Tratamiento de la hepatitis B

Curso de actualización en hepatitis virales SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011

Javier García-Samaniego Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

Objetivos del tratamiento de la hepatitis B

1,2

Prevención CHC Supresión sostenida de la replicación del VHB Prevención de la cirrosis Remisión de la enf. hepática • El objetivo último del tratamiento antiviral en la infección crónica por VHB es la seroconversión del HBsAg

1 . Lok ASF and McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507-539.

2. EASL Guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227-42.

End-points of therapy

Therapy:

•

Must reduce HBV DNA to as low a level as possible, ideally below the lower limit of detection of real-time PCR assays ( 10-15 IU/mL )

•

To ensure a degree of viral suppression that will then lead to biochemical remission, histological improvement and prevention of complications

Virological End-points of HBV therapy

•

HBeAg-positive and negative patients:



Sustained HBsAg loss, with or without seroconversion to anti-HBs ( ideal end-point )

•

HBeAg-positive patients



Durable HBe seroconversion ( satisfactory endpoint )

•

HBeAg-positive patients who do not achieve HBe seroconversion and HBeAg-negative patients:



Maintained undetectable HBV DNA level with NUCs



Sustained undetectable HBV DNA level after IFN therapy

Advances in the management of chronic hepatitis B (CHB)

Interferon -alfa 2a (IFN α 2a) Lamivudine (LAM) EASL HBV Consensus Statement Entecavir (ETV) Tenofovir DF (TDF) 1992 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Adefovir (ADV ) Peg-interferon alfa-2a (PEG IFN α 2a) Telbivudine (LdT) EASL HBV Guidelines

Undetectable HBV DNA after 1 year of therapy for HBeAg(+) CHB* 100 80 60 76% 67% 60% 40 20 0 TDF 1 ETV 2 TBV 3

1. Heathcote J, et al. EASL 2008 2. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10.

3. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357: 2576-88.

4. Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-95.

5. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16.

6. Janssen H et al. Lancet. 2005;365:123-9.

Treatments LLOQ (copies/ml)

Tenofovir (TDF)

400

Entecavir (ETV) Telbivudine (TBV)

300 300

Lamivudine (LVD)

300

Pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2a

400

Adefovir (ADV)

400

Pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2b

400 36% 25% 21% 10% LVD 2 PEG IFN alpha-2a 4 ADV 5 PEG IFN alpha-2b

*Collation of currently available data – not from head-to-head studies – using different DNA assays

6

100 Undetectable HBV DNA in HBeAg Negative Patients at 1 Year Collation of currently available data: Not from head-to-head studies using different DNA assays undetectable HBV DNA 300 –400 cp/mL 93 90 88 80 71 63 60 40 20 0 Tenofovir Entecavir Telbivudine Lamivudine Adefovir Marcellin, EASL 2008; Lai et al., N Engl J Med. 2006; Lai et al., N Engl J Med. 2007;

Indications for treatment (EASL Guidelines) The same for HBeAg-positive and -negative patients



HBV DNA level >2,000 IU/mL (>10,000 cp/mL)

and/or



Serum ALT > ULN

and



Liver biopsy (or noninvasive markers) shows ≥ A2F2 in Metavir

Special groups

   

Immunotolerant patients



No treatment Patients with mild chronic hepatitis B



No treatment Patients with compensated cirrhosis and detectable HBV DNA



Treatment Patients with decompensated cirrhosis



Urgent treatment

Estrategias actuales de tratamiento de la Hepatitis Crónica B Estrategias de tratamiento Tratamiento finito con interferón pegilado Tratamiento finito con nucleós(t)idos Tratamiento indefinido con nucleós(t)idos

EASL guidelines.

J Hepatol

2009;50:227 –242.

MECHANISMS OF ACTION OF INTERFERON IN CHRONIC HEPATITIS B

Direct antiviral effect WEAKER vs available NUCs Immunomodulatory effects MUCH STRONGER vs available NUCs

Virological/biochemical/histological responses develop differently vs NUCs Enhancement of virus infected cells lysis may occur during therapy with IFN

HBeAg seroconversion after 1 year of therapy for HBeAg(+) CHB* 35 30 25 20 15 32% 29% 22% 10 5 0 PEG IFN alpha-2a 1 PEG IFN alpha-2b 2

1. Lau GKK., et al. N Engl J Med 2005; 352: 2682-95.

2. Janssen H, et al. Lancet 2005:365:1023-9.

3. Heathcote J, et al. EASL 2008 4. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10.

5. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16.

TDF 3 22% ETV 4 18% LVD 4 12% ADV 5

*Collation of currently available data – not from head-to-head studies

Treatment of finite duration with Peg-IFN

 

48 weeks course of Peg-IFN

 

HBeAg-positive patients with the best chance of HBe seroconversion:



High baseline ALT (> 3 x ULN)



HBV DNA < 2 x10 6 IU/mL



Genotypes A & B

Treatment of finite duration with NUCs

• • • •

Duration is unpredictable before treatment as it depends on when HBe seroconversion occurs HBe seroconversion more likely in HBeAg-positive patients with:

 

High baseline ALT (> 3 x ULN) HBV DNA < 2 x10 6 IU/mL Use tenofovir or entecavir to rapidly reduce HBV DNA Prolong therapy 6 to (preferentially) 12 months after HBe seroconversion

Long-term treatment with NUCs

 

Indicated in



HBeAg-positive patients who did not achieve an HBe seroconversion



HBeAg-negative patients The most potent drugs with the optimal resistance profile should be used as first-line monotherapies:

 

Tenofovir Entecavir

El desarrollo de nuevos NUC ha cambiado el panorama del tratamiento de la hepatitis crónica B…

Sin embargo, la aparición de cepas resistentes es un problema clínico

Preexistencia de cepas del VHB con mutaciones resistentes al tratamiento

• •

Poco frecuentes en pacientes no tratados previamente Si estas mutaciones están presentes pueden comprometer significativamente la eficacia del tratamiento antiviral

La resistencia precede a la reactivación bioquímica y clínica

Breakthrough ALT Virologic Biochemical Viral Breakthrough >1 log 10 ADN del VHB Clinical biochemical effects 12 Límite inferior de detección del ADN del VHB por PCR 6 Resistencia genotípica LiPA RLFP Secuenciación directa + + -

Lok A & McMahon B.

J. Hepatol.

2007;45:507-39.

La resistencia precede a la reactivación bioquímica y clínica

Rebote ALT Virológico Bioquímico Rebote Viral >1 log 10 ADN VHB 6 Resistencia Genotípica LiPA RLFP Secuenciación Directa + + + + +

Lok A & McMahon B.

J. Hepatol.

2007;45:507-39.

12 Efectos Bioquímicos y Clínicos Limite de Detección Inferior del AND VHB por PCR + + +

Implicaciones del desarrollo de cepas del VHB resistentes al tratamiento



Pérdida de beneficios clínicos



Incremento en los niveles de ADN del VHB

 

Aumento de ALT y eventual reversión de la mejoría histológica Progresión de la enfermedad hepática: en pacientes con cirrosis riesgo de descompensación



Desarrollo de la resistencia a múltiples fármacos



Resistencia cruzada



Emergencia de nuevas variantes resistentes



Transmisión de cepas del VHB con resistencia

Keeffe EB, et al.

Clin Gastroenterol Hepatol.

2006;4:936-962 .

Perfiles de resistencia a los fármacos anti-VHB

Fármacos Lamivudina Potencia antiviral ++ Barrera a la resistencia Baja Telbivudina +++ Baja Entecavir Adefovir Tenofovir Tenofovir + FTC +++ + +++ +++ Alta Baja Alta Alta

LVD

Tasas de resistencia durante 6 años entre pacientes no tratados previamente con nucleós(t)idos Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5

72 semanas

23% 46% 55% 71% 80% Año 6

ADV LdT TDF ETV

0% 5% 0% <1% 3% 25% 0% <1% 11% – 0% 1,2% 18% – 0% 1,2% 29% – – 1,2% 1,2%

La resistencia del VHB a entecavir se ve comprometida por la resistencia previa a lamivudina

100 Entecavir (no tratados previamente): resistencia genotípica Entecavir (resistentes a lamivudina): resistencia genotípica 80 60 51 46 40 20 0 0,2 6 1 0,5 15 2 36 1,2 3

Año

1,2 4 1,2 5 Colonno RJ et al. J Hepatol 2007;46(S1):S294 (abs. 781) . Lai CL, et al.

Clin Infect Dis

. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. Tenney DJ et al. Hepatol Int 2008; 2 (Suppl. 3): S302-S303 Tenney et al. EASL April 22 –26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761 57 1,2 6

“Drugs don’t work if people don’t take them”

C. Everett Koop Former US Surgeon General C. Everett Koop

Adherencia



Estudio longitudinal de adherencia a fármacos antihipertensivos: Pautas de dosificación una vez al día de 4783 pts



El 50% de los pacientes interrumpieron la medicación durante el primer año de tratamiento



De los que tomaron la medicación durante un año, el 43% “tomó“ vacaciones terapéuticas (mínimo 3 días) Vrijens et al, BMJ 2008;336:1114.

El mal cumplimiento puede comprometer seriamente la eficacia del tratamiento antiviral y contribuir a la aparición de resistencias

World Health Organization. Adherence to Long-Term Therapies – Evidence for Action. 2003 Available at: http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4883e/s4883e.pdf .(Accessed February 2010).

“It is a miracle that curiosity survives formal education”

Albert Einstein