Transcript eosinofilia idiopatica - SAHH - Sociedad Asturiana de Hematología

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO
DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS
Dr. Juan Carlos Hernández Boluda
Hospital Clínico Universitario Valencia
Reunión Sociedad Asturiana Hematología y Hemoterapia
Marzo 2012
EOSINOFILIA
• Recuento normal: 0,2 – 0,8 x 109/L
• Función:
– Regulación reacciones alérgicas,
control infecciones parasitarias
Rothenberg M. N Engl J Med 1998
HIPEREOSINOFILIA
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
– Hematológicas: anemia, trombopenia
– Cardíacas: disnea, angor, trastornos valvulares/eléctricos
– Cutáneas: urticaria, angioedema, eritema/pápulas/nódulos/úlceras
– Neurológicas: neurop. perif, ictus embólico, disfunción SNC
– Pulmonares: tos seca, infilt. pulmonares, derrame pleural
– Otras: sint. constitucional, esplenomegalia, diarrea, artromialgias
SINDROMES HIPEREOSINOFILICOS
INCIDENCIA
Incidencia estimada: ~1 caso x 1.000.000 hab/año
Crane M et al. J Allergy Clin Immunol 2010
SINDROME HIPEREOSINOFILICO:
PRESENTACIÓN CLINICA
Ogbogu P et al, J Allergy Clin Immunol 2009
ENDOCARDITIS DE LOEFFLER
FASE INICIAL
Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004
CARDIOPATÍA: FASE TROMBÓTICA
Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004
CARDIOPATÍA: FASE FIBRÓTICA
Stone et al, Sem Oncol 2004
Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004
GRANULOPOYESIS EOSINÓFILA
EOSINOFILIA: PATOGÉNESIS
LIBERACIÓN CITOCINAS
EOSINOPOYÉTICAS
ALTERACIÓN GENÉTICA
SERIE MIELOIDE
Desregulación tirosincinasas
IL-5 GM-CSF
IL-3 GM-CSF
IL-5
Eosinófilos policlonales
Eosinófilos clonales
CAUSAS DE EOSINOFILIA EN SANGRE
EOSINOFILIA REACTIVA
– Infección (parásitos, VIH)
– Reacciones a fármacos
– Alergias (asma, dermatitis atópica)
– Enf. autoinmunes (vasculitis, colagenopatías, sarcoidosis)
– Insuficiencia suprarrenal
– Neoplasias (adenocarcinomas, linfomas T y Hodgkin)
– Población anómala de linfocitos T en SP
EOSINOFILIA CLONAL
EOSINOFILIA IDIOPATICA
99%
HIPEREOSINOFILIA:
VARIANTE LINFOCITICA
CD3
Eosinófilos
• diferenciación
• activación
• migración
CD4
IL-5
Th2
Linfocito B
IL-4, IL-13
• cambio isotípico IgE
• activación policlonal
EOSINOFILIA ASOCIADA A LINFOCITOS T ANORMALES:
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Cifra total de linfocitos SP normal
• Expansión de linfocitos T de fenotipo aberrante en SP:
– CD3+ CD4- CD8– CD3- CD4+ CD8- (+ frecuente)
• Niveles elevados de IgE y otras Igs de carácter policlonal
• Nivel sérico elevado de IL-5
• 50% reordenamiento clonal del receptor T
• En ocasiones, deleción 6q
 Asociación: similar incidencia en ♂/♀, afección cutánea
(rara cardíaca), riesgo aumentado de linfoma T, buena
respuesta a corticoides
EOSINOFILIA CLONAL (OMS 2008)
ASOCIADA A
NEOPLASIA MIELOIDE
DE LA OMS
- LMC Ph+
- LAM inv16/t(16;16)
- NMPC Ph- LMMC
- Mastocitosis sistémica
NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDE
CON REORDENAMIENTO
PDGFRA, PDGFRB, FGFR1
