Transcript Hipertireodizam

HIPERTIREOIDIZAM KOD DECE
Noviji pogledi
Prof. Dr Silvija Sajić
Enokrinološko odeljenje UDK
DEFINICIJA
 Hipertireoza je poremećaj koji se odlikuje ubrzanim metabolizmom
brojnih telesnih tkiva,a nastaje kao rezultat visokih koncentracija
tireoidnih hormona u krvotoku.
 Osnovni mehanizmi u nastanku tireotoksikoze obuhvataju
hiperfunkciju tireoidnih folikulskih ćelija sa povećanom sintezom i
sekrecijom tiroksina (T4) i trijodtironina (T3), zatim destrukciju
folikulskih ćelija sa oslobađanjem već sintetisanih tireoidnih
hormona ili egzogeni unos tireoidnih hormona ili jodida
(Jod-Basedow).
UZROK
Kod preko 95 % dece i adolescenata uzrok
hipertireoidizma ja difuzna toksična struma
(Graves-Basedowljeva bolest).
DEFINICIJA
 Gravesova bolest je imunogenetski poremećaj koji se
klinički odlikuje tireomegalijom,hipertiroidizmom i
infiltrativnom oftalmopatijom. Kod oko 60% bolesnika u
porodici postoje druge osobe s autoimunim tireoidnim
bolestima. Genetske studije ukazuju da je bolest
poligenetskog karaktera pri čemu većina genetskih
činilaca deluje u procesu imunoregulacije. Bolest se
retko javlja pre 5. godine života, incidencija raste sa
uzrastom i vrhunac dostiže u pubertetu i adolescenciji.
Kod devojčica je 5 do 6 puta češća u odnosu na dečake.
ETIOLOGIJA TIREOTOKSIKOZE U
DETINJSTVU I ADOLESCENCIJI
 Gravesova bolest
Neonatalna gravesova bolest
Gravesova bolest detinjstva
 Autonomni funkcionalni nodus
Toksični adenom
Hiperfunkcionalni papilarni ili folikularni karcinom
Mc cune- albrightov sindrom
 Tsh indukovani hipertireoidizam
Tsh sekretujući hipofizni adenom
Rezistrencija hipofize na tireoidne hormone
 Tireoiditis
Subakutni tireoiditis
Toksični tireoiditis kod hashimotove bolesti
 Egzogeni tireoidni hormoni
 Jodom izazvani hipertireoidizam
ETIOPATOGENEZA GRAVES
BASEDOWLJEVE BOLESTI
 Uvećanje timusa, splenomegalija, limfadenopatija, infiltracija tireoidee i
retrorbitalnih tkiva limfocitima i plazma ćelijama i pereiferna limfocitoza su
dobro poznati nalazi u gravesovoj bolesti. Pretpostavljeni poremećaj u
funkciji T supresornih ćelija (CD8+) dozvoljava ekspresiju T pomažućih
ćelija (CD+) senzibilisanih na TSH antigen. Plazma ćelije produkuju
stimulišuća antitela usmerena na tireotropinski receptor. Antitela se vezuju
za njegov ekstracelularni domen i stimulišu sintezu camp na način analogan
samom TSH. Pod stimulacijom tih antitela tireoidna žlezda počinje da
funkcioniše autonomno, van kontrole povratne sprege hipofiza tireoidna
žlezda. Sinteza i sekrecija tireoidnih hormona je povećana a sekrecija TSH
suprimirana. Pored navedenih, stvaraju se i tireotropin receptorska
blokirajuća antitela koja mogu da izmene biološka delovanja
tireostimulišućih antitela.
OFTALMOPATIJA U
GRAVESOVOJ BOLESTI
 Prouzrokovana je antitelima protiv antigena zajedničkih
za tireoidnu žlezdu i mišiće oka.
 Ta antitela stimulišu u vezivnom tkivu orbite
sintezu glikozaminoglikana, hidrofilnih makromolekula
čije nagomilavanje prouzrokuje uvećanje ekstraokularnih
mišića orbite i okolnog masnog tkiva.
