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全球及我国MRSA不容忽视的现状
三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础
半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值
单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发
VancocinPro20101025
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全球及我国MRSA不容忽视的现状
三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础
半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值
单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发
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MRSA在全世界快速蔓延
2009
中国CHINET2
MRSA-52.7%
MRCNS-71.7%
汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.
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MRSA肆虐中国大陆：CHINET 2009
MRSA各大医院检出率
新疆医科大学
附属第一医院47.0%
甘肃省人民
医院54.2%
协和医院 40.3%
北京医院 78.3%
武汉同济医院
63.2%
重医一附院
61.9%
昆明一附院
72.9%
汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.
华山医院 74.1%
瑞金医院 62.5%
浙大一附院
49.8%
广医一附院
33.6%
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全球及我国MRSA不容忽视的现状
三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础
半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值
单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发
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三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础
万古霉素：抑制细胞壁的合成1
万古霉素：
抑制细菌浆
内RNA合成1
核糖体 (mRNA)
万古霉素：影响
细胞膜的通透性1
50
50
50
30
30
30
[细菌细胞]
Michael D. Nailor, Jack D. Sobel. Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections: Vancomycin, Teicoplanin, Quinupristin,Oxazolidinones, Daptomycin, Dalbavancin, and Telavancin. Infect Dis
Clin N Am, 2009,23:965-982
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稳可信上市50年全球仅出现9株耐药
我国尚无报道
1997年日本首先
报告了对万古霉素
中度敏感的金黄色
葡萄球菌(VISA)1
2002年－07年在北美
地区先后共确定9株耐
药的金黄色葡萄球菌
(VRSA)2
1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-136
2, Finks J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin –Resistant Staphylococcus aureus ,Michigan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.
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全球及我国MRSA不容忽视的现状
三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础
半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值
单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发
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美国 [2005-2008]
金葡菌对万古霉素的MIC值稳定
■2005 (n=2486)
■2006 (n=1955)
■2007 (n=1502)
■2008 (n=1485)
100
MIC分离株 (%)
80
60
40
20
0
≤0.25
ECCMID 2009, P1620.
0.5
MIC (mg/L)
1
2
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欧洲 [2005-2008]
金葡菌对万古霉素的MIC值稳定
■2005 (n=337)
■2006 (n=220)
■2007 (n=131)
■2008 (n=69)
100
MIC分离株 (%)
80
60
40
20
0
≤0.25
ECCMID 2009, P1620.
0.5
1
MIC (mg/L)
2
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中国 [2005-2008]
金葡菌对万古霉素的MIC值稳定
100
2005
金葡菌 91株
80
60
2006
金葡菌246株
50
40
60
30
40
20
20
0
10
< .002.004.008.016.032.064.125.25 .5
1
2
4
8
16 32 64 128 256 >
0
2007
金葡菌380株
80
2
4
8
60
16 32 64 128 256 >
2008
金葡菌232株
50
40
60
30
40
20
20
0
1
MIC (mcg/ml)
MIC (mcg/ml)
100
< .002.004.008.016.032.064.125.25 .5
10
< .002.004.008.016.032.064.125.25 .5
1
2
4
MIC (mcg/ml)
王辉. 北京协和医院. GPRS资料.
8
16 32 64 128 256 >
0
< .002.004.008.016.032.064.125.25 .5
1
2
4
MIC (mcg/ml)
8
16 32 64 128 256 >
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美国 [1997-2003]
屎肠球菌对万古霉素的MIC值稳定
SENTRY
MIC50
(μg/ml)
MIC90
(μg/ml)
年份
菌株数
1997
297
0.5
1
1998
331
1
1
1999
264
1
1
2000
341
1
1
2001
363
1
1
2002
394
1
1
2003
1303
1
1
Jones RN, et al. Microbiological Features of Vancomycin in the 21st Century: Minimum Inhibitory Concentration Creep, Bactericidal/Static Activity, and
Applied Breakpoints to Predict Clinical Outcomes or Detect Resistant Strains. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S13–24.
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英国与爱尔兰 [2001-2007]
MRSA对万古霉素MIC值稳定
N=271
1
斜率=-0.027
0
1
Log2 (MIC)
MIC, mg/L
2
-1
0.5
0.25
2001
2002
2003
2004
2005
2006
-2
2007
年
“采用历史数据去检测细微的MIC漂移是会被误导的”
—— Prof. Reynolds presented at ICAAC 2009.
Reynolds R, et al. The Illusion of MIC Creep in MRSA. ICAAC 2009; 12-145.
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全球及我国MRSA不容忽视的现状
三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础
半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值
单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发
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2010年CLSI公布了利奈唑胺耐药折点标准
利奈唑胺耐药金葡菌达到 0.05%，报告时无须复杂的确认流程
金葡菌－利奈唑胺增加了“耐药”折点
CLSI M100-S19 2009
敏感
MIC(μg/ml)
纸片法(mm)
≤4
≥21
中介
耐药
CLSI M100-S20 2010
敏感
中介
新！
耐药
－
－
≤4
－
≥8
－
－
≥21
－
≤20
Mendes, et al. First Report of cfr-Mediated Resistance to Linezolid in Human Staphylococcal Clinical Isolates Recovered in the United States.
Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(6):2244-2246.
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单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发
1999年：三期临床时出现2株LRE1
2000年：利奈唑胺上市
2006年(爱尔兰)：16例LRSE4
2001年(美国)：3株LRSA13
2002年(美国)：5株LRSA2
2006年(意大利)：1例
LRSH7
2005年(美国)：74株LRCNS3
2005年(德国)：1例LRSA10
2007年(美国)：17例LRCNS12
2006年(巴西)：1例LRSA9
2005-2007年(西班牙)：15例LRSH8
2006年(西班牙)：4株LRSH11
2006-2008年(日本)
13株LRSA5
2008年(西班牙)：12例LRSA，6例死亡6
LRSH=耐利奈唑胺溶血性葡萄球菌，LRSA=耐利奈唑胺金葡菌，LRCNS=耐利奈唑胺凝固酶阴性葡萄球菌， LRSE=耐利奈唑胺表皮葡萄球菌
1. Meka VG, et al. Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004, 39:1010-1015.
2. Pillai SK, et al. Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus: Characterization and Stability of Resistant Phenotype. JID 2002; 186:1603-1607.
3. Potoski BA, et al. Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006, 43:165-171.
4. Kelly S, et al. An outbreak of colonization with linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis in an intensive therapy unit. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008; 61:901–907.
5. Ikeda-Dantsuji Y, et al. Linezolid-resistant Staphylococcus aureus isolated from 2006 through 2008 at six hospitals in Japan. J Infect Chemother, published online 2010.
6. Sanchez García M, et al. Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Intensive Care Unit. JAMA 2010; 303(22):2260-2264.
7. Mazzariol A, et al. Linezolid resistance in a Staphylococcus haemolyticus strain isolated in an intensive care unit. 17th ECCMID / 25th ICC, Posters P890.
8. Rodriguez-Aranda A, et al. Nosocomial spread of linezolid-resistant Staphylococcus haemolyticus infections in an intensive care unit. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009; 63:398-402.
9. Gales AC, et al. Emergence of linezolid-resistant Staphylococcus aureus during treatment of pulmonary infection in a patient with cystic fibrosis. International Journal of Antimicrobial Agents 2006; 27:300-302.
10. Hentschke M, et al. Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Strain. Infection 2008; 36(1):85-87.
11. Calvo J, et al. Linezolid resistance in clinical isolates of Staphylococcus haemolyticus. 17th ECCMID / 25th ICC, Posters P887.
12. Kosowska-Shick K, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2010; 68:34-39.
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13. Tsiodras S, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358:207-208.
肠球菌对利奈唑胺的耐药情况不容乐观
1999年1
利奈唑胺慈善使用项目中，169例患者中
就有2例出现耐利奈唑胺屎肠球菌的报道
2006年2
利奈唑胺使用仅12天就出现耐药
2009年3
中国CHINET细菌耐药性检测中，出现
3株耐利奈唑胺肠球菌菌株
肠球菌对利奈唑胺耐药通常与23S rRNA V区域的中心
部位点突变有关，在2576位点的核苷酸从G改变为U2
1. Meka VG, et al. Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004, 39:1010-1015.
2. Seedat J, et al. Rapid Emergence of Resistance to Linezolid during Linezolid Therapyof an Enterococcus faecium Infection Antimicrobial agents and 2006,50(12):4217-4219.
3. 汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.
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抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视
抗生素发展时间表
1
1
1
达托霉素
甲氧西林
利奈唑胺
利奈唑胺问世后1年就出现耐药
4
5
青霉素
四环素
9
9
头孢菌素
氮苯磺胺
11
12
14
氯霉素
氨苄西林
链霉素
万古霉素从上市到耐药出现
经历了44年
44
万古霉素
0
10
20
30
40
50
临床使用到出现耐药的时间(年)
Clatworthy AE, et al. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548.
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稳可信拥有广泛的适应症
稳可信®：拥有广泛的适应症
利奈唑胺2
替考拉宁3
肺炎


