Transcript Kristiina Aittomäki

”Naisen terveys”, Saariselkä 8.-10.4.2010
Geenit ja elämäntavat
rintasyövän synnyssä
Kristiina Aittomäki, dos
HYKS Perinnöllisyyslääketieteen yksikkö
K. Aittomäki
Geenit ja elämäntavat rintasyövän
synnyssä
Geenit



tunnistaa syöpäkehityksessä tärkeitä
metaboliateitä ja solutoimintoja
kehittää tehokkaita ja täsmälääkkeitä
ennaltaehkäistä rintasyöpää
Elämäntavat

K. Aittomäki
ennaltaehkäistä rintasyövän kehittymistä
Syöpätapausten todettu ja ennustettu määrä
• todettu 1954-2004
• ennustettu ad 2015
K. Aittomäki
Pukkala et al. Syöpä Suomessa 2006.
Rintasyövän kehittyminen
Ulkoisia tekijöitä
Somaattisia mutaatioita
Terve solu
Syöpä
Solun responssiin vaikuttavia geneettisiä tekijöitä
K. Aittomäki
Sporadinen rintasyöpä






syöpä on geneettinen tauti
taustalla mm. solujen kasvua, erilaistumista ja
apoptoosia säätelevien geenien muutokset
rintasyövän kehitystä sääteleviä geenejä ei
tunneta riittävästi (p53, ERBB2)
sporadisen, invasiivisen kasvaimen genomissa
runsaasti suuriakin muutoksia
histologisilla rintasyöpätyypeillä
poikkeava molekyyliprofiili viitaten
poikkeavaan geneettisen taustaan
rintasyövän tuumorievoluutio heterogeeninen
K. Aittomäki
Rintasyöpäriskiin vaikuttavia tekijöitä
Hormoneista riippuvainen tauti
 ikä, etninen alkuperä
 sukupuoli
 varhainen menarke
 myöhäinen menopaussi
 lapsettomuus
 1.synnytys >30-vuotiaana
 ylipaino
 alkoholi
 imetys
 liikunta
 ionisoiva säteily
 hormonit indusoivat rintarauhasen solujen
proliferaatiota, jossa syntyy mutaatioita
K. Aittomäki
Rintasyöpäriskiin vaikuttavia tekijöitä
Hormoneista riippuvainen tauti
 ikä, etninen alkuperä
 sukupuoli
 varhainen menarke
 myöhäinen menopaussi
 lapsettomuus
 1.synnytys >30-vuotiaana
 ylipaino
 alkoholi
 imetys
 liikunta
 ionisoiva säteily
 positiivinen sukuhistoria
K. Aittomäki
Geneettinen alttius ja
rintasyöpäriski
Väestötason riski
< 20%
Periytyvän alttiuden merkitys
yksittäisessä kasvaimessa
geenit
70%
Kohtalainen
20% - <40%
Korkea riski
> 40%
ympäristö
K. Aittomäki
20%
5-10%
Perinnöllinen rintasyöpäalttius





kaikissa rintasyövissä perintötekijöillä merkitystä
satunnaisiin rintasyöpiin vaikuttavien yksittäisten
varianttien merkitys yksilölle pieni, väestötasolla
voivat olla merkittäviä
5-10% rintasyövistä johtuu korkean riskin
alttiudesta, merkitys yksilölle suuri
autosomaalinen dominantti periytyminen, joten
koskee myös perheen/suvun muita naisia
korkean riskin periytyvän alttiuden taustalla myös
modifioivia (ulkoisia) tekijöitä


K. Aittomäki
vajaa penetranssi, kaikki eivät sairastu
aiemmin syntyneiden (<1950) rs riski pienempi
Rintasyöpäalttiuteen liittyvät geenit
Korkea riski
Kohtalainen riski
Matala riski
(väestöriski)
K. Aittomäki
Foulkes NEJM 2008
Tärkeimmät alttiusgeenit




