Transcript Les anti-thrombines et AAP dans le St

Syndrome Coronarien Aigu STQuel traitement anti-thrombotique ?
Martine Gilard
CHRU Brest
La Baule: 18 Juin 2011
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Plus de thrombose
Moins de saignement
Moins de thrombose
Plus de saignement
Les anti-thrombotiques dans le SCA STTraitement
optimal
Risque
thrombotique
Risque
saignement
Traitement
actuel
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Anticoagulants
Les anti-thrombotiques dans le SCA STHNF et HBPM
Les anti-thrombotiques dans le SCA STHNF et HBPM
SCA ST- : Méta analyse HNF et HBPM versus Placebo
Eikelboom J. Lancet 2000;355:1936–42
Les anti-thrombotiques dans le SCA STHNF et HBPM
SCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF
DC 1 mois
DC ou IDM
1 mois
Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.
Les anti-thrombotiques dans le SCA STHNF et HBPM
SCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF
Saignements majeurs à 7 jours
Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.
Les anti-thrombotiques dans le SCA STAnti Xa
Fondaparinux
OASIS 5 à 6 mois
DC, IDM, ATC,
Saignements majeurs
Mortalité
Plus de thrombose de cathéter
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006
Les anti-thrombotiques dans le SCA STAnti Thrombine
Bivalirudine
ACUITY PCI à 30 jours
Stone et al. Lancet 2007;369:907-19
Les anti-thrombotiques dans le SCA STAnti Thrombine
Bivalirudine
ACUITY PCI mortalité à 1 an
Clopidogrel avant randomiation ou
à la fin de la coro (n=3,429)
1.02 (0.69-1.50)
Clopidogrel après coro ou 30’ post
ATC (n=1,044)
1.14 (0.89-2.03)
Clopidogrel après 30’ post ATC
(n=519)
0.43 (0.17-1.11)
No clopidogrel (n=88)
3.20 (0.34-31.1)
1
0,1
Bivalirudin better
10
UFH/Enox + IIb/IIIa better
Stone et al. Lancet 2007;369:907-19
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Nouveaux Anticoagulants
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Steffel et al Eur Heart J 2011 Mars
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Mega et al Lancet 2009:374:29-38
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Mega et al Lancet 2009:374:29-38
Les anti-thrombotiques dans le SCA STSaignements
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Anticoagulants
ESC recommandations
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Antiagrégants
Antiagrégants plaquettaires
Inhibiteurs du P2Y12
• Classe des Pyridines
– Thienopyridines
Clopidogrel
Prasugrel
– Ticagrelor
Antiagrégants plaquettaires
Inhibiteurs du P2Y12
• Classe des Pyridines
– Thienopyridines
Clopidogrel
Prasugrel
– Ticagrelor
Thiénopyridines
O
C
N
N
S
O
S
Cl
Ticlopidine
(1ère géneration)
(2ème géneration)
O
O
CH
3
Cl
Clopidogrel
N
O
S
F
Prasugrel (CS-747) (LY640315)
(3ème géneration)
CH
3
Thiénopyridines
O
C
O
CH3
Pro-drogue
N
S
O
O
Cl
Clopidogrel
Métabolisme
pré-hépatique
85%
C
CH
N
O
S
3
F
Prasugrel
Esterases ds sang
O
N
O
S
O
C
O
CH3
F
N
S
Cl
O
HOOC
* HS
N
OCH3
Cl
Métabolite actif
Métabolisme
hépatique
Cytochrome P450
O
HOOC
* HS
N
F
Métabolite actif
Thiénopyridines
Etude de phase I
Thiénopyridines
Brandt et al Am heart J 2007;153:66
Thiénopyridines
Inhibition de l’ Aggregation plaquettaire (%)
Phase I: étude en cross-over et Volontaires sains
Test d’agrégation plaquettaire (20 µM ADP) à 24h
100.0
80.0
60.0
40.0
20.0
Clopidogrel Répondeur*
Clopidogrel Non-répondeur
0.0
N = 66
-20.0
Clopidogrel
300 mg
Prasugrel
60 mg
Thiénopyridines
Etude de phase III
TRITON-TIMI 38: 13 600 patients
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
Thiénopyridines
15
Critère primaire
DC CV/ IDM / AVC
Clopidogrel N=781
Endpoint (%)
12.1
9.9
10
Prasugrel N=643
138
évènements
5
HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
0
0 30 60 90
180
270
360
450
Jours
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
Thiénopyridines
Décés cardiovasculaires
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
Thiénopyridines
Saignements majeurs (sauf pontages)
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
Thiénopyridines
TRITON-TIMI 38 et IDM
Suivi à 15 mois
Saignements hors pontages
Saignements totaux
Saignements:
Prasugrel> clopidogrel
p = 0,0033
Montalescot et al Lancet 2009;373:723-31
Thiénopyridines
Sous groupe des diabétiques n=3146
18
Clopidogrel
17.0
Endpoint (%)
16
DC cv / IDM / AVC
14
68
events
12
12.2
Prasugrel
10
NNT = 46
8
6
Saignements majeurs
hors pontages
4
2
Clopidogrel
2.6
2.5
Prasugrel
0
0
30 60 90
180
270
Days
360
450
Thiénopyridines
Bénéfices: DC, IDM, AVC, Saignements majeurs
Risk
+ 37
(%)
Yes
Prior
Stroke / TIA
No
Pint = 0.006
-1
>=75
Age
Pint = 0.18
< 75
Wgt
-16
+3
< 60 kg
>=60 kg
Pint = 0.36
-14
-13
OVERALL
0.5
1
Prasugrel Better
