Transcript Historia natural de la hepatitis B: ¿qué pacientes tratar?

21° Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales, en conjunto
con la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado
Historia natural de la
hepatitis B:
¿qué pacientes tratar?
Eduardo Fassio
Hospital Nacional Prof. A. Posadas
Hepatitis B
Dimensión del problema
• 2 billones de personas se han infectado con
el HBV
• Aprox. 350.000.000 de portadores crónicos.
• 15-40% de los portadores crónicos va a
desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática,
hepatocarcinoma.
• 9ª causa de muerte a nivel mundial.
• ~1.000.000 de muertes por año
• Causa más frecuente de hepatocarcinoma
Hepatitis B
Dimensión del problema en Argentina
• 15% de las hepatitis fulminantes en adultos
F. Villamil et al, Encuesta de la Sociedad Argentina de Trasplantes, 2001
• 10-20% de las hepatitis crónicas
• 13% de los HCC
Fassio et al, Acta Gastroenterol Latinoamer 2009
• ~5% de los trasplantes hepáticos por cirrosis
INCUCAI
Historia natural de la hepatitis B
• Influenciada por múltiples variables:
 Edad en el tiempo de la infección
 Género
 Respuesta inmune del huésped
 Genotipo y subtipo
 Cepa salvaje (“wild type”) vs mutante HBeAg –
 Carga viral
 Cofactores (alcoholismo)
 Coinfecciones (HCV, HDV, HIV)
Diferencias clínico-epidemiológicas de
acuerdo a patrones de endemicidad
Alta
Intermedia
Baja
(Asia)
(Europa del Sur)
(USA)
Edad de la
infección
Perinatal
Infancia
Adultez
Vías de
transmisión
Vertical
Horizontal
temprana
Sexual, UDIV
Genotipo/
subtipo
B, C
D
A, C, B, D, G
Madres
HBeAg (+)
HBeAg (-)
Pasaje a la
cronicidad
~90%
20-30%
Endemia
<5%
Patrones de endemicidad y
diferencias clínico-epidemiológicas
Alta
Intermedia
Baja
(Asia)
(Europa del Sur)
(USA)
Genotipo
B, C
D
A, C, B, D, G
Madres
HBeAg (+)
HBeAg (-)
Edad de la
infección
Perinatal
Infancia
Adultez
Vías de
transmisión
Vertical
Horizontal
temprana
Sexual, UDIV
Pasaje a la
cronicidad
~90%
20-30%
<5%
Endemia
Diferencias entre países euromediterráneos y de Asia sudeste
Hadziyannis, J Hepatol 2011
Edad del clearance de HBeAg
de acuerdo a genotipo/subtipo en Alaska
Genotipo/subtipo
N
Edad media (años) en el
clearance de HBeAg
A2
34
19.4
B6
6
19.5
C2
36
47.8
D
305
18.0
F1
126
16.1
Livingston et al, Gastroenterology 2007
Genotipos y variantes del HBV
• Genotipo A: citosina en posición 1858 →
estabiliza el asa precore → no permite la mutación
precore G1896A
 Genotipo A1 en Africa subsahariana → HCC en
hombres jóvenes
 Genotipo A2 en Europa del norte → menor tasa de
complicaciones, mayor porcentaje de remisión
bioquímica, clearance de HBV DNA y de HBsAg (en
respuesta al IFN)
Genotipos y variantes del HBV
• Genotipos D y E: timidina en la posición 1858 →
favorece la mutación precore G1896A
• Genotipo C: seroconversión de HBeAg más tardía
(en comparación con genotipo B) → mayor grado de
actividad inflamatoria y de fibrosis, mayor riesgo de
cirrosis y HCC
Fases de la infección crónica por HBV
HBsAg
HBe Ag
Anti-HBe
Hepatitis crónica
HBeAg +
Portador
inactivo
HBV DNA
< 2.000 UI/ml
ALT
Inmunotolerancia
Inmunoeliminación
Fases de la infección crónica por HBV
HBsAg
Anti-HBe
HBe Ag
Quimioterapia
HBV DNA
ALT
Portador inactivo
Hepatitis crónica
Fases de la infección crónica por HBV
HBsAg
HBeAg
Anti-HBe
HBV DNA
Hepatitis crónica
HBeAg negativo
ALT
Inmunotolerancia Inmunoeliminación
Hepatitis crónica HBeAg negativo
o fase de reactivación
Hadziyannis, J Hepatol 2011
Fases de la infección crónica HBV
HBeAg
Anti-HBe
ALT
HBV DNA
Fase
Hígado
Inmunotolerancia
Inmunoeliminación
Portador
inactivo
Reactivación
Inflamación y
fibrosis
mínimos
Inflamación
crónica activa
Inflamación
mínima,
fibrosis?