BRCA1/2 selittävät Suomessa korkean riskin
 rintasyöpäalttiudesta 25%
 rinta-munasarjasyöpäalttiudesta 50%
rintasyövän elinikäinen riski 40-80%
munasarjasyövän elinikäinen riski 25-40/10-20%
valtamutaatioiden selitysosuus >80% Suomessa
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
K. Aittomäki
Yksittäiset
Toistuvat
BRCA1
BRCA2
BRCA1/2
3226 genes
BRCA2
Hedenfalk et al. NEJM 2001
51 best genes
BRCA1
Sporadic
K. Aittomäki
Voidaanko korkean riskin geenivirheen
kantajien sairastumisriskiä
merkittävästi vähentää?
K. Aittomäki
Riskiä vähentävä mastektomia periytyvän
rintasyövän ennaltaehkäisyssä
214 korkean riskin sukuun kuuluvalle naiselle oli
tehty bilat. mastektomia
Keskimäärin 14 v. seuranta-aikana
• 3 / 214 (1.4%) leikatuista sairastui rintasyöpään
• 156 / 403 (39%) potilaiden sisarista sairastui rintasyöpään
Profylaktinen mastektomia alensi rintasyöpäriskiä >90%
K. Aittomäki
Hartman et al. NEJM 1999
Risk reduction associated with riskreducing salpingo-oophorectomy
Ovarian cancer risk reduction
in BRCA1/2 mutation carriers
Breast cancer risk reduction
in BRCA1/2 mutation carriers
Breast cancer risk reduction
in BRCA1 mutation carriers
Breast cancer risk reduction
in BRCA2 mutation carriers
K. Aittomäki
Tamoxifenin käyttö rintasyövän
preventiossa - BRCA1/2
BRCA2 RR=0.38 (95%CI 0.06-1.56)
Sekund. prev. RR 0.5 (95%CI 0.28-0.89)
 BRCA1 0.39
 BRCA2 0.63
Calderon et al 2004
Vaikuttavatko epidemiologisissa
tutkimuksissa tunnistetut
riskitekijät korkean riskin
rintasyöpäalttiuteen?
Raskaudet ja imetys - BRA1/2







useat synnytykset, ensisynnyttäjän nuori
ikä ja imetys vähentävät rintasyöpäriskiä
1601 BRCA1/2 -geenivirheen kantajaa,
retrospektiivnen tutkimus
pariteetilla ei vaikutusta
imetyksellä ei vaikutusta
BRCA2 –
myöhäinen ensisynnytys nostaa riskiä ?
BRCA1 –
myöhäinen ensisynnytys laskee riskiä ?
synnyttäneillä synnytysten määrä korreloi
käänteisesti riskiin
K. Aittomäki
Andrieu et al JNCI 2006
Age at first full-term pregnancy BRA1/2




1816 pairs of women, BRCA1 (n = 1405) or BRCA2 (n = 411)
no difference in the mean age at first full-term birth in cases and
controls (24.9 years vs. 24.8 years; P = 0.81)
age at first full-term birth did not influence breast cancer risk (first
child born ≤ 18 yrs vs later, OR = 1.00, 95%CI 0.98–1.03
early first full-term birth does not confer protection against breast
cancer in BRCA mutation carriers.
K. Aittomäki
Pariteetti ja syöpäriski-BRCA1/2
HR (all) o,74 (95%CI 0.55.0.01)
K. Aittomäki
Milne et al 2009
Breast cancer riskfactors and BRCA1/2
case-only study, BRCA1 (n=283), BRCA2 (n=204), mut - (894)





K. Aittomäki
tunnettujen riskitekijöiden esiintyminen rintasyöpään
sairastuneilla mut+/- naisilla
mahdollisuus tutkia geneettisten ja ympäristötekijöiden
interaktiota, IRR= interaction risk ratio
M>14 BRCA2+ IRR 1.65 (98%CI 1.04-2.61)
ei protektiivista vaikutusta
synnytysten lkm IRR BRCA1/2+ >1 ,
ei protektiivista vaikutusta
alkoholin käyttö, BRCA1 IRR 0.65 (98%CI 0.48-0.90)
ei riskiä lisäävää vaikutusta
Moorman et al, Breast Cancer Res Treat epub 23.03.2010
Diet, lifestyle and BRCArelated breast cancer risk
BRCA1/2+ women with and wihtout breast cancer




energy intake
BMI max
max weight gain
after age 18 yrs
max weight gain
after age 30 yrs
OR 2,76 (95%CI 1,1-7.2)
OR 2,9 (95%CI 1,01-8,6)
OR 4,64 (95%CI 1,52 – 14,2)
OR 4,11 (95%CI 1,43 – 11,56)
No differences: M, MP, OC, HT, smoking, alcohol,
exercise
K. Aittomäki
Nkondjock et al. 2006
Liikunta ja rintasyöpäriski – BRCA1/2
N=725 mutation carriers, 218 with breast cancer
Ei signifikantteja löydöksiä liikunnan suojaavasta
vaikutuksesta, vähäinen riskiä vähentävä trendi.
MET intensity of activity, metabolic equivalent
K. Aittomäki
Pijpe et al. 2010
Alcohol consumption - BRA1/2






