Transcript Diferencial Geneticas Parkinsonismos

Daniela González Largo
Enfrentamiento Paciente
Parkinsoniano
• Enfermedad de Parkinson (PD)
• Parkinsonismos Atípicos
o Parálisis supranuclear progresiva (PSP)
o Degeneración corticobasal (DCB)
o Atrofia multisistémica (AMS)
• “Atípicos” Parkinsonismos Atípicos
Parkinsonismos Genéticos
• Nuevos parkinsonismos han emergido debido a
avances en la genética
• Pueden compartir algunas características clínicas
con los fenotipos clásicos de PSP, DCB y AMS
(imitadores)
• En Parkinsonismos atípicos “clásicos”
o Diagnóstico definitivo requiere confirmación patológica
o Mal pronóstico
o No hay tratamientos disponibles
Algunas condiciones genéticas
pueden diagnosticarse in vivo
mediante pruebas genéticas y
posibilidades terapeuticas
Sospecha Parkinsonismos “Like”
• Ciertas características clínicas
• Antecedentes familiares
• Edad más temprana de inicio
Dificultades Diagnóstico
Diferencial
• Pacientes con diagnóstico histopatológico se
presentan fenotípicamente no “puros”
• Errores diagnósticos frecuentes con Demencia por
cuerpos de Lewy, Demencia Frontotemporal y
Enfermedad de Alzheimer
• Parkinsonismos secundarios a enfermedades
vasculares, infecciosas, inducida por fármacos,
enfermedades autoinmunes y trastornos
paraneoplásicos deben descartarse previamente
Características Subgrupos
PSP-símil
• Parkinsonismo
• Alteraciones
oculomotoras
tempranas
• Inestabilidad
postural
precoz con
caídas
• Deterioro
frontal precoz
DCB-símil
• Parkinsonismo
asimétrico
• Signos
corticales:
o Apraxia,
o Mano alienada
o Mioclonías
corticales
o Pérdida sensorial
cortical
AMS-símil
• Parkinsonismo
y disfunción
autonómica
precoz
o
• Parkinsonismo
y síndrome
cerebeloso
PSP-símil Genéticas
• Neurodegenerativas
o Degeneración Frontotemporal
o Síndrome de Perry
o Síndrome Kufor-Rakeb
• Neurometabólicas
o Niemann-Pick C
o Enfermedad de Gaucher
o Trastornos Mitocondriales
• Priónicas
PSP-símil Neurodegenerativas
• Degeneración Frontotempral
• Variante de comportamiento ( bvFTD )
• Heredadas en un patrón dominante en gen de proteina tau y
de progranulina (TDP-43)
• Estudios para secuenciación para tau asociada a
microtúbulos ( MAPT ) y progranulina ( PGRN ) o niveles
plasmáticos progranulina
• Mutaciones MAPT:
o 3ra al 5ta década, media 40 años, (25-65 años)
o Historia familiar positiva de parkinsonismo o demencia
(penetración casi del 100%)
o Deterioro de la memoria episódica y demencia semántica
o Problemas conductuales suelen preceder a los signos clásicos de
PSP (20%)
o RM: PSP muestra atrofia mesencéfalo y diencéfalo y MAPT
pueden mostrar una atrofia frontotemporal simétrica
o DaTSCAN es anormal en ambos y escasa respuesta a levodopa
PSP-símil Neurodegenerativas
• Degeneración Frontotempral
• Mutaciones PGRN
o La edad media de inicio 60 años (35-83 años )
o Penetrancia del 90 % a la edad de 70 años (antecedente no
siempre presente) y esporádico en 3% de DFT
o Disfunción frontal mucho antes del cuadro PSP-símil
o Parálisis supranuclear de la mirada
o Afectación del lóbulo parietal (discalculia , apraxia
o Alucinaciones (25 %)
o RM atrofia frontotemporoparietal asimétrica
• Mutación del gen C9ORF72 (TDP-43) síndrome de
superposición esclerosis lateral amiotrófica-DFT
o Se inician como PSP en el 35% signos compromiso neurona
motora superior o inferior
o Presencia de alucinaciones
PSP-símil Neurodegenerativas
• Sindrome de Perry
Autosómico dominante infrecuente
Mutaciones en el gen dynactin ( DCTN1 ) con inclusionesTDP- 43
Edad de inicio 30 a 61 años (media 45 años)
Penetrancia es cercana al 50 %
Fenotipo incluye parkinsonismo con diferentes combinaciones de
hipoventilación central , pérdida de peso extrema y síntomas
psiquiátricos como atimormia (aquinesia síquica), apatía y
alucinaciones
o Respuesta a la L -dopa varía desde ninguna respuesta a la
mejora y el desarrollo significativo de las fluctuaciones motoras y
discinesias
o Historia familiar puede ser positivo para los signos de
hipoventilación central, muerte súbita durante el sueño en " no
afectados ”
o RM y DaTSCAN es anormal tanto en el síndrome de Perry y PSP