- Eosinofilia prominente
- Reord. TK específico
- Cualquier cifra blastos
LEUCEMIA
EOSINOFILICA
CRONICA
Eos > 1,5 x 109/L SP
2-19% blastos SP
5-19% blastos MO
Alt citogenética
REORDENAMIENTOS DE TIROSINCINASAS
EN NMPC CON EOSINOFILIA
Gotlib et al, Best Pract Res Clin Haematol 2006
DELECIÓN INTERSTICIAL DE 4q12:
GEN DE FUSIÓN FIP1L1-PDGFRA
deleted region (800 kb)
4q12
centromere
telomere
FIP1L1
PDGFRA
TK
domain
FIP1-like 1
TK
domain
Platelet Derived Growth Factor Receptor a
- 10-20% del total de hipereosinofilias no reactivas
- Detectable por FISH y RT-PCR (no x citog. convencional)
- Afecta siempre exón 12 de PDGFRA (dominio yuxtamembrana)
 Asociación: sexo masculino, forma mieloproliferativa, cardiopatía,
aumento triptasa/mastocitos, transform. leucémica)
Cools et al, NEJM 2003
Cortesía del Dr Alvarez, Hospital del Mar
N. MIELOIDE PDGFRA+ vs MASTOCITOSIS
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Klion A, ASH 2011
EOSINOFILIA IDIOPATICA
 Eosinofilia SP persistente >1,5 x 109/L
 Exclusión causas de eosinofilia reactiva
 Exclusión eosinofilia clonal
SIGNOS/SINTOMAS DE DISFUNCION ORGANICA
POR INFILTRACION EOSINOFILICA
SI
NO
SINDROME
HIPEREOSINOFILICO
IDIOPATICO
HIPEREOSINOFILIA
IDIOPATICA
ESTUDIO DE EOSINOFILIA
1º. EXCLUIR CAUSAS DE EOSINOFILIA REACTIVA
- Anamnesis/exploración física/Suspensión fármacos no esenciales
- Despistaje parásitos (heces, serología, st de Strongyloides)
- Analítica: frotis SP, triptasa, IgE, autoanticuerpos
- Pruebas de alergia
- Técnicas radiológicas
2º. EVALUAR AFECTACIÓN ORGÁNICA
- Troponina sérica
- Pruebas funcionales respiratorias
- Ecocardiograma/ECG
3º. DETERMINAR PATOGÉNESIS DE LA HIPEREOSINOFILIA
- FISH o RT-PCR en SP para reordenamiento FIP1L1-PDGFRA
- Inmunofenotipo linfocitario + reordenamiento TCR en SP
- Aspirado/biopsia medular
- Citogenética/RT-PCR (PDGFRa 4q12, PDGFR 5q33, FGFR1 8p11,
BCR/ABL, KIT D816V)
HIPEREOSINOFILIA:
EVOLUCIÓN CLÍNICA Y TRATAMIENTO
• Curso heterogéneo
• Nivel de eosinofilia en SP se correlaciona de forma imperfecta con
el daño tisular
• Pronóstico ligado al daño visceral (sobre todo cardíaco) y al riesgo
de desarrollar otras neoplasias hematológicas (linfoma T, leucemia)
TRATAMIENTO
• Objetivo:
• Normalizar cifra eosinófilos
• Prevenir o revertir los trastornos orgánicos
• Evaluar la posibilidad de tto. frente a diana molecular específica:
 Si reordenamiento de PDGFR (A, B): imatinib
SELECTIVIDAD DEL IMATINIB: CI50[µM]
CINASAS INHIBIDAS
ABL
p210bcr-abl
PDGFR
TEL-PDGFR
FIP1L1-PDGFRa
c-kit
0,1–0,3
0,25
0,1
0,15
0,0032
0,1
El producto del reordenamiento F/P es 50 veces más sensible
a imatinib que la enzima BCR/ABL
NEOPLASIA MIELOIDE CON REORD. FIP1L1-PDGFRA+
TRATAMIENTO CON IMATINIB
• Dosis inicial 100 mg/d
• Añadir corticoides 7-10 días (si alt. ecocardio/troponina alta)
• Normalización de la cifra de eosinófilos (1º mes)
• Remisión molecular en la mayoría de enfermos (a los 3-6 meses)
• Mantener tto. de forma indefinida (no hay dosis establecida)
• Resistencