Transcript 7._liekove_interakcie

Definícia interakcií
keď podanie 1 liečiva/potravy ovplyvní
nejakým spôsobom účinok iného liečiva
• výsledkom interakcie je
– kvantitatívna
– kvalitatívna zmena
celkovej odpovede organizmu na liečivo
Interakcie
• liečvo – liečivo
• liečivo – potrava
• požadované – interakciou je
dosiahnutý  ter. účinok,  toxicita
• nechcené – väčšina, môžu byť
príčinou NÚL alebo ter. zlyhania
Nežiaduce interakcie liečiv
• 4-5 liekov - 5% riziko
• 10 liekov – 20%
• vyše 15 liekov = takmer 100% riziko
ďalších zdravot. problémov z liečby
• v USA 4. najčastejšou príčinou úmrtí po
ochoreniach srdca a ciev, nádorových
ochoreniach a respiračných ochoreniach
• známych viac ako 20 000 interakcií,
z nich vyše 500 veľmi závažných
Kombinácia liečiv
prospešná: hypertenzia
ťažké infekcie
TBC
nádorové ochorenia
nežiaduca: obmedzenie pre použitie +
iatrogénne poškodenie
/problematika viacúrovňových
interakcií = problém klinickej
farmakológie/
Faktory zvyšujúce riziko
liekových interakcii
•
•
•
•
•
•
•
•
Dlhodobá liečba
Nesprávne dávkovanie
Kombinácia farmák s podobným účinkom
Nevhodné kombinácie liekov
Nízky terapeutický index
Prídatná samomedikácia
Genetické faktory
Compliance pacienta
Liekové interakcie
Rizikový liek
• nízky terapeutický index
(digoxín, teofylín)
• strmá krivka dávky –
odpoveď (warfarín, der.
sulfonylmočoviny)
• enzýmové inhibítory
(azolové antimykotiká,
erytromycín)
• enzýmové induktory
(rifampicín, karbamazepín)
• vysoký toxický potenciál
(aminoglykozidy)
Rizikový pacient
• polymorbidita
• polyfarmácia
• poruchy
eliminačných
funkcií
• abúzy
• non-compliance
• samoliečiteľstvo
Klinicky nebezpečné interakcie
•
•
•
•
•
•
•
Hypoglykemizujúce
Zvyšujúce pohotovosť ku krvácaniu
Indukujúce arytmie
Vyvolávajúce centrálne kŕče
Hypertenzné krízy
Bradykardizujúce
Vplývajúce na kaliémiu
Rizikové skupiny liečiv
•
•
•
•
•
•
•
Perorálne antidiabetiká
Perorálne antikoagulanciá
Srdcové glykozidy
Antiepileptiká
Antimaniká
Nesteroidné antiflogistiká
Antihypertenzíva
Liečivá s nízkym terapeutickým indexom
Lítium
Digoxín
Karbamazepín
Cyklosporín
Fenytoín
Fenobarbital
Teofylín (Aminofylín)
Warfarín
Ef. (%)
Tox. (%)
100
100
TŠ = 990
TŠ = 103 – 101 = 990
TI 
100
1
100
50
50
0
0
100
101
ED50
102
ED95 = TD5 = 102
103
TD50
104
Dávka (mg.kg1)
Delenie interakcií liečiv
podľa úrovne na ktorej vznikajú:
• farmaceutické
• farmakokinetické – ovplyvnenie
absorpcie, distribúcie, biotransformácie a
exkrécie
• farmakodynamické – ovplyvnenie účinkov
na úrovni receptorov
Interakcie na farmaceutickej úrovni
nevhodná kombinácia
následné zníženie účinnosti alebo
vznik toxických látok = i n k o m p a t i b i l i t a
najmä pri parenterálne podávaných liečivách
(vyzrážanie, zakalenie, bez viditeľnej zmeny,
gentamicín+karbenicilín)
Interakcie na farmakokinetickej úrovni
• n a j č a s t e j š i e, komplikované, ťažko
predpokladateľné
• nie je zmenený typ odpovede na liečivo –
zmenená je dĺžka, trvanie a/alebo
množstvo dostupnosti lieku na receptoroch
= KVANTITATÍVNA zmena účinku lieku
• záchytnosť: monitorovanie hladín
• na úrovni: absorbcie, distribúcie,
biotransformácie, eliminácie
Alkalizujúce a acidifikujúce látky
alkalizujúce látky a antacidá
= zníženie absorpcie látok slabo kyslých
/sulfonamidy, barbituráty, salicyláty,
nesteroidné antireumatiká/, Fe, Mg, Ca,
kyselina listová
acidifikujúce látky a látky zvyšujúce
sekréciu žalúdočnej kyseliny
= opačný účinok
Alkalizujúce a acidifikujúce látky
pH 2
pH interakcie (itrakonazole-H2 antagonisty, PPI, antacidá)
dissolution
Ex1.
