Transcript 真实世界研究

真实世界研究
郑州大学公共卫生学院
张卫东
一、产生背景
RCT设计模式:
E
Ｎ
Ｎe
Rs
or
T
E
R
C
E
E
2
RCT强调：
根据研究目的选择研究对象;

要有明确的和公认的诊断标准;

要有严格的病例纳入标准、排除标准;

试验组与对照组的可比性;

随机化分组;

设立对照;

实施盲法;

应用安慰剂;

注重研究结果的质量


的
金
标
准
方
案
被
誉
为
临
床
试
验
3
一、产生背景
 通过采用DME——获得真实、可靠、可应用性结果
设计——采用试验性方法，以RCT为代表——金标准
测量——客观指标、盲法、科学手段
评价——多因素分析、循证医学理念
 RCT的局限性：
1）研究对象经过纳入、排除标准的筛选，代表性较差，
所获得的疗效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真
实性有一定的局限性。
2）伦理学问题。RCT设计可使半数病人未能接受新疗法。
安慰剂使用不当或研究的某种有害致病危险因子若主动
暴露于人体，违背伦理原则。
 问题：获得的所谓真实结果并非适合于所有病例个体
外部真实性问题?
5
二、真实世界研究的概念
 real-world study，RWS
real world research，RWR
 是在采用较大的样本量，覆盖更具代表性的
广泛人群的基础上，根据患者的实际病情和
意愿非随机地选择治疗措施，开展长期评价，
并注重有意义的治疗结局，以进一步评价干
预措施的外部有效性和安全性。
三、研究类型
 临床注册研究
 病例回顾研究
 监测数据研究
临床注册研究





以网络数据库为基础的多中心研究
有详细的临床资料
采用相似的标准化的数据定义
高质量
横向研究+纵向研究
临床注册研究
 GRACE
 Global registry of acute coronary
events，急性冠脉事件全球注册研究
 1999，美国马萨诸塞大学医学院
 临床管理和患者结局
病例回顾研究
 以临床病历、健康档案为基础，分析评价某
项疗法或措施效果。
 一般需要随访
例
比较心脏病的两种治疗方法
重创性治疗（如手术）
vs. 非重创性治疗（如药物）
第1组: 重创性治疗
---- 较严重的心脏病，较可能有后继心脏病发作，较可能死
亡。
第2组 : 非重创性治疗
---- 一般说病情不太严重，较少心脏病发作和死亡
 “病情轻重”: 混杂因素, 既与处理因素有关,又与结
局有关。
偏倚: 低估重创性治疗的好处。
监测数据研究
 早期溶栓治疗可以降低ST段抬高心肌梗死
患者死亡的危险，但是病死率仍然很高。
 Gale等利用英国心肌梗死国家监测数据库
 分析了ST段抬高心肌梗死患者院内病死率
的预测因素
四、RWS与RCT的关系比较
1、不同的临床研究时期与不同的研究目标
RCT属于药物上市前研究
关注效力研究（efficacy trials），即药物与干预措施能否在
理想、严格控制的环境下产生预期的效果。着重于内部有效性，即期望获
得高质量的研究证据
因此：
一些高质量的RCT结论，可能会缺乏临床实际应用价值
RCT的Meta分析结果尽管提高了证据质量，但仍解决不了局限性问
题（由于RCT文献自身的限定）
RWS属于药物上市后研究
关注效果研究（effectiveness trials），即评价药物在真实临床
环境下的治疗效果，重在外部有效性，即期望获得有更强临床实用价值的
证据。
2、研究时间及设计方案
RCT：
研究时间较短
属于实验性方法
RWS:
临床观察及随访的时间较长—能够评估健康结
局
多属观察性设计为主（横断面研究、队列研究
等）
3、不同的研究设计手段
RCT采用：随机分配、盲法、安慰剂、标准化治疗
优势：调整已知的、未知的或未观察到的混杂因素的影响，
获得高质量结果。
弊端:
1）限制了结果的外推应用；
(如多数患者因无法满足上述手段而被排除）
2）影响了结果的可靠性；
（复杂病患的排除与否影响了结论的可靠性）
3）不符合临床实际；
RWS的设计：根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施
1）对病人的诊疗决策完全取决于病情和患者的意愿；
2）是一个非随机的、开放性的非盲试验；
3）不使用安慰剂；
优势：良好的病例代表性，适合临床实际。
弊端：由于“开放”产生了较明显的偏倚。
4、不同的研究纳入和排除标准
RCT：严格的纳入和排除标准；
一定的年龄范围；
排除特殊人群、病情严重及合并症较多的病例
——同质患病人群
RWS：采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准；
无明确的年龄限定；
不明确排除病情严重及合并症者；
能够代表日常医疗工作中遇到患者的真实情况
——更接近真实临床实际情况人群
提示:
RCT研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同；
对病人的高度选择性导致了一些RCT结果的错误应用；
对病人的高度选择性限制了一些治疗药物的广泛应用；
多中心研究或者Meta分析虽可增加病患的数量，但它仍是基于RCT的设计理念，所以解决不了研究人
群与目标人群存在差异的问题；
5、研究需要的样本量
RCT：样本量相对较少，极少考虑亚组结果；
RWS：样本量较大，可以用于亚组结果分析比较；
 最完美的设计研究也可能由于样本量过小而不能准确
回答研究的问题；
 大样本研究可以增加统计学效率，结果更有说服力；
6、干预、用药情况
RCT： 采用干预和对照措施；
用药控制较严格（用药单一，不合并用药）；
RWS：按照实际需要治疗，只观察和记录；
若需要对照组，选择公认有效的干预措施；
依病情及意愿主动选择治疗措施，不限制用药条
件；
不限制合并用药；