皮肤软组织感染


FDA警告
？
X
？
X
X
X

脓胸
X

腹膜炎
X

骨髓炎
X

关节炎
X

适应症
万古霉素1
导管相关血流感染
感染性心内膜炎
脑膜炎
肺脓肿

1. 万古霉素产品说明书,2. 利奈唑胺产品说明书,3. 替考拉宁产品说明书
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众多权威指南推荐稳可信为治疗MRS的首选
桑福德

抗微生物治疗指南（2010－2011版）
美国胸科协会(ATS)

关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南（2005版）
美国抗感染协会(IDSA)


关于导管相关感染（2009版）
皮肤软组织感染治疗指南（2005版）
HAP亚洲工作组

关于HAP组首次共识
欧洲心脏协会(ESC)

万古霉素是
治疗MRS
感染的首选
关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南（2003版）
英国抗菌化疗协会(BSAC)

关于MRSA感染预防和治疗指南（2006版）
新英格兰杂志

关于脑膜炎感染预防和治疗指南（2010版）
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利奈唑胺受到美国FDA的警告1
2007年FDA向医生发出警告
• 治疗导管相关感染的研究表明2
利奈唑胺治疗首次用药后84天内的
死亡率21.5%(78/363) ，而对照组为
16.6%(58/363)。
1,Wilcox MH, Tack KJ,Bouza E,et al. Complicated skin and skin –structure infections and Catheter –Related Bloodstream Infections Noninferiority of Linezolid in Phase 3 Sutdy.Clinical
Infectious Disease 2009, 48:203-212.
2,FDA Alert [3/18/2007].
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随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少
总量 (kg×1000)
肾毒性发生率 (%)
发表的论文数量 (×10)
40
30
20
10
0
1955
1975
1985
年份
1995
1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the
Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98.
2. 林东昉等. 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(1):10-17.
3. Stevens DL, et al. Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1481-90.
4. Abad F, et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents.
International Journal of Antimicrobial Agents 2000; 15: 65-71.
5. Downs NJ, et al. Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use.
6. Sorrell TC, et al. PJ. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy. J Antimicrob Chemother 1985; 16(2):235-41.
7. Farber BF, et al. Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrobial agents and chemotherapy 1983; 23(1):138-141.
8. Levine DP. Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5-12.
2005
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纯度提高后的万古霉素肾脏安全性良好
万古霉素常规用药方案单药治疗引起肾毒性少见，并具可逆性，
其发生率仅略高于其他认为没有肾毒性的抗菌药1
随着万古霉素纯度提高，肾毒性、红人综合症等不良反应发生率
大大降低1
除非与具有肾毒性的药物合并使用或高剂量使用，否则万古霉素
常规剂量(1g q12h，即15mg/Kg q12h)的耳肾毒性发生率很低1
国内数据显示在老年重症及老年肾功能不全患者中，剂量调整后
的万古霉素具有良好疗效以及安全性2-3
1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the
Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98.
2. 郑治渊等. 高龄老人严重感染应用万古霉素治疗的安全性研究. 老年医学与保健 2004; 10(4):237-239.
3. 卓安山等. 万古霉素治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染高龄患者61例疗效分析. 疑难病杂志 2008; 7(1):44-45.
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问题（一）
从印度尼西亚婆罗洲土壤中发现的“东方链
霉菌”中提取出来的万古霉素，在1958年经
美国FDA批准其上市后，迄今已临床使用了
（ ）年。
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问题（二）
在全球，仅出现（ ）株耐万古霉素的金黄
色葡萄球菌株，其从上市到出现耐药经历
了（ ）年，而利奈唑胺从上市后仅1年就
出现了耐药。
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问题（三）
万古霉素的肾脏安全性与利奈唑胺无显著差异，
但是（ ）在肾功能不全的患者中使用更容易引
起血小板的减少，而血小板下降达到30%是预示
患者死亡的独立危险因素，其死亡是血小板正常
患者的1.54倍。
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