antacidá
Ex2.
zvyšujú pH
H2 antagonisty
zníženie rozpustnosti a
absorbcie ketokonazolu
(acidické prostredie)
pH
Aspoň 2h interval medzi podaniami
Zmena absorpcie
pH 2
väzbové interakcie (itrakonazol-sukralfát; carbo medicinalis)
dissolution
• látky s veľkým povrchom – absorpcia lieku
• ovplyvnenie GIT motility
– opioidné analgetiká morfín - tlmia GIT =
spomaľovanie vyprázdnenia žalúdka do čreva
– prokinetiká – urýchlenie GIT- opačný účinok
•  alebo  absorbovaného množstva = klinický význam
Zmena absorpcie
• niektoré liečivá v kombinácií s inými
látkami alebo potravou –
nerozpustné a nevstrebateľné
komplexy /tetracyklín + antacidá,
čierny čaj+železo/
• zníženie vstrebávania viacerých
liečiv mliekom
Zmena distribúcie
• limitácia väzby liečiv na bielkoviny krvnej plazmy
• kompetitívne vytesnenie látok na väzobnom
mieste – látka s väčšou afinitou vytesňuje látku s
menšou afinitou k receptorom – zvýšenie podielu
voľných molekúl = zosilnený a skrátený účinok
Kazuistika
Mladá 35 ročná žena, ktorá predtým brala
antikoncepčnú terapiu, po zlomenine nohy mala
tromboembolickú príhodu
Nasledovala antikoagulačná terapia (dlhodobo
warfarín 5 mg, INR – 2,5)
Pri kontrole sa zistila hypertriglyceridémia a
nasadil sa gemfibrozil 1,2 g denne
Pri menštruácii sa objavilo ťažké krvácanie, INR
bolo namerané 4
Po znížení dávky warfarínu na polovicu (2,5 mg)
sa stabilizovala hodnota INR na 2,5
Väzba na plazmatické proteíny
A a B sa viažu na rovnaký plazmatický proteín
Plazma
Tkanivo
Lč A
viazané na prot
Lč A
voľné
Lč B
Lč A
voľné
Lč A + Lč B
viazané na prot
Lč A
voľné
Lč A
voľné
fenytoín (90%), tolbutamid (96%), warfarín (99%)
KAS, sulfónamidy
Zmeny biotransformácie
• najčastejšie interakcie, najvýznamnejšie
• niektoré deregistrované pre tento typ
interakcie (mibefradil, astemizol,
terfenadín...) => závažné NÚL až smrť
• pečeňové mikrozomálne monooxidázy –
cytochróm P450 – zmena aktivity = zmena
rýchlosti aktivácie a inaktivácie liečiv
• stimulácia met. = enzýmová indukcia
• inhibícia met. = enzýmová inhibícia
– grepová šťava – inhibítor biotransformácie látok
Zmeny biotransformácie
Inhibícia – rýchlo sa prejaví
Indukcia – oneskorene, po niekoškých dni až týždne
Zmeny biotransformácie
Induktory cyt. P450
Inhibítory cyt. P450
barbituráty, benzodiazepíny,
hydantoínové antiepileptiká,
glukokortikoidy, rifampicín,
griseofulvín, fajčenie,
ľubovník bodkovaný,
grilované mäso
chronický príjem alkoholu
niektoré makrolidy, chinolóny,
sulfonamidy, niekt. antimykotiká
(napr. ketokonazol, flukonazol),
isoniazid, metronidazol,
chloramfenikol, amiodaron,
verapamil, diltiazem, SSRI,
inhibítory protónovej pumpy,
cimetidín, cesnak, gingko
biloba, grepová šťava
zvýš. Biotransformácie
= zníženie účinku viacerých lč
kardiotoniká, steroid. hormóny,
kumarínových antikoagulancií
Zmena exkrécie
• = ovplyvnenie schopnosti obličiek vylúčiť liečivo
z organizmu = zmena hladiny v krvi
• súťaž o ten istý transportný mechanizmus
• KAS – inhibícia exkrécie metotrexátu, PNC
/ transport. systém pre slabé organické kysel./
