Transcript 抗生素概述及应用
抗生素概述及应用 文登整骨医院 内容 合理应用抗生素的意义 抗生素概述 抗生素应用选择 超级病菌的历史 2010年，“超级细菌（NDM-1基因阳性细菌）”袭击 了20了国家和地区。 在欧美国家先后传出NDM-1肆虐的消息不久后，中国 香港、台湾也相继报道有人感染“超级细菌”。 10月26日，中国疾病预防控制中心发布消息称，国内 近期检测出三株NDM-1耐药基因阳性细菌，分别来自 宁夏的两名新生儿和一名福建的老年患者。 对“超级细菌”人们已有这样的共识：它的出现与人 类滥用抗生素有很大关系。 抗生素概述 抗生素分类 各类抗生素的介绍 抗菌药物按作用机理分类 分类 代表药物 抑制细胞壁合成 β-内酰胺，万古霉素， 磷霉素 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类，大环内酯类，林可霉素类, 氯霉素类，四环素，链阳霉素类 抑制核酸合成 喹诺酮类，磺胺类 抑制细胞膜合成 多粘菌素 按照药物作用效果依赖性分类 时间依赖性药物 浓度依赖性药物 时间依赖性药物 疗效与血药浓度大于MIC的时间成正比例，与 Cmax无关。 血 药 浓 度 MIC 1 2 时间 浓度依赖性药物 药物的抗菌活性杀菌率（Cmax / MIC90）呈正 相关 血 药 浓 度 Cmax MIC 时间 时间、浓度依赖性药物 时间依赖性药物：确保大于MIC的时间(T), 达到给药间隔（t）40%~60% 无明显的抗生素后效应（PAE），一般采 用日剂量不变分次给药 浓度依赖性药物：氨基糖苷类药效为浓度 依赖性，副作用为时间依赖性。 喹诺酮类药物药效与副作用均为浓度依赖性 浓度与时间依赖性药物 分类 浓度依赖 时间依赖 （短PAE） 时间依赖 （长PAE） 代表药物 氨基糖苷类，氟喹诺酮类，甲硝唑 β-内酰胺，大环内酯类（阿奇霉素除 外），克林霉素类 替考拉宁，氟康唑，阿奇霉素 具体介绍各类抗生素 β-内酰胺类 喹诺酮类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它种类 β-内酰胺类 青霉素类 头孢类 其它非典型 β-内酰胺类 青霉素类 天然青霉素 : G +（除MRSA）：链球菌，肺炎球菌，葡萄球菌 G -：脑膜炎球菌，淋球菌，白喉杆菌 梭状芽胞杆菌，螺旋体 耐酶青霉素 ：氟氯西林 同青霉素G相似，但对青霉素酶稳定 青霉素类 广谱青霉素 氨基青霉素 ：氨苄西林 ，阿莫西林 天然青霉素抗菌谱+流感嗜血杆菌，大肠埃希 菌，奇异变形杆菌等 其它广谱 ：哌拉西林，阿洛西林，美洛西林 氨基青霉素抗菌谱+铜绿假单孢菌 哌拉西林抗铜绿假单孢菌尤其有效 青霉素类作用比较表 抗菌药物 G＋ G－ 假单孢菌 厌氧菌 天然青霉素 +++ + － ++ 耐酶青霉素 +++ + － － 氨基广谱青霉素 +++ ++ － ++ 其它广谱青霉素 +++ +++ ++ ++ 青霉素类小结 氟氯西林，苯唑西林对产青霉素酶的葡萄球菌有效； 广谱青霉素不耐酶； 阿莫西林，氨苄西林对铜绿假单孢菌无效； 抗铜绿假单孢菌活性最佳：哌拉西林 青霉素皮肤试验 过敏性休克发生，注射肾上腺素，吸氧，肾上腺皮质 激素等 大剂量青霉素可引起青霉素脑病，易出现于老年和 肾功能减退患者。 头孢类 I：头孢唑啉，头孢硫脒 G+球菌（除MRSA），少数G-杆菌 对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效 对肾脏有一定毒性 II：头孢呋辛，头孢替安，头孢克洛 同I：抗G+ ， 抗G对铜绿假单胞菌无效 头孢类 III：头孢他定，曲松，哌酮，唑肟 同II：抗G- ，抗G+ 铜绿假单胞菌与厌氧菌有不同程度的抗菌作 用 IV：头孢吡肟 同III：抗G，抗G+ 对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属的作用 尤为优越。 