 7、结局测量指标及统计分析方法的选择
RCT：结局测量以一个特定病症或体征为评价目标；
严格控制数据采集、管理和分析过程；
采用的常规统计学方法；
RWS：结局测量多采用有广泛临床意义的指标；
（病死率、复发率、伤残程度、生活质量等）
严格控制数据采集、管理和分析过程；
不宜采用常规统计学方法；
六、主要分析方法
 不同措施组间直接比较
 多因素分析
 工具变量分组
 倾向性得分匹配
工具变量
Instrumental variable
该变量与患者接受什麽治疗（处理）有关,
但与他们治疗前的健康状况无关。
设法寻找一个因素，按此因素来分组:
例
比较心脏病的两种治疗方法
重创性治疗（如手术）
vs. 非重创性治疗（如药物）
第1组: 重创性治疗
---- 较严重的心脏病，较可能有后继心脏病发作，较可
能死亡。
第2组 : 非重创性治疗
---- 一般说病情不太严重，较少心脏病发作和死亡
 “病情轻重”: 混杂因素, 既与处理因素有关,又与结
局有关。
偏倚: 低估重创性治疗的好处。
例
比较心脏病的两种治疗方法
重创性治疗（如手术）
vs. 非重创性治疗（如药物）
第1组: 重创性治疗
---- 较严重的心脏病，较可能有后继心脏病发作，较可
能死亡。
第2组 : 非重创性治疗
---- 一般说病情不太严重，较少心脏病发作和死亡
 “病情轻重”: 混杂因素, 既与处理因素有关,又与结
局有关。
偏倚: 低估重创性治疗的好处。
事实
 离专治心脏病突发的医院较近的患者, 较
多接受强化治疗(诸如介入或搭桥术)；
而离这类医院较远的患者, 较多接受药物治疗
 离这类医院较远和较近的患者，心脏病轻
重程度的分布一样;
工具变量：与医院的距离
 距离 Z
Z=1 , 远
Z=0 , 近
Z , 与患者接受什麽治疗（处理）有关
-- 接受药物治疗还是介入或搭桥术？
Z , 与他们治疗前的健康状况无关（基线）
按照距离分组!
Group 1 (远) : 多数人采用介入或搭桥术
Group 2 (近): 多数人采用药物治疗
两组间基线状况类似
----仿佛就基线状况对患者进行了随机分组！
发现:
 Group 1 (远)离这类医院近的患者仅入院
第1天病死率略低一点, 但和他们最终接受
什麽治疗无关。
 两组的长期效应并无统计学意义上的差异
倾向性得分匹配
Propensity score matching
 实质为多因素匹配
 步骤：
（1）Logistic回归计算倾向性得分
（2）按倾向性得分匹配
（3）按照匹配样本进行多因素分析
倾向性匹配示意图
倾向性得分匹配实例
不同胰岛素促泌剂与二甲双胍在有或无心肌梗塞
史二型糖尿病患者中死亡率和心血管风险的比较:
丹麦研究
数据来源: 丹麦国家多项注册登记资料
 所有丹麦居民各有一个唯一、永久的注册号，
与国内各种注册相连接.
 “丹麦国家处方注册”，记录了1995年来所有
的处方.
 “全国患者注册”， 1978年以来，所有的住
院患者出院时记录了主要诊断（以及必要
时, 次要诊断）.
 “全国死因注册”，记录死因信息。
研究人群
 在1997和2006年之间开始接受某种促泌剂
或二甲双胍单药治疗的所有20岁及以上个体。
 剔除了接受胰岛素单一治疗的8183例和多
个药物联合治疗的3434例。
Date
Slide No 33
研究设计
研究目的：评估与二甲双胍相比，常用的胰岛
素促泌剂（包括瑞格列奈）的死亡率和心血管
风险。
大型、回顾性、非随机分组的观察性研究。
对居住在丹麦、接受单一口服降糖药治疗的
T2DM患者的临床注册资料进行统计分析。
Date
Slide No 34
研究人群
丹麦居民年龄大于20岁，在1997年至2006
年之间应用胰岛素促泌剂或者二甲双胍单药
治疗者
总人数为107,806；随访时间：中位数3.3年
(最长9年)
入组人群分为有或无心肌梗死病史
研究期间允许更改治疗药物
77% 的患者在研究期间仅使用了一种药物治
疗
MI, myocardial infarction
Presentation title
Date
Slide No 35
无心梗史患者的各组基线数据
二甲双
胍
N (%)
43,340
(54.3)
格列美
脲
格列齐 格列本 格列吡 甲苯
瑞格列
特
脲
嗪
奈
磺丁
脲
36,313 5,926 12,495 6,965 5,335 2,513
(37.0)
(6.0)
(12.7)
(6.1)
(5.4)
(2.6)
年龄
(年)
52.5
±14.0
60.9
±13.3
60.0
±13.2
男性
(%)
50.9
55.3
56.5
治疗
时间