zmena pH moču
kyslé pH – slabo zásadité látky ľahšie
slabo kyslé látky pomalšie
Zmena exkrécie
Tiazidové diuretiká (hydrochlortiazid) zvyšujú exkréciu
draslíka a horčíka, ale znižujú exkréciu vápnika
– Vysoké dávky Ca suplementácie môžu vyústiť
do hyperkalciémie
Tiazidové diuretiká + lítium
• Tiazidy vyvolajú diurézu a počiatočnú stratu sodíka
• Kompenzačná retencia sodíka v prox tubuloch
• Na = Li, lítium sa zadrží a akumuluje sa v bunkách
Množstvo soli v strave
Interakcie na farmakodynamickej úrovni
• pri súčasnom podávaní liečiv/potravy, ktoré
majú synergickú alebo antagonistickú
aktivitu na receptor alebo ovplyvňujú ten istý
fyziolog. mechanizmus
• záchytnosť: monitorovaním účinku
• využitie: hypertenzná terapia, onkológia,
analgézia =>  jednotlivé dávky =  NÚL
Interakcie na farmakodynamickej úrovni
• antagonizmus: 1+1 = 0 (0,5)
opioidy-naloxon, benzodiazepíny-flumazenil,
warfarín-vit. K, kofeín+hypnotiká,
acetylcholín+atropín neutralizácia účinku
• synergizmus: alkohol-antihistaminiká,
antidepresíva, ACEi-diuretiká, KAS-warfarín,
analgetiká-antidepresíva  amplifikácia účinku
sumácia:
1+1=2 (-blokátor + diuretikum)
potenciácia: 1+1=3 (TMP+sulfonamid;
glukokortikoidy + beta-mimetiká)
Interakcie liečiv s potravou
• vznikajú často, iba niektoré sú klinicky
významné
• hl. na úrovni absorpcie alebo ovplyvnenia
CYP450
Interakcie liečiv s potravou
Liečivo
Potraviny
Nežiaduce interakcie
blok Ca kanálov
grapefruitový džús
inhibícia first pass metabolizmu,
zvýšenie toxicity
IMAO
tyramín – pečeň, syry,
banány, avokádo, víno,
orechy, jogurt, kyslá
smotana
palpitácie, hypertenzná kríza,
bolesti hlavy
digitális
škorica
toxicita
prípravky s
postupným
uvoľňovaním
alkohol
zvýšenie rýchlosti uvoľňovania
fenfluramín
vitamín C
antagonizovanie antiobezotného
účinku
benzodiazepíny
kofeín
antagonizovanie anxiolitického
účinku
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
• Depresia
• Reporty - FK interakcie
• CYP450 3A4 mechanizmus
• Krátkodobo inhibícia
• Dlhodobo indukcia; klinicky najvýznamnejší
• Mnohé liečivá - subterapeutická hladina
• P-glykoproteín (PgP): zapojený do tzv. multidrug
resistance, funguje ako pumpa a odstraňuje liečivo z bunky
• Regulátor MDR-1génu a ďalších
transportérov liečiv
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
– Cyklosporin, indinavir, nevirapine, imatinib,
alprazolam, midazolam, amitriptylín, digoxín,
fexofenadín, metadon, omeprazol, theofylín,
verapamil, etopozid
– Orálne kontraceptíva – znižuje koncentráciu,
nečakané tehotenstvo
– Predĺžený účinok celkových anestetík
– Multipotenciál pre interakcie s onkologickými
prípravkami
Mať na mysli
• Interakcie sa ľahko zabúdajú pri
preskipcii/predaji
• Interakcie sa ťažko pamätajú
• FD intreakcie sa často dajú predvídať na
základe MÚ
• FK interakcie sa nedajú predvídať
• U pacienta s 5 liekmi je 60x vyššia šanca na
interakcie ako u ďalšieho s 2 liekmi
Každodenná prax
•
•
•
•
•
•
•
•
Warfarín
NSA
Fenytoín
Digoxín
Lítium
Tiazidové diuretiká
PAD
Dvojmocné katióny, Ca v strave