头孢类比较表 类别 G+ G+ 假单 孢 - 厌氧 菌 - 对ß内酰胺 酶稳定性 + 肾毒 性 +++ I +++ II ++ ++ - + ++ ++ III + +++ ++ + +++ + IV ++ ++++ +++ ++ ++++ + 头孢类小结 三代口服对铜绿假单胞菌无作用 头孢唑啉预防手术后切口感染，头孢硫脒对肠 球菌有效 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌、沙雷菌 属等作用优 头孢曲松透过血脑屏障高，半衰期长， 头孢曲松、头孢哌酮通过肝胆双途径代谢， 肝肾功能不全者，使用安全。 头孢类小结 IV代头对G+菌优于第三代，与第二代相似，对 G-的作用明显优于第三代，对细菌细胞膜穿透 力更强，用于各种严重的细菌感染 IV代头孢可用于产AmpC酶细菌的感染，而 I~III代头孢对产AmpC酶细菌的感染是无效的。 头孢类小结 含甲硫四氮唑的头孢会引起戒酒硫样反应，如 头孢哌酮、头孢唑啉、头孢美唑、头孢噻肟、 头孢曲松、头孢甲肟、拉氧头孢、头孢米诺等。 广谱头孢抑制肠道内菌群，导致维生素K合成 的减少，致低凝血酶原血症或出血，尤以头孢 哌酮为重。 其它非典型 β-内酰胺类-碳青霉烯类 亚胺培南-西司他丁，美洛培南 超广谱抗生素， G -（对铜绿假单孢菌有效）， G +（不包括MRSA）, 厌氧菌 对产生金属酶的菌种，如，嗜麦芽窄食假单孢菌、黄 杆菌属天然耐药。 不宜用于轻症感染，对产ESBLs,AmpC酶的肠杆菌科细 菌、铜绿徦单胞菌、不动杆菌属等耐药菌感染有效。 对β-内酰胺酶稳定 其它非典型 β-内酰胺类-碳青霉烯类 目前是G-杆菌作用最强，对产ESBLs,AmpC酶的肠杆菌 科细菌、铜绿徦单胞菌、不动杆菌属等耐药菌感染有 效。 适用于多重耐药所致严重感染；脆弱拟杆菌等厌氧菌 与需氧菌混合感染的重症患者；病原菌尚未查明的免 疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。不宜用于治疗轻 症感染，更不可作为预防用药。 亚胺培南-西司他丁可能引起癫痫等严重中枢神经系 统不良感应，尤其在肾功能不全患者；美罗培南诱发 癫痫的危险性小 其它非典型 β-内酰胺类-单环类 氨曲南 窄谱抗生素，抗革兰氏阴性杆菌 ，对铜绿假 单孢菌有效，对革兰氏阳性菌无效。 与其它β-内酰胺类抗生素不产生交叉耐药性 其它非典型 β-内酰胺类-头霉素 类 头孢西丁，头孢美唑，头孢米诺 其抗菌谱同II代头孢相似，同时增加了对厌氧 菌的活性，头孢西丁抗厌氧菌活性尤为明显 可用于合并厌氧菌同需氧菌的混合感染。可用 于产ESBLs酶的感染治疗 喹诺酮类 I代 ：萘啶酸作用差，副作用大，已不用 II代 ：吡哌酸，比I代抗菌谱有所扩大，仅用 于肠道及泌尿系统 喹诺酮类 III代 ：左氧氟沙星，洛美沙星，环丙沙星 抗菌谱大大扩大：G-，G+（除MRSA），衣原 体、支原体等非典型病原菌，厌氧菌，铜绿假 单孢菌等 IV代 ：加替沙星，莫西沙星 抗菌谱及抗菌活性比III代更宽更强。 喹诺酮类 左氧氟沙星及IV代喹诺酮类，如，加替沙星， 莫西沙星被称为呼吸喹诺酮：可涵盖引起呼吸 道感染的病原菌，如肺炎链球菌，流感嗜血杆 菌，卡他莫拉菌，非典型病原菌；在呼吸道组 织中血药浓度较高。 莫西沙星可用于肾功能不全的患者。 喹诺酮类应用注意事项 影响软骨发育 避光使用 可诱发癫痫，尤其肾功能不全，脑障碍 滴速不宜过快 不可与含铝、钙等同服 可引起 心电图QT间期延长等 大环内酯类 革兰氏阳性菌及支原体，衣原体，军团菌等非 典型病原体等 14元环 ：红霉素，克拉霉素，罗红霉素 15元环 ：阿奇霉素 酮内酯类：泰利霉素，喹红霉素 大环内酯类 泰利霉素，喹红霉素对14元环，15元环大环内酯类耐 药的菌株有效。 此类药为CYP3A4药酶抑制剂，红霉素抑制作用最强， 罗红霉素与克拉霉素其次，阿奇霉素对CYP3A4酶的抑 制作用最弱，较少引起药物的不良反应。 克拉霉素对幽门螺杆菌有效。 