(年)
1.76
±1.58
2.11
±1.75
2.10
±1.75
63.2
63.0
64.4
57.9
±13.7 ±13.5 ±13.5 ±12.6
54.4
54.1
53.8
56.0
2.35
2.35
2.36
1.97
±2.08 ±2.08 ±2.13 ±1.76
各组基线水平不均衡, 不具可比性.
Met, Metformin; Glim, Glimepiride; Glic, Gliclazide; Glib, Glibenclamide; Glip, Glipizide; Tol, Tolbutamide, Rep, Repaglinide
Presentation title
Date
Slide No 36
既往心梗史患者的各组基线数据
二甲双
胍
格列美
脲
2,906
(30.2)
3,894
(43.3)
年龄(年)
65.8
±10.7
70.9
±11.0
男性 (%)
73.1
70.3
1.67
±1.48
1.98
±1.60
N (%)
治疗时
间 (年)
格列
齐特
517
(6.9)
格列
本脲
1168
(12.2)
格列
吡嗪
660
(7.3)
甲苯
磺丁
脲
501
(5.6)
瑞格列
奈
186
(2.1)
70.5
70.9
70.5
71.2
68.2
±10.9 ±11.0 ±10.4 ±11.4 ±10.3
69.3
70.0
69.7
64.9
70.4
1.96
2.28
2.19
2.12
2.04
±1.78 ±1.96 ±1.90 ±1.98 ±1.76
各组基线水平不均衡, 不具可比性.
Met, Metformin; Glim, Glimepiride; Glic, Gliclazide; Glib, Glibenclamide; Glip, Glipizide; Tol, Tolbutamide, Rep, Repaglinide
统计学方法
(1)倾向性匹配 (propensity-matched)，以一种
促泌剂组的个体为准，到二甲双胍的患者中找 “匹配
对象”，使该种促泌剂组与“匹配对象”构成的二甲双胍
组的基线具有可比性。
（2）在倾向性匹配后，应用Cox比例风险模型(Cox
proportional hazard regression models)
计算各种促泌剂和二甲双胍的风险比。
倾向性匹配(propensity-matched)
1. 定义Y，凡出现在某促泌剂组,Y=1，
凡出现在二甲双胍组,Y=0；
2. 以基线信息中可能的影响因素(起始年份X1,
年龄X2, 性别X3, 治疗时长X4, 共患疾病X5,
合用心血管药物X6)为解释变量, 利用某促泌剂
组和二甲双胍组的资料作二分类logistic 回归
P(Y  1) 
1
1  e(  0  1 X 1   6 X 6 )
倾向性指数=0  1 X1    6 X 6
倾向性匹配(propensity-matched)
3. 每一个个体都有一个倾向性指数的数值, 反应此个
体出现死亡或心血管事件的倾向。
4. 根据促泌剂组中某患者的倾向性指数的数值,到服
用二甲双胍的人群中找一个“对象”, 其倾向性指数的
数值最接近促泌剂组该成员的倾向性指数值(若可选
对象很多，随机抽取一位)。
5. 这样, 促泌剂组中每一个成员都找到一个服用二
甲双胍的“对象”, 二者具有相同的出现死亡或心血管
事件的倾向。
倾向性匹配后，各组人数
Table I Baseline Characteristics for Matched Pairs of Individual Insulin Secretagogues and Metformin in Propensity Analyses *
No Previous Myocardial Infarction (N=75 354)
METF
GLIM
METF
GLIC
METF
GLIB
METF
GLIP
METF
TOLB
METF
REPA
22 340
22 340
4 739
4 739
7 412
7 412
4 981
4 981
3 879
3 879
1 931
1 931
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
(50.0)
1997-1999 (%)
21.9
21.9
33.6
33.2
56.0
56.0
59.6
59.6
60.6
60.6
42.2
42.2
2000-2002 (%)
35.5
35.5
31.9
32.2
29.1
29.1
24.0
23.6