Post-hoc analysis
-16
2
Clopidogrel Better
HR
Thiénopyridines
Prasugrel
Chez les patients ayant un SCA et devant
bénéficier d’une ATC
Patient < 75 ans, > 60Kgs, sans ATCD AVC/AIT
Antiagrégants plaquettaires
Inhibiteurs du P2Y12
• Classe des Pyridines
– Thienopyridines
Clopidogrel
Prasugrel
– Ticagrelor
Nouveaux antiagrégants
Ticagrelor (AZD6140)
 Un inhibiteur,de la classe des Pyridines
(CycloPentylTriazoloPyrimidine)
F
F
HN
N
N
N
HO
O
HO
N
N
S
OH
1er antagoniste oral reversible des recepteurs ADP P2Y12
Action directe via le recepteur P2Y12 receptor – Pas de
metabolisme necessaire pour activité
Nouveaux antiagrégants
DISPERSE 2
Etude double-aveugle, randomisée comparant
Ticagrelor et clopidogrel
AZD6140 90 mg /j
n = 334
SCA STAZD6140 180 mg /j
<48 heures
Clopidogrel 75 mg /j
n = 329
n = 327
Randomisation
Visite1
Visite 2
Visite 3
Visite 4
Follow-up
J1
1mois
2mois
3mois
Visite
finale
+7 j
• 50% des patients de chaque bras d’ AZD6140 arm recoivent une dose de 270 mg
• Dans le bras clopidogrel la dose de charge est de 300mg
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
Nouveaux antiagrégants
DISPERSE 2
Saignements à 1 mois et suivi
Saignements mineurs*
10
1 mois
12
9.6%
8.0%
6
4
2
0
AZD6140
90 mg/j
N = 334
Suivi
10.2%
10.2%
10
7.7%
8
Saignement total (%)
Saignement total (%)
12
Saignements majeurs
AZD6140
180 mg /j
N = 323
Clopidogrel
75 mg /j
N = 327
9.2%
8
6
4
2
0
AZD6140
90 mg /j
N = 334
AZD6140
180 mg /j
N = 323
Clopidogrel
75 mg /j
N = 327
Pas d’effet dose-response pour les saignements majeurs
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
Nouveaux antiagrégants
DISPERSE 2
Critère primaire: DC cv, IDM, AVC
Aucune différence significative entre les 3 groupes
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
Nouveaux antiagrégants
SCA à moyen ou haut risque
(SCA st+ st-, ATC, Tt medical, ou Pont)
ASA + Clopidogrel
300 mg /75 mg /j
600 mg si ATC
(N=18,000)
ASA + Ticagrelor
180 mg /90 mg /j
12-mois
(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Moy = 11 mo)
Critère primaire:
DC cardiovasc/IDM/AVC
Critères secondaires: DC cv, IDM, AVC, ATC
DC cv, IDM, AVC, Ischemie sevère
Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57
Nouveaux antiagrégants
Critère primaire: DC cardiovasc, IDM, AVC
Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57
Nouveaux antiagrégants
Saignements majeurs (sauf pontage)
Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57
Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51
Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51
Avant chirurgie à haut risque de saignement
Durée de l’arrêt des pyridines avant chirurgie
Clopidogrel: 5 jours
Prasugrel:
7 jours
Ticagrelor: 5 à 7 jours
Efficacité
« Résistance » au clopidogrel
Facteurs Cliniques
Prescription
Compliance
Absorption
Interaction
SCA
Facteurs Cellulaires
P2Y12 efficacité
P2Y12 nombre
Dose de charge
Efficacité dans le tps
Nb Pts
Facteurs Génétiques
H2 haplotype P2Y12
CYP2C19 génotype
« Résistance » au clopidogrel
IPP et clopidogrel
PRI (%)
10
0
NS
Results
OCLA: Oméprazole Clopidogrel Aspirine
140 patients
double aveugle
8
0
6
0
50
VASP PRI (%) à J1
4
0
VASP PRI (%) à J7
2
0
p<0.0001
0
Omeprazole
Placebo
Gilard et al, JACC 2008;51:256-60
« Résistance » au clopidogrel
IPP et clopidogrel
Meta analyse: 11 études (46 037 pts)
L’interaction des IPP est significative sur les risques
cardiovasculaire, seulement chez les patients à haut risque
Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43
Efficacité
CYP2C19 et clopidogrel
Evènements cardiovasculaires en fonction des variations
génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
FAST- MI 2005
TRITON-TIMI 38
P=0.01
P=0.003
Collet et al Lancet 2009;24:309-17
Mega et al NEJM 2009;22:354-82
Efficacité
CYP2C19 et clopidogrel
Evènements cardiovasculaires en fonction des variations
génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
25 à 30% de la population
Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Antiagrégants
ESC recommandations
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Depending on approval and availability
Direct comparaison between prasugrel and ticagrelor is not available
Long term FU is awaited for both drugs
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Les anti-thrombotiques dans le SCA STConclusion
• Anticoagulants:
– éviter le mélange entre HBPM et HNF
– Arrêter les antithrombines après l’ATC
– Si fondaparinux: ajouter HNF si ATC
• Antiagrégants:
– Aspirine: dose de charge puis d’entretien ≤ 320 mg
– Clopidogrel: dose de charge à 600 mg puis 75 à 150 mg
– Prasugrel si SCA avec ATC sans ht risque hémorragique
(Age < 75 ans, Poids > 60 Kgs, sans ATCD AVC et AIT)