红霉素酯化物肝毒性大 氨基糖苷类 不耐酶：庆大霉素、妥布霉素 耐酶：阿米卡星、依替米星 革兰氏阴性杆菌，对铜绿假单孢菌有效 ，同 其他抗菌药物联用有协同作用。 耳毒性，肾毒性明显。提倡一日一次给药方式。 可提高疗效降低毒性。 氨基糖苷类 神经肌肉阻断作用，新斯的明或其他抗胆碱酯酶 药均可拮抗神经肌肉阻滞作用 对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎 链球菌作用差，又有明显耳、肾毒性，因此常见 的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用 渗入关节滑囊中的浓度低。 林可霉素类 林可霉素，克林霉素，克林霉素磷酸酯 抑制细菌蛋白质的合成 革兰氏阳性菌，厌氧菌 组织渗透性好，骨组织浓度高 林可霉素类 有神经肌肉阻滞作用 假膜性肠炎 同大环内酯类、氯霉素交叉耐药 糖肽类 万古霉素，替考拉宁 抑制细菌细胞壁糖肽聚合物合成，杀菌剂 各种革兰氏阳性菌，包括MRSA 替考拉宁抗MRSA，MRSE的作用同万古霉素相当， 对肠球菌的作用比万古霉素强，一些对万古霉 素耐药的肠球菌对本品敏感。 噁唑烷酮类 利奈唑胺 抑制细菌蛋白质的合成 对耐万古霉素肠球菌有效 对MRSA有效 对骨骼，脑脊液渗透性好 磷霉素 抑制细菌细胞壁的合成，广谱抗生素 对铜绿假单胞菌有抗菌作用，对MRSA有抗菌作 用 治疗严重感染时需加大剂量并常与其他抗菌药 物联合应用，如治疗MRSA重症感染时，与万古 霉素或去甲万古霉素联用。 磷霉素 具有抗菌药物增效剂作用，具有破坏细菌生物 膜的作用 与其它抗生素无交叉耐药性 可透过血脑屏障 孕妇及儿童可使用 四环素类 四环素，多西环素，米诺环素，替加环素 抑制细菌蛋白质的合成 革兰氏阳性菌，立克次体，支原体，布氏杆菌， 螺旋体 内容 合理应用抗生素的意义 抗生素概述 抗生素应用选择 抗生素应用选择 目前抗生素应用中存在的问题 抗生素的选用基本原则 特殊人群抗生素的选用 常见特殊病原菌药物选择 目前抗生素应用中存在的问题 无指征或指征不明确 联合用药 剂量的选择 防耐药突变选择浓度与突变选择窗口 血 药 浓 度 MPC MIC 时间 目前抗生素应用中存在的问题 抗生素更换的品种和时机 预防用药 忽视不良反应 忽视特殊人群的药物选择和应用 抗生素的选用基本原则 有细菌学诊断,并有药敏试验结果,按药敏结果 选择 无细菌学诊断,根据经验治疗选用抗菌药 经验治疗原则 社区获得性呼吸道感染 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体、军团菌 青霉素、大环内酯类、一代头孢、新喹诺酮类 医院获得性呼吸道感染 大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、真菌 广谱青霉素联合氨基糖苷类，抗假单孢广谱青霉 素及头孢/酶抑制剂 新喹诺酮类 经验治疗原则 腹腔感染：G-杆菌 二、三代头孢,喹诺酮，氨曲南 皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见 广谱青霉素、一代头孢 经验治疗原则 足量的药物，足够的疗程 疗程过短易使疾病复发或转为慢性 可以联合用药 应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过 敏反应和耐药菌产生 特殊人群抗生素的选用 肾功能不全 肝功能不全 新生儿、小儿 孕妇 老年人 肾功能不全抗菌药物选择 性质 主经肝代谢 主经肾排泄， 本身无肾毒性 有肾毒性 剂量调整 代表药物 可按原剂量 或略减 大环内酯类、利福平、异烟肼、经肝但 双途径代谢的β一内酰胺类 可应用 需减量 β一内酰胺类、喹诺酮类 尽量避免 确有指症 调整方案 氨基糖苷类、万古霉素、呋喃类 肝功能不全患者抗菌药物选择 性质 主经肾排泄 经肝代谢 无明显肝毒性 经肝代谢 并可导致毒性， 剂量调整 代表药物 