25.3
25.3
42.3
41.9
2003-2005 (%)
42.6
42.6
34.6
34.7
14.8
14.8
16.5
16.8
14.1
14.1
15.5
16.0
57.1
57.3
60.0
60.0
59.6
59.6
61.5
61.6
62.9
63.0
57.6
58.2
±12.0
±12.2
±13.2
±13.2
±12.9
±13.0
±12.7
±12.8
±12.6
±12.7
±12.4
±12.8
55.1
55.7
56.3
56.8
54.9
54.9
55.4
55.4
55.2
56.1
58.0
56.4
47251
47611
9612
10172
18346
18074
11913
12555
9330
9829
4448
4171
2.1±1.7
2.1±1.8
2.0±1.8
2.1±1.9
2.5±2.1
2.4±2.1
2.4±2.1
2.5±2.2
2.4±2.1
2.5±2.2
2.3±1.9
2.2±1.8
0.7
0.7
0.2
0.2
0.6
0.6
1.2
1.7
2.1
2.4
0.4
0.7
Numbers (%)
Year of initiation:
Age –yr†
Men (%)
Person-years‡
Treatment durationyr†‡
Comorbidity (%):
Congestive
heart failure
基线水平的均衡性有所改善。
Table 1 Baseline Characteristics for Matched Pairs of Individual Insulin Secretagogues and Metformin in Propensity Analyses * (cont.)
No Previous Myocardial Infarction
METF
GLIM
METF
GLIC
METF
GLIB
METF
GLIP
METF
TOLB
METF
REPA
1.1
1.1
2.2
1.9
0.9
0.9
1.4
1.4
2.1
2.4
1.2
1.8
0.4
0.1
0.3
0.5
0.1
0.1
0.2
0.2
0.7
0.7
0.4
0.5
1.5
1.5
0.5
0.5
1.2
1.2
1.2
1.2
1.9
1.9
0.9
1.1
1.1
1.1
0.7
0.7
1.5
1.7
1.4
1.4
1.5
1.5
1.5
1.4
Peptic ulcer disease
0.2
0.2
0.1
0.1
0.3
0.5
0.7
1.2
0.7
0.9
0.6
0.6
Liver disease
0.2
0.2
0.4
0.3
0.4
0.5
0.5
0.7
1.0
1.2
0.2
0.3
Chronic renal failure
0
0
0
0
0
0
0.1
0.2
0
0
0
0.1
Acute renal failure
0
0
0.1
0.1
0
0
0.1
0.1
0.1
0.2
0
0.1
Shock
0
0
0.3
0.2
0.2
0.2
0.3
0.3
0.2
0.3
0.3
0.1
1.2
1.2
1.2
1..2
1.2
1.2
1.3
1.3
1.9
2.3
0.9
0.9
Cardiac dysrythmia
Peripheral vascular
disease
Cerebrovascular
disease
Chronic pulmonary
disease
Malignancy
Concommitant cardiovascular medication (%):
Aspirin
15.5
15.5
19.3
18.2
13.1
12.2
12.5
12.0
13.9
13.6
16.4
16.0
Statins
11.5
11.5
10.5
10.9
4.2
4.2
6.0
6.0
4.3
4.5
11.9
10.2
结果：无既往心梗患者总死亡风险比
二甲双胍
格列美脲
格列齐特
格列苯脲
格列吡嗪
甲苯磺丁脲
瑞格列奈
1.7
结果：无既往心梗患者心血管死亡风险比
二甲双胍
格列美脲
格列齐特
格列苯脲
格列吡嗪
甲苯磺丁脲
瑞格列奈
1.7
结果：有既往心梗患者总死亡风险比
二甲双胍
格列美脲
格列齐特
格列苯脲
格列吡嗪
甲苯磺丁脲
瑞格列奈
1.7
结果：有既往心梗患者心血管事件死亡风险比
二甲双胍
格列美脲
格列齐特
格列苯脲
格列吡嗪
甲苯磺丁脲
瑞格列奈
1.7
七、可能出现的问题
 多采用的直接组间比较
 不重视数据质量
 方法有待进一步完善
谢谢！