o
o
o
o
o
PSP-símil Neurodegenerativas
• Síndrome Kufor-Rakeb
o Autosómico recesivo raro
o Mutaciones en el gen ATP13A2 , que codifica una ATPasa
lisosomal 5 de tipo P (PARK9)
o El gen se identificó en una familia de Chile
o Inicio juvenil (12-29 años)
o Parkinsonismo, paralisis mirada vertical, disfunción cognitiva (
demencia y alucinaciones visuales)
o Además signos piramidales, espasmos distónicos oculógiras y
mini- mioclono facial-fauces-dedos
o Parkinsonismo sensible a L- dopa (con fluctuaciones y discinesias
)
o RM: T2 ponderado: acumulación de hierro cerebral
PSP-símil Neurometabólicas
• Niemann-Pick C (mutaciones genes NPC )
o Trastorno autosómica recesivo del almacenamiento de lípidos lisosomal,
caracterizada por la acumulación de colesterol no esterificado y
glicolípidos en el sistema endosomal/lisosomal.
o Es raro que se presente en adultos, segunda a tercera décadas en la
mayoría de los pacientes ( hasta 54 años)
o Se pueden presentar de forma muy variada, paralisis mirada vertical
(75%), ataxia cerebelosa, disartria, disfagia, disfunción cognitiva y
síntomas psiquiátricos.
o Signos y síntomas viscerales incluyen esplenomegalia ( 54 %) con o sin
hepatomegalia
o RM puede mostrar atrofia mesencéfalo. DaTSCAN no se han realizado
o Diagnóstico es hecho por tinción con filipina de fibroblastos de piel
cultivados , con la posterior confirmación del diagnóstico realizado por
análisis de mutaciones del NPC1 (la mayoría) y los genes NPC2
o Miglustat es el único tratamiento aprobado, mejor resultado si es dado
precoz
PSP-símil Neurometabólicas
• Enfermedad de Gaucher (mutación del gen
glucocerebrosidasa GBA )
o Enfermedad de depósito lisosomal autosómica recesiva causada por
mutaciones en el que conduce a la deficiencia de la enzima b glucosidasa
o Se divide en 3 tipos: Gaucher 1 y 3 da parkinsonismo del adulto (3 y 5
década)
o Pacientes suelen tener movimientos sacádicos lentos y aumento de
latencia de mirada horizontal (habitual DCB). Algunos con lentitud
prominente de las sacadas verticales y disfunción cognitiva similar a PSP.
o Otras características neurológicas como caída de la cabeza ( 55 %) ,
ataxia ( 20 % ), convulsiones (16%) y la espasticidad ( 15 % )
o Síntomas sistémicas como la esplenomegalia , hepatomegalia, dolor
óseo, anemia y trombocitopenia
o Estado heterocigoto es el factor de riesgo genético más fuerte para la
enfermedad de Parkinson esporádica ( 4 % a 5 %)
o Diagnóstico: medición de la actividad de GBA en los leucocitos ( baja) y
citotriosidasa en plasma ( alto) y lpruebas posteriores del gen de GBA
o Patología muestra cuerpos de Lewy tronco cerebral y " células de
Gaucher “
o Terapia enzimática de sustitución ( alglucerasa , imiglucerasa ) y terapia
de reducción de sustrato con miglustat
PSP-símil Neurometabólicas
• Trastornos Mitocondriales
o Mutaciones específicas (microdeleciones y deleciones) y
también mutaciones polimerasa - gamma ( POLG ) heredadas
en el modo dominante
o Pacientes PSP- símil (parkinsonismo, parálisis mirada vertical y
disfunción cognitiva precoz) alrededor de los 60 años
o Sordera, ataxia y signos de neurona motora inferior
o Ptosis y oftalmoplejía infranuclear, migraña y epilepsia
o Excelente respuesta a la L- dopa
PSP-símil Priónicas
• Enfermedad de Creutzfeldt- Jakob Genética
(mutaciones del gen de la proteína prionica PRNP)
o Inicio entre 5 y 7 década
o Parálisis mirada vertical, " apariencia facial preocupada " inestabilidad
postural, rigidez axial y la demencia frontal (mutación E200K)
o Rapidez de la evolución, signos cerebelosos, espasticidad, y mioclonías
sensible a estímulo
o RM hiperintensidades bilaterales en putamen y caudado en T2 y FLAIR, y
DWI
o Proteína14-3-3 y EEG con patrones periódicos (puede ser normal
inicialmente)
DCB-símil Genéticas
• Neurodegenerativas
o DFT
o Alzheimer
• Neurometabólicas
o Xantmatosis Cerebrotendinea
o Enfermedad de Gaucher
• Priónicas
DCB-símil Neurodegenerativas
DFT (mutaciones PGRN y C9ORF72)
•
•
•
PGRN: DCB fenotipo frecuente y afasia puede preceder síntomas
o RM atrofia cortical asimétrica en ambos, incluyendo lóbulo
parietal.
C9ORF72: parkinsonismo con características variables parecidas a
DCB. La presencia de células del asta anterior características y
alucinaciones
Mutaciones Fusionado-en-sarcoma (FUS) pueden causar síndromes
de superposición ELA-parkinsonismo
DCB-símil Neurodegenerativas
• Alzheimer (mutaciones Preseniles PSEN-1y APP)
o Síntomas DCB en pacientes con EA esporádica
o El aumento de la latencia sacádicos en ambas, parkinsonismo
con mioclonías, distonía, apraxia y la demencia frontal
o Edad anterior en el inicio y mioclonías es más sugerente de EA,
no hay asimetría tan marcada
o Pueden haber convulsiones, raro en DCB vez se producen en
CBD
DCB-símil Neurometabólicas
• Xantomatosis Cerebrotendinea (mutación CYP27A1)
o Raro error innato del metabolismo causado por mutaciones en el gen
CYP27A1
o Acumulación de colestanol , un compuesto tóxico , en el cerebro y otros
tejidos
o Edad media de aparición 40 años
o Parkinsonismo (20%) asimétrico, apraxia, y distonía
o Síntomas cognitivos (93%), signos piramidales (93%), signos cerebelosos (53
%) y el 27% había caídas
o Mejora con L- dopa fue frecuente ( 91 %) pero modesto efecto
o Signos sistémicos importantes: catarata juvenil ( 93 %), los xantomas
tendinosos (87%), la osteopenia y la aterosclerosis temprana. El
engrosamiento de la cola de caballo
o RM cerebral muestra atrofia cerebelosa (100 %) y cambios señal núcleos
dentados ( 80 %)
o DaTSCAN es anormal en xantomatosis cerebrotendinosa y en la mayoría DCB
o Diagnóstico: colestanol plasmática elevada y pruebas genéticas
o Tratamiento con ácido quenodesoxicólico y los inhibidores: inhibidores de la
HMG - CoA reductasa y la 3 - hidroxi - 3 - metil - glutaril - coenzima A.
Normaliza hallazgos bioquímicos, mejora características clínicas y retrasa la
progresión (contradictorio)
DCB-símil Neurometabólicas
• Enfermedad de Gaucher
o Casos DCB simil descrito: síndrome asimétrica, acinético rígido, distonía
de extremidades, apraxia y levitación de extremidades, con cambios
cognitivos y de comportamiento con ledad de inicio de 60 años
o También como demencia, parkinsonismo, mioclonías, lentitud de
movimientos sacádicos horizontales, pero sin apraxia extremidades.
DCB-símil Priónicas
• Priónicas
o DCB-símil en 1 familia irlandesa con CJDg con gran variabilidad
fenotípica que se encontró que tenía una mutación en el codón 117 del
gen PRNP
AMS-símil Genéticas
• Neurodegenerativas
o Síndrome X-Frágil
o Ataxias Espinocerebelosas
• Neurometabólicas
• Priónicas
AMS-símil Neurodegenerativas
• Síndrome X-Frágil (Retraso Mental Gene1 con
premutación carriers con X Frágil)
o Síndrome de temblor - ataxia X frágil ( FXTAS ) es un inicio tardío ( > 50 años de
edad ) premutación CGG con expansión ( 55 a 200 repeticiones)
o La penetrancia de FXTAS en portadoras de sexo masculino mayores de 50
años es del 40%
o Mujeres portadoras con poca frecuencia desarrollan FXTAS . El diagnóstico
puede realizarse mediante pruebas genéticas
o La autopsia revela inclusiones intranucleares en las neuronas y los astrocitos y
la materia blanca distrófica .