氨基糖苷类、喹诺酮类、 β一内酰 不需调整剂量 胺类、万古霉素、多粘菌素等 可减量应用 林可霉素类、大环内酯类（酯化物除 外）等 避免应用 红霉素酯化物、利福平、酮康唑、磺 胺类等 新生儿、小儿药物体内特点 体内酶系统发育不成熟，影响药物代谢失活，致 血药浓度异常增高，如氯霉素 肾脏发育不完全，经肾排泄药物减少，药物消除 半衰期延长,毒性增加 血浆蛋白与药物结合能力较成人弱，游离药物浓 度高，易进入组织，如磺胺类与胆红素竞争血红 蛋白，致血中游离胆红素增高，沉积脑部，致核 黄疸 新生儿、小儿抗生素应用注意 药物 不良反应 机制 氯霉素 灰婴综合症 肝酶不足，游离氯霉素增多 磺胺类 脑核黄疸 竞争血红蛋白，胆红素增加 喹诺酮 软骨损害 四环素 骨骼损害牙齿黄染 络合 氨基糖苷 类 肾、耳毒性 肾清除能力差，血药浓度增加 磺胺类、 呋喃类 溶血性贫血 新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱 氢酶 万古霉素 肾、耳毒性 肾清除能力差，血药浓度增加 孕妇药物体内作用特点 血浆容积增大，肾血流量增加，药物分布容积 大，血药浓度降低，剂量宜略增 对某些药物的毒性作用较敏感，如四环素、红 霉素酯化物易致肝损害 药物可透过胎盘 孕妇抗菌药物应用 孕妇选择可否 代表药物 喹诺酮类、红霉素酯化物、氨基糖苷 孕妇尽量避免应 类、磺胺类、TMP、呋喃类、利福平、 异烟肼、万古霉素、甲硝唑 用 孕妇可应用 青霉素类、头孢类、大环内酯类（除 酯化物）、林霉素、氨曲南、美洛培 南、林可霉素类 老年人药物体内特点 肝、肾功能生理性减退 防御免疫力下降，胃、胆汁、尿中细菌增长 肌肉萎缩，水分下降，药物在脂肪中浓度升高 蛋白减少，游离药物增加 老年人抗生素应用原则 宜用杀菌剂 尽量避免应用肾毒性大的药物 应用主经肾排泄的药物，如β一内酰胺类应一般 给予正常剂量的1/2~2/3 注意心脏功能及水、电解质平衡等全身状况 常见特殊病原菌药物选择 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 铜绿假单孢菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食假单孢菌 产超广谱β一内酰胺酶（ESBLs）菌 产头孢菌素霉（AmpC）菌 耐青霉素肺炎链球菌 1976首次分离 肺炎链球菌不产生β一内酰胺酶，主要是青霉 素结合蛋白的变异，导致与抗生素亲和力下降 耐青霉素肺炎链球菌除对青霉素敏感性下降外， 对其它β一内酰胺类均有所降低，对大环内酯 类也往往耐药 耐青霉素肺炎链球菌治疗 头孢曲松、头孢噻肟等 呼吸喹诺酮 万古霉素 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） ，耐甲 氧西林表皮葡萄球菌（MRSE） 多重耐药，对ß-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺 酮类、大环内酯类多常见抗生素均耐药 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）治疗 糖肽类：万古霉素、替考拉宁 利奈唑胺 喹奴普汀——达福普汀 耐万古霉素肠球菌（VRE） 1988首次分离出耐万古霉素粪肠球菌及屎肠球 菌，同大量应用广谱抗生素及万古霉素有关 肠道携带VRE的住院患者是主要传染源 耐万古霉素肠球菌（VRE）治疗 β-内酰胺类+氨基糖苷类（高浓度）或喹诺酮 类 利奈唑胺 喹奴普汀——达福普汀 铜绿假单孢菌 又称绿脓杆菌，医院获得性感染最常见 可通过产生ESBLs、 AmpC、主动泵出、形成生 物被膜等方式对多种抗生素耐药 近年耐药率呈快速上升趋势 铜绿假单孢菌治疗 联合用药： 碳青霉烯类 β内酰胺类：哌拉西林、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他 啶 