DIJAGNOZA
 Nivoi tiroksina, trijodtironina, slobodnog T4 i slobodnog
T3 su povišeni. Sekrecija TSH, procenjena senzitivnim
metodama je u potpunosti suprimirana. Antitela na
tireoglobulin (antititireoglobulinska) i na tireoidnu
peroksidazu (antimikrozomalna) ili oba su prisutna kod
većine bolesnika. Kod većine bolesnika sa
novodijagnostikovanom Gravesovom bolešću mogu se
dokazati antitela usmerena na tireotropinski receptor
(TRS At). Njihovo iščezavanje predskazuje trajnu
remisiju bolesti. Deca sa Gravesovom bolešću često
imaju uznapredovalo skeletno sazrevanje.
Klinička slika
•
•
•
•
Struma : 99%
Tahikadija, nervoza i hipertenzija : 80%
Egzoftalmos, tremor, povećan apetit :60%
Šum nad tiroideom, povećano znojenje,
hiperaktivnost, šum na srcu (MV) : 45%
• Palpitacije, nepodnošenje toplote : 30%
• Zamor, glavobolje, dijareja : 15%
Učestalost Graves - ove bolesti pre puberteta
5% dece < 5 god,
15 % dece uzrasta 6 - 10 god.
Klinička slika
Pre puberteta
Incidenca :
0.1 na 100 000
• simptomi 8 meseci
• teža klinička slika
• gubitak težine
• učestale stolice
• viši rast, ubrzanje
rasta nekoliko meseci
pre Dg
• ubrzano skeletno
sazrevanje
U pubertetu
Incidenca :
3 na 100 000
• simptomi 5 meseci
• iritabilnost
• palpitacije
• nepodnošenje
toplote
• tremor
Očni znaci
• Češći, ali manje ozbiljni nego kod odraslih
• Ne koreliraju uvek sa težinom bolesti
• Tireotoksične manifestacije:
- Široko otvorene rime oculi - “buljave oči”
(oko 85%), poboljšanje sa lečenjem
• Infiltrativna oftalmopatija (autoimuni
fenomen):
- Egzoftalmos (50 - 75 %)
- Bol u oku, diplopija, hemoza i
oftalmoplegija su retke
Deca se upućuju
• Kardiologu (šum, cP,  TA)
• Gastroenterologu ( dijareja i gubitak u
težini)
• Psihijatru i psihologu (izmenjeno
ponašanje i slaba koncentracija)
TERAPIJA
 Većina pedijatrijskih endokrinologa preporučuje medikamentnu terapiju :
metimazol (favistan) i propiltiuracil (PTU) . Oba jedinjenja inhibišu
inkorporaciju već prihvaćenog neorganskog jodida u organsko jedinjenje.
Takođe mogu da smanje nivoe TRS antitela direktno utičući na
intratireoidnu autoimunost. PTU, u većoj meri nego metimazol, inhibiše
ekstratireoidnu konverziju T4 u T3, što može da bude prednost u lečenju
neonatalne tireotoksikoze. Za razliku od metimazola, PTU je čvrsto vezan
za proteine i ima manju sposobnost prolaska kroz placentu, odnosno mleko.
Iz tih raloga, PTU je lek koji ima prednost u lečenju hipertireoidizma kod
trudnica i dojilja.
TERAPIJA
 Početna doza metimazola iznosi 0,5-1,0 mg/kg/dan (20 mg/mkv/dan),
jedanput ili 2 puta dnevno. PTU se daje u dozi od 5-10 mg/kg/dan,
podeljeno u 3-4 doze. Pažljivo praćenje je neophodno kada se započne sa
terapijom. Klinički odgovor nastupa unutar 1-3 nedelje, a adekvatna kontrola
se postiže unutar 1-3 meseca. Dnevna doza leka se postepeno smanjuje do
količina koje su neophodne za održavanje eutireoidnog statusa. Dalji ili
ponovni porast tireoidne žlezde i povećanje serumskog TSH iznad normale,
ukazuje da je doza leka prevelika.
TOKSIČNE REAKCIJE U TOKU PRIMENE
TIREOSUPRESIVNIH LEKOVA
 Toksične reakcije se javljaju pri primeni oba leka, većinom su blage, ali neke
mogu da ugroze život. One su nepredvidive i mogu se pojaviti bilo kada u
toku terapije. Novija iskustva ukazuju da su te reakcije manje učestale kod
bolesnika lečenih metimazolom. Tranzitorna leukopenija (manje od 4ooo/
kub. Mm) je česta pojava. Ona nije predznak agranulocitoze i obično nije
razlog za prekidanje terapije. Tranzitorna urtikarijalna ospa je česta, ona se
tretira kratkotrajnim prekidom terapije i uvođenjem alternativnog
antitireoidnog leka. Najozbiljnije reakcije su hipersenzitivne prirode i
uključuju agranulocitozu, hepatitis, insuficijenciju jetre, lupusu sličan
sindrom, glomerulonefritis i vaskulitis koji zahvata kožu i druge organe.
Premda retko, opisana je pojava tih reakcija na obe vrste antitireoidnih
lekova. Takve bolesnike je najbolje lečiti tireidektomijom.
Neželjeni efekti
Javljaju se uglavnom u prvih 6 meseci (20-30%)
Minor
prvih nedelja Th
• rash
• mučnina
• glavobolja
Major
češči na Th PTU
• agranulocitoza
• neutropenija (0.3%)
• hepatitis
• vaskulitis
Neželjeni efekti
Pre puberteta
Tokom puberteta
71%
• major
• osetljiviji na lek
• 28%
• minor
Prevencija neželjenih
efekata
Pismeno upozorenje pacijentima
• U slučaju povišene temperature i
gušobolje privremeno prekinuti lek
• Hitno odrediti KKS
• U slučaju neutropenije ukinuti ATL i
primeniti G-CSF, a kod agranulocitozne
sepse AB za Pseudomonas aeruginosa
• U slučaju pojave žutice prekinuti lek
Praćenje
• Kontrole na nedelju - dve do postizanja
eutiroidnog stanja
• Potom smanjenje doze i do 50%
• TSH ostaje suprimiran jako dugo
• Kontrola KKS i hepatograma
Neželjena dejstva leka
• Inicijalno lečenje hipertireoize - lekovi
• Propiltiouracil i metimazolski preparati
• Poslednjih godina je prijavljeno 14
slučajeva insuficijencije jetre kod dece
usled primene PTU
• U registru pacijenata kojima je iz ovog
razloga transplantirana jetra postoji 8
dece
International Journal of Pediatric Endocrinology
Volume 2009 (2009), Article ID 132041, 8 pages
doi:10.1155/2009/132041
Commentary
Propylthiouracil (PTU) Hepatoxicity in Children and Recommendations for
Discontinuation of Use
Scott A. Rivkees1 and Donald R. Mattison2
1Yale Pediatric Thyroid Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA
2Obstetric and Pediatric Pharmacology Branch, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human
Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA
Received 5 April 2009; Accepted 7 April 2009
Izveštaj workshop-a koji je održan pod pokroviteljstvom
Best Pharmaceuticals for Children Act, oktobra 2008 da bi
se procenila bezbednost primene PTU kod dece
Zaključak workshopa održanog
2008
• Uzimajući u obzir sve navedeno,
smatramo da propiltiouracil NIKADA
ne bi smeo da se koristi kao terapija
prvog izbora kod dece. Trebalo bi
razmotriti njegovo korišćenje isključivo
u retkim situacijama kao što je
priprema za hirurgiju, kod trudnica i
pacijenata koji su alergični na
metimazol.
HIRURGIJA
 Operacija, odnosno subtotalna tireoidektomija je
indikovana kada bolesnik nije spreman da dugotrajno
uzima lekove ili kada se adekvatnom medikamentnom
terapoijom ne postiže trajna remisija, odnosno kada se
razviju toksične reakcije na oba tireosupresivna leka.
Subtotalna tireodektomija se preuzima samo posle
uvođenja bolesnika u eutireoidno stanje. Primena
radioaktivnog joda u lečenju hipertireoze i detinjstvu,daje
kao glavnu posledicu hipotireoidizam, dok se učestalost
malignih tumora tireoidee i dalje razmatra. Po nekima,
ipak, nije veća nego u opštoj populaciji.
Hirurgija
• Preoperativna priprema (Lugolov rastvor
2 nedelje i beta blokatori)
• Subtotalna tireodektomija
• Totalna tireodektomija - supstitucija
tiroksinom da bi se TSH držao na donjoj
granici normale
• Ožiljak, bol, prolazna hipokalcemija
• Terapija izbora u onih sa:
- velikom strumom, tiroidnim nodusima
i oftalmopatijom
PROGNOZA
 Kod nekih bolesnika je neophodno da se
medikamentna terapija sprovodi 2, do čak i
5 godina. Ukoliko se pojavi relaps, on obično
nastaje unutar 3-6 meseci posle prestanka
terapije. Oftalmopatija se povlači postepeno i
obično nezavisno od hipertireoidizma.
Postizanje remisije
• Relapsi su česti
• Remisija (održavanje eutiroidnog stanja i
nakon godinu dana terapije) se postiže:
- nakon 2 godine u 25 % pacijenata,
- za svake naredne 2 godine u još 25%
pacijenata
• Dugo vremena potrebno za postizanje
remisije (4.3  1.5 god), Lippe B, JCEM 1987
• Teže je postići remisiju u dečaka i mlađih
• Bolja prognoza:manja struma i veći BMI
• Ukoliko su T3 i antitela viši remisije su ređe
Radioaktivni jod
• U Americi terapija prvog izbora, u Evropi
u slučaju recidiva
• Jednostavno i jeftino
• Najvažnije je odabrati pravu dozu u cilju
ablacije tiroideje i postizanja hipotireoze
• Prekinuti tionamide nedelju dana pre i
posle
• Doza za adolescente je između 300 i
550 MBq (zavisno od veličine tiroidee),
mali broj pacijenata će zahtevati drugu
dozu
Radioaktivni jod (131I)
• Ćelije tiroidee preuzimaju radioaktivni jod
• Kada se 131I nađe u ćeliji emituje beta
čestice i uništava tu ćeliju i one u okolini
• Pošto tiroidne ćelije imaju ogroman afinitet
za jod, dolazi do selektivne ablacije tkiva
štitaste žlezde
• Poluživot - 6-8 dana, a ozračenje
germinativnih ćelija je poredivo sa IV
pijelografijom
Radioaktivni jod - nastavak
Dugoročno (36 g) praćenje 116
pacijenata uzrasta 3-19 godina je
ohrabrujuće:
• bez neželjenih efekata i smrtnih
slučajeva
• normalne trudnoće i zdravo potomstvo
• bez karcinoma tiroidee
- prethodne publikacije - tumori tiroidee
kod onih koji su lečeni malom dozom
Radioaktivni jod - nastavak
• Česte kontrole nakon terapije RJ da bi
se što pre uvela supstituciona terapija
• Ipak je potreban oprez kod mlađe dece
- ne preporučuje se mlađima od 5 god.
Tireotoksikoza
• Retka je u detinjstvu
• Znaci: povišena temperatura, znojenje,
hipertenzija, tahikardija, konvulzije
• Korekcija hipertireoze:
Propiltioracil u velikim dozama,
Jod (sprečavanje sinteze hormona)
- peroralni - Lugol ili kalijum jodid,
- IV- radiografski kontrast
Dexamethasone (inibitor dejodinaze)
Tireotoksikoza - nastavak
• Nadoknada tečnosti i korekcija elektrolita
• Beta blokatori, antipiretici
• Lečenje uzroka dekompenzacije,
antibiotici
• Isključivanje udružene adrenalne
insuficijencije
Umesto zaključka
• Iako retko, hipertireoza se javlja i u dece
• Pozitivna porodična anamneza i
udruženost sa drugim autoimunim
bolestima
• Potrebne su česte kontrole
• U slučaju povišene temperature
prekinuti terapiju i prokontrolisati KKS
• Postajemo sve otvoreniji prema terapiji
radioaktivnim jodom kod adolescenata u
kojih nije moguće postići remisiju