o El fenotipo típico consiste en la combinación de temblor de intención y ataxia
, con parkinsonismo , disfunción autonómica , deterioro cognitivo ,
características psiquiátricos y neuropatía periférica
o Una historia familiar de retraso mental o insuficiencia ovárica prematura
o RM mayor intensidad de la señal en los pedúnculos cerebelosos. El borde
putaminal característica se describe en el MSA no se ha descrito en FXTAS
o DaTSCAN en FTXAS puede ser normal o anormal
AMS-símil Neurodegenerativas
• Ataxias Espinocerebelosas
o SCA3 (enfermedad de Machado -Joseph ) es la causa más frecuente de
herencia autosómica dominante heredado ataxia cerebelosa
o La edad de inicio varía entre 5 y 75 años , e inversamente correlacionada
con la longitud de repetición CAG
o Ataxia cerebelosa , parkinsonismo y sólo la disfunción cognitiva leve,
puede haber disfunción autonómica estar presente
o Oftalmoplejía ( 56 %) y neuropatía periférica
o RM contracción moderada del vermis cerebeloso y hemisferios y atrofia
pontina en ambas
o DaTSCAN es anormal en ambas
o SCA6 con parkinsonismo, con fenotipo más leve y sin disfunción
autonómica
Aproximación Diagnóstica
• Enfoque de diagnóstico de 4 pasos a un paciente
que se presenta con " atípica " parkinsonismo
atípico.
• Edad de inicio es crucial
• En segundo lugar, el ritmo de progresión
• El tercer paso sería una historia familiar detallada
• Carácterísticas atípicas
•
•
•
•
Después de haber reducido los posibles diagnósticos diferenciales por edad de inicio, ritmo de progresión , y la
historia familiar , el cuarto paso crucial es buscar las características clínicas asociadas que apuntarán hacia el
diagnóstico mutaciones particulares . Examen neurológico cuidadoso es importante para recoger las señales
que son "atípicas " para PSP , CBD , y MSA , y dictará los posibles diagnósticos alternativos. Las características
clínicas de la PSP , CBD , y MSA están bien descritos , ya pesar de los diferentes fenotipos se han descrito
recientemente para estos trastornos , todavía hay algunas señales de que nunca están presentes , por ejemplo la
ataxia , a diferencia de la inestabilidad postural, no es de el espectro fenotípico de PSP y el CDB , así un fenotipo
PSP o CBD , con ataxia adicional, debe plantear la sospecha de otros trastornos ; o un paciente que se presenta
con un aspecto similar imagen de PSP , pero con PEC horizontal prominente y temprana podría tener SCA2 o la
enfermedad de Gaucher . Del mismo modo, temprano y prominente disfunción cognitiva o espasticidad severa
sería muy inusual en MSA , y deben hacer sospechar de otros trastornos . Por otra parte , las características
sistémicas son útiles cuando se sospecha un trastorno neurometabólica , e incluso pueden determinar el
diagnóstico , como en xantomatosis cerebrotendinosa , cuando xantomas tendinosos están presentes. Se
necesita esta detallada caracterización fenotípica antes de investigaciones específicas o se solicita la prueba
genética .
Obviamente , este algoritmo es una guía clínica y debe ser seguido más o menos , y no en términos absolutos y
no cubre todo el espectro fenotípico de parkinsonismo atípico en trastornos genéticos. Sin embargo , dado que
la lista de enfermedades genéticas que causan parkinsonismo atípico está en constante aumento , guías
fenotípicas tales como que hemos presentado son importantes para reducir el número de posibles diagnósticos y
, investigaciones innecesarias , piezas que requieren mucho tiempo , y de imagen caro moleculares y genéticos.
conclusión
Aquí hemos considerado trastornos genéticos que pueden cursar con un fenotipo similar a PSP , CBD -como, o
MSA -como y hemos proporcionado pistas sobre que características ayudarán a los médicos a sospechar un
trastorno genético subyacente en estos pacientes. La lista de enfermedades genéticas que causan PSP , CBD , y
MSA parecidos es cada vez mayor ; Por lo tanto , los algoritmos de diagnóstico son importantes para ayudar a
identificar correctamente a estos pacientes . El correcto diagnóstico diferencial es importante para el pronóstico
y el tratamiento, y para la investigación futura en estos trastornos.