Inflamación
crónica
activa
Infección crónica por HBV:
Formas clínicas
Hepatitis
crónica
HBeAg +
Portador
inactivo
Hepatitis
crónica
HBeAg -
HBsAg
+
+
+
ALT

Normales
óN
HBeAg
+
-
-
Anti-HBe
-
+
+
HBV DNA
105-1011 c/ml
> 20.000 UI/ml
< 104 c/ml
<2.000 UI/ml
104-108 c/ml
> 2.000 UI/ml
Histología
Hepatitis
crónica
Cambios
mínimos
Hepatitis
crónica
Incidencia acumulativa a 5 años
de cirrosis
38%
13%
17%
8%
Fattovich et al, J Hepatol 2008
Incidencia acumulativa a 5 años
de hepatocarcinoma
17%
10%
3%
1%
Fattovich et al, J Hepatol 2008
¿Qué pacientes tratar?
Fases de la infección crónica HBV:
Tratamiento
HBeAg
Anti-HBe
ALT
HBV DNA
Fase
Hígado
Inmunotolerancia
Inmunoeliminación
Portador
inactivo
Reactivación
Inflamación y
fibrosis
mínimos
Inflamación
crónica activa
Inflamación
y fibrosis
mínimos
Inflamación
crónica
activa
Tratamiento
Hepatitis B: ¿a quién tratar?
Beneficios
Riesgos
Probabilidad de
 Resultado
adverso
 Respuesta al trat
•Efectos adversos
•Resistencia a
Drogas
•Analizar probabilidad de resultado clínico adverso sin
tratamiento
•Actividad y estadío de la hepatitis en la presentación
•Riesgo de cirrosis/HCC en los próximos 10-20 años
•Enfermedad no es curable pero si controlable
Hepatitis B: ¿a quién tratar?
• Todos los portadores crónicos del HBV son
candidatos potenciales a tratamiento
• Depende de en qué fase de la enfermedad se
encuentren
• Pacientes que no son candidatos a tratamiento en la
evaluación inicial (inmunotolerantes, portadores
inactivos) →
 seguimiento y monitoreo de las enzimas, serología y
carga viral es mandatorio
Candidatos a tratamiento:
Cirrosis
Compensada
Descompensada
AASLD
EASL
ALT >2 x VN
CV ≥ 2.000 UI/ml
Viremia detectable
Urgente con análogos Urgente con análogos
nucleósidos/nucleót
nucleósidos/nucleót
AASLD Guidelines, Hepatology 2009;
EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012
Candidatos a tratamiento:
Hepatitis crónica HBeAg positivo
AASLD
EASL
ALEH
AST/ALT
> 2 x VN
1-2 x VN → BH
> 1 x VN
> 1 x VN
HBV DNA
(UI/ml)
≥ 20.000
≥ 2.000
≥ 2.000
Histología
≥A2 / ≥F2
≥A2 / ≥F2
≥A2 / ≥F2
AASLD Guidelines, Hepatology 2009;
EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012;
Guía ALEH, Acta Gastroentol Latinoamer 2011
Candidatos a tratamiento:
Hepatitis crónica HBeAg negativo
Es la decisión
más compleja.
Para mí, eh,
para mí…
• La respuesta al tratamiento
con PEG-IFN durante 48
semanas es baja.
• Los análogos nucleós(t)idos
se indican por tiempo
indefinido o hasta la
negativización del HBsAg.
Candidatos a tratamiento:
Hepatitis crónica HBeAg negativo
AASLD
EASL
ALEH
AST/ALT
> 2 x VN
1-2 x VN → BH
> 1 x VN
> 1 x VN
HBV DNA
(UI/ml)
≥ 20.000
≥ 2.000 → BH
≥ 2.000
≥ 2.000
Histología
≥A2 / ≥F2
≥A2 / ≥F2
≥A2 / ≥F2
AASLD Guidelines, Hepatology 2009;
EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012;
Guía ALEH, Acta Gastroenterol Latinoamer 2011
Genotipos del HBV en Argentina
Reg. Metropolitana
Norte
A1 D
4% 4%
F
30%
D
42%
A
28%
F
92%
N 48
N 40
Piñeyro y Leone et al, J Clin Virol 2008
Genotipos del HBV en Buenos Aires:
hepatitis agudas vs crónicas
Agudas
Crónicas
B C
1% 4%
D
4%
A
30%
F
36%
D
32%
F
66%
A
27%
N 46
N 82
Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010
Genotipos del HBV en Buenos Aires:
Resultados histológicos en casos crónicos
• No hubo diferencias significativas en el
grado de fibrosis entre los genotipos F, A y D
• Pacientes con genotipo F: tendencia a un
índice de actividad histológica mayor (con
mayor número de pacientes con score ≥ 7)
pero sin diferencia significativa.
Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010
Muchas gracias por su atención!
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Estela Alvarez
Graciela Landeira
Cristina Longo
Nora Domínguez
Gisela Gualano
Gabriela Ruffillo
Eduardo Fassio