BRCA1 mutation carriers
 with (195) and without (302) breast cancer
BRCA2 mutation carriers
 with (128) and without (179) breast cancer
BRCA1 carriers (OR, 1.06; 95% CI, 0.73-1.52)*
BRCA2 carriers (OR, 0.66; 95% CI, 0.45-0.97)*
no evidence for a linear trend in risk with drink-years or
increasing rates of alcohol consumption
no significant differences in risks by type of alcohol
(beer,wine, spirits)
*Adjusted for age, study site, family history, smoking, and number of full-term pregnancies
Compared with never users of alcohol, ever users
were not at increased risk for breast cancer
K. Aittomäki
BRCA1/2 + ja tunnetut
rintasyövän riskitekijät
ei yhdenmukaisia tuloksia
 syynä epäjohdonmukaisiin tuloksiin

 potilaiden pieni määrä




K. Aittomäki
BRCA1+ ja BRCA2+ tutkiminen yhdessä
vaihtelevat tutkimusasetelmat
geneettisesti epähomogeeniset aineistot
…
Matalan ja kohtalaisen riskin
variantit
Väestössä yleisiä
Kohtalaisen riskin variantit
PALB2 (partner and localizer of BRCA2)
 c.1592delT founder mutation associated with
increased breast cancer risk
 HR 6.1, (95% CI 2.2-17.2, P = 0.01)
 risk equivalent to a 40% (95% CI, 17-77) breast
cancer risk by age 70 years
mut +
populaatio
Erkko et al Clin Cancer Res 2008
PALB2


PALB2 c.1592delT mutation
 2% (19/ 947) familial breast cancer
 0.6% (8/1274) sporadic breast cancer
 0.2% (2/1079) population controls
PALB2 mutation+ tumors
 > triple negative (54.5%,12.2%,9.4%,p< 0.0001)
 > grade (p=0.0027)
 reduced survival (hazard ratio, 2.30, 95%CI
1.01-5.24; P = 0.0466)
Heikkinen et al Clin Cancer Res 2009
Matalan riskin variantit




tunnistettu suuri määrä koko genomin
assosiaatiotutkimuksissa (GWAS)
vähäinen merkitys yksittäisen henkilön
rintasyöpäriskin prediktiossa
(netissä tarjolla hintaan n 1000 $)
auttavat identifioimaan rintasyövän synnyssä
keskeisiä metaboliteitä ja solun toimintoja
väestössä yleisiä variantteja, frekvenssit eri
populaatioissa vaihtelevat
K. Aittomäki
Geenit säätelevät ET/EPTassosioituvaa rintasyöpäriskiä
3149 rs-potilasta, 5489 kontrollia





HT liittyy lisääntynyt rintasyöpäriski
riski on erilainen ET ja EPT-hoidossa
rs-riski liittyy korkeisiin hormonitasoihin,
hormonitasoja säätelee steroidimetabolia
variantit mm. CYP1A1, CYP1B1, GSTP1, GSTT1,
modifioivat HT liittyvää rs-riskiä
14 geenin varianttien tutkimuksessa


ABCB1 (MDR1) mahdollisesti lisääntynyt riski EPT
BRCA1 mahdollisesti lisääntynyt riski ET
Breast cancer Res Treat 2010
Lopuksi







genomissa tapahtuvat muutokset ovat keskeisiä
rintasyövän evoluutiossa
ulkoisten tekijöiden/elämäntapojen rintasyöpäriski syntyy
interaktiossa geenien kanssa
osa rintasyövästä johtuu korkean riskin (BRCA1/2)
periytyvästä alttiudesta, jossa geenien merkitys suuri
myös periytyvissä muodoissa riskiä modifioivilla
(ulkoisilla) tekijöillä merkitystä
elämäntapojen merkitystä tutkittu BRCA1/2-mutaatioiden
kantajilla ilman selviä löydöksiä
geneettinen tutkimus tulee ratkaisemaan monia
rintasyöpäriskin vaihteluun liittyviä kysymyksiä
kaikille kannattaa suositella terveellisiä elämäntapoja
K. Aittomäki