Transcript ppt
Metabolismus steroidů Petr Tůma Steroidy • lipidy – hydrofóbní charakter – syntetizovány z acetyl-CoA 12 11 • izoprenoidy – během syntézy izopren Co patří mezi steroidy? • cholesterol a jeho estery • pohlavní hormony • hormony kůry nadledvinek • žlučové kyseliny • vitamíny D 13 1 10 2 A 3 B 8 14 16 15 7 5 4 D C 9 17 6 Steran • cyklopentanoperhydrofenantren • je syntetizován • není štěpen Cholesterol • je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu • je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy) • je složkou plasmatických membrán 22 21 18 19 11 12 13 14 1 10 2 3 HO 4 5 9 6 8 7 20 17 16 15 24 25 23 26 27 Syntéza cholesterolu • orgánová lokalizace – játra, střevo, kůže, kůra nadledvin • subcelulární lokalizace – hladké endoplazmatické retikulum (ER) • množství – asi 1 g denně = endogenní cholesterol – asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ) • regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza • hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny ER: SREBP (sterol regulatory element binding protein) a SCAP (SREBP cleavage activating protein) Stupně syntézy cholesterolu 1. syntéza mevalonátu z acetyl-CoA 2. syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“) z mevalonátu 3. syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu 4. cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu Od acetylCoA, přes mevalonát k aktivnímu izoprenu Skvalen, lanosterol a cholesterol C30 C10 C30 C15 C27 C30 Regulace syntézy cholesterolu Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza • cholesterol zpětnovazební inhibitor - působí jako represor proteosyntézy enzymu • platí pro endogenní i exogenní cholesterol Hormonální regulace HMG-CoA-reduktázy aktivní defosforylovaná forma málo aktivní defosforylovaná forma • glukagon → ↑ cAMP → fosforylace enzymu → inhibice • inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu → aktivace kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu) Plasmatické hladiny cholesterolu • 4 – 7 mM (nad 5 mM rizikové) z toho 2/3 esterifikováno • veškerý podíl vázán v lipoproteinech (LDL a HDL) Co se stane s vytvořeným cholesterolem? 1. Esterifikace cholesterolu: – enzym - lecithincholesterolacyltransferáza (LCAT) – přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v poloze 3 → lipoproteiny – osud 80-90% exogenně přijatého cholesterolu 2. Cholesterol syntetizovaný v játrech: – – – – podléhá modifikacím při zachování steroidního jádra rychle se přeměňuje - poločas rozpadu - dny asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny malé množství nemodifikovaného cholesterolu transportováno žlučí do střev – působením mikroorganismů → cholestanol 3. Cholesterol syntetizovaný v kůži – přeměna na 7-dehydrocholesterol → hormon D (kalcitriol) 4. Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz – syntéza steroidních hormonů Metabolismus cholesterolu 7-dehydrocholesterol zabudování do membrán kalcitriol (vitamin D) kůže estery cholesterolu cholesterol žluč 75 % žlučové kyseliny progesteron kortikoidy stolice cholestanol steroidní pohlavní hormony Žlučové kyseliny = cesta, jak vyloučit přebytečný cholesterol Konjugáty cholesterol - hydrofóbní kyselina cholová - hydrofilní Systém žlučových kyselin • primární žlučové kyseliny: cholová a chenodeoxylová • syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče • sekundární žlučové kyseliny: deoxycholová a lithocholová • funkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpce Enterohepatální oběh žlučových kyselin Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů • cholesterol je metabolický prekursor všech steroidních hormonů • při syntéze hormonů se mění počet C atomů z 27 (cholesterol, kalcitriol) na 21 (progestageny, kortikoidy), na 19 (androgeny) a na 18 (estrogeny) • reakce: hydroxylace (monooxigenasy P450 + O2), dehydrogenace (NADP+), izomerace, odštěpení atomů C, tvorba benzenového jádra (aromatasa) • konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách Rozdělení steroidních hormonů • progestageny • glukokortikoidy a mineralokortikoidy • androgeny (mužské pohlavní hormony) • gestageny (ženské pohlavní hormony) • hormon D - kalcitriol Syntéza progesteronu • úvodní krok syntézy všech steroidních hormonů • probíhá v kůře nadledvin, vaječnících a varlatech • progesteron (hormon žlutého tělíska) je syntetizován i u mužů štěpení postranního řetězce v mitochondrii cholesterol pregnelonon cytoplasma progesteron Syntéza kortikoidů • postupnou hydroxylací progesteronu – glukokortikoidy v polohách: 17, 21 a 11 – mineralokortikoidy v polohách: 21 a 11 • probíhá v kůře nadledvinek – glukokortikoidy – zóna fasciculata – mineralokortikoidy – zóna glomerulosa glukokortikoidy kortisol progesteron mineralokortikoidy aldosteron Fyziologické funkce kortikoidů a kalcitriolu • kortisol – nejúčinnější a nejvíce syntetizovaný glukokortikoid – regulace metabolismu proteinů a sacharidů – stimulátor glukoneogenese – inhibuje imunitní reakce – analogy: syntetické kortikoidy (progestiny)– potlačení zánětu • aldosteron – nejúčinnější mineralokortikoid – stimuluje reabsorpce Na+ v ledvinách přes Na+/K+ ATPasa – zvyšuje vylučování K+ a H+, nepřímo zvyšuje krevní tlak • kalcitriol = hormon D – prekursorem vitamín D a D2 – endogenně syntetizován z 7-dehydrocholesterolu vlivem působení UV záření v kůži – syntéza dokončena v játrech a syntetizován v ledvinách – absorpce Ca2+ a fosfátů ze střeva a jejich ukládání v kostech Syntéza kalcitriolu kůže UV záření kůže cholesterol 7-dehydrocholesterol hydroxylace v ledvinách hydroxylace v játrech kalciol kalcidiol vitamín D vitamín D2 kalcitriol = hormon D Androgeny - mužské pohlavní hormony • vznikají z progestagenů odstraněním 2 atomů C na C17 v testes a ovariích • nejúčinnější testosteron – Leydigovy buňky testes • méně účinné – dehydroepiandrosteron, androstendion DHEA pregnelonon dehydroepiandrosteron androstendion testosteron dihydrotestosteron Estrogeny - ženské pohlavní hormony • vznikají z androgenů ve folikulech vaječníků (v jiných buňkách než progesteron) • přeměna – aromatizace kruhu A + ztráta C19 – nejúčinnější estradiol – méně účinný estron a estriol androstendion aromatasa testosteron aromatasa estron estradiol estriol Fyziologická funkce pohlavních hormonů • progesteron – syntéza kůra nadledvinek, žluté tělísko, placenta – změny děložní sliznice, implantace vajíčka, vývoj mléčných žláz, udržuje těhotenství • estradiol – nejaktivnější estrogen – syntéza: vaječník, placenta – kontrola menstruačního cyklu – proliferace endometria, vznik sekundárních pohlavních znaků • testosteron – nejaktivnější androgen – syntéza: Leydigovy buňky v testes – diferenciace embrya v samčí pohlaví, řídí spermatogenesy a vznik ejakulátu, vývoj sekundárních pohlavních znaků Degradace steroidních hormonů • velmi krátký poločas rozpadu • steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit • inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A • inaktivační reakce převládají v játrech • konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou • vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí Mechanismus působení steroidních hormonů • přenášeny krví jako lipoproteiny • procházejí cytoplasmatickou membránou • receptory v cytoplasmě nebo v jádře – malý počet: 1000 – 10.000 – vysoká afinita: 10-8 – 10-10 mol/L – vysoká specifita • receptory tvoří dimery • transkripční faktory