 0., 1., 2. ve 3. derce reaksiyonlardan söz edilir.
Her reaksiyon derecesinin reaksiyon hızında
farlılıklar vardır.
0. Derece reaksiyonlar
Reaksiyon
hızı
reaksiyona
giren
maddelerin
konsantrasyonundan bağımsızdır.
Zaman 0 ile t arasında değişirken, konsantrasyon Co ile C
arasında değişecektir.
Reaksiyon hız sabiti (ko) sabit, yarı ömür (t1/2) ise
değişkendir.

-dc/dt = ko eşitliği, C = -kot + Co
şeklinde yazılabilir.
 t = 0 için C = Co, t = t1 için C = C1 ve t = t2
için C = C2’dir. Buna göre;

ko = - C1- C2 / t1 - t2’ dir.
 Yarı ömür veya yarılanma ömrü (t1/2), maddenin başlangıç
konsantrasyonunun yarıya kadar inmesi için geçen süredir. t1/2,
başlangıç konsantrasyonu ile doğru, ko ile ters orantılıdır.
Reaksiyon hızı sabittir.
t = t1/2 için C = ½ Co olur, C = -kot + Co’dan

½ Co = -ko t1/2 + Co elde edilir. Buradan,
t1/2 = Co / 2ko veya t1/2 = ½ Co / ko eşitliği elde edilir.

t = t90 için C = 0.9 Co olur, C = -kot + Co’dan

t90 = 0.1 Co / ko eşitliği elde edilir.
1. Derece reaksiyonlar
Reaksiyon
hızı
reaksiyona
giren
maddelerin
konsantrasyonları ile doğru orantılıdır. Konsantrasyonun
artmasına veya azalmasına bağlı olarak reaksiyon hızı da
değişir.
Reaksiyon hız sabiti (k1) değişken, yarı ömür (t1/2) ise sabittir.
t1/2 başlangıç reaktan konsantrasyonuna bağlı değildir ve
sadece reaksiyon hız sabitine bağlıdır.
 Başlangıç konsantrasyonu Co, t zamanındaki
konsantrasyon C olsun.

-dc/dt = k1C eşitliği,

dc /c = - k1 dt, ln C - ln Co = - k1(t – 0),

ln C = ln Co - k1t,

log C = log Co - k1t/2.303 veya log Co/C =
k1t/2.303 şeklinde yazılabilir.
 Buradan,
 k1 = (2.303/t) log Co/C bulunur.
 t1/2 = 2.303/ k1
 log 100/50 = 2.303/ k1 log 2,

t1/2 = 0.693/ k1 ’dir. Buna göre, t1/2 başlangıç
konsantrasyonundan bağımsızdır.

t90 = 0.105/ k1 eşitliği elde edilir.
2. Derece reaksiyonlar
İki aynı veya ayrı molekülün bir araya gelmesiyle reaksiyon
meydana gelir. Eğer reaksiyona iki ayrı molekül (A ve B)
girdiyse, A’nın parçalanma hızı, B’nin dekompozisyon
hızına eşittir.
 2A
Ürünler, A + B
C + D olabilir.

-d[A] / dt =-d[B] / dt =k2 [A][B],
 [A]’nın konsantrasyonu “a”, [B]’nin
konsantrasyonu “b” ve t zamanında her
ikisinin konsantrasyonlarındaki azalma “x” ise
yani A ve B eşit konsantrasyonlarda değilse;

dx/dt = k2 (a-x)(b-x) olur.
 2.303/ a-b log b(a-x) / a(b-x) = k2 t,
 k2 = 2.303/ t(a-b) log b(a-x) / a(b-x) bulunur.
 t1/2 = 1 / k2 a