氨基糖苷类（阿米卡星） 喹诺酮类（环丙沙星） 大环内酯类：自身没有抗铜绿假单孢菌的作用，但能 抑制生物膜的形成，增强吞噬细胞的作用，增强其他 药物抗铜绿假单孢菌的作用 阿奇霉素的抑制作用最强，16元无 不动杆菌 鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌 条件致病菌，广泛存在于水等潮湿环境、可寄 生于人体 感染常见于大手术、严重疾病、老年人等免疫 力低下的人群 不动杆菌治疗 碳青霉烯类 哌拉西林、头孢哌酮联合酶抑制剂，舒巴 坦本身抗不动杆菌 氨基糖苷类（联合） 喹诺酮类（联合） 嗜麦芽窄食假单孢菌 条件致病菌，广泛存在于水、土壤等潮湿环境 耐药性强，为多重耐药菌 对碳青霉烯类天然耐药 嗜麦芽窄食假单孢菌治疗 替卡西林/克拉维酸钾 磺胺嘧啶-甲氧苄胺嘧啶（大剂量 12~15mg/kg） 喹诺酮类 米诺环素 联合用药 产ESBLs菌 超广谱β一内酰胺酶（ESBLs ）1983年德国首次发现 能水解三、四代头孢并携带耐氯霉素、磺胺类、四环素、 氨基糖苷类等耐药。NCCLS明确指出，一经确定为产ESBLs， 无论其体外药敏结果如何，均应看作对所有青霉素类、头 孢菌素类和氨曲南耐药。 可被β一内酰胺酶抑制剂抑制 多见于肠杆菌科细菌，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为 常见 产ESBLs菌应用药物 碳青霉烯类 ：能对抗ESBLs的降解作用 β一内酰胺类酶抑制药：三唑巴坦，舒巴坦克 拉维酸 头霉素类 ：国外资料显示，产ESBL的肺炎克 雷伯菌和大肠埃希菌对头孢西丁的耐药率很低， 但我国的耐药率较高 ，可作联合应用 产ESBLs菌应用药物 氨基糖苷类、喹诺酮类：耐药机制不是产生β 一内酰胺类酶，但应注意细菌耐氨基糖苷类、 喹诺酮类的基因也可由质粒懈怠，产ESBLs细 菌若携带此类药物的耐药基因也会耐药，所以 可作联合其它有效抗生素应用 新型制剂 ：噬菌体 产头孢菌素霉（AmpC）菌 阴沟肠杆菌是最常见的产AmpC 肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢 菌、不动杆菌 头孢菌素霉（AmpC）的作用产生由 诱导产生、 抗生素对其的稳定性、对致病菌高产AmpC酶的 突变选择能力决定 头孢菌素霉的产生因素比较 碳青霉 烯 四代头 孢 三代头 孢 头霉 素 氨曲 南 他唑 巴坦 舒巴 坦 克拉 维酸 诱导产酶能力 #### # ## #### # # # ### 对酶的稳定性 ++++++ + ++++ + + + + + 无 选择高产AmpC # ## ##### ## ## 综合抗AmpC活 性 ++ + ###### #### ## 药物 评价 方面 ### 产头孢菌素霉（AmpC）菌 现有的β一内酰胺类：青霉素类、头霉素类、单环类、 第一、二、三代头孢对AmpC均耐药 第三代头孢菌素对高产AmpC酶突变的选择性作用是导 致此类药物耐药性发展的主要原因 克拉维酸不仅没有抑制AmpC的作用，还会可能产生拮 抗作用；舒巴坦、他唑巴坦对AmpC的稳定性弱，所以 带酶抑制剂的β一内酰胺类对AmpC无效。 产头孢菌素霉（AmpC）菌治疗 第四代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗 对AmpC的稳定性明显高于三代，且有更好的 膜通透性 碳青霉烯类：虽然产AmpC，但对其高度稳定， 且能经不同于头孢菌素的快速通道穿越细菌外 膜屏障 产AmpC与产ESBLs用药比较表 碳青霉 烯类 1~3 头孢 头孢+酶 4代 头霉 氨基糖 喹诺 抑制剂 头孢 素 苷类 酮类 AmpC +++ -- -- +++ -- + + ESBLs +++ -- +++ -- ++ + + 促进抗菌药物的合理应用 医院管理者 临床医师 临床药师 需要 临床微生物实验室 院感控制部门 药事管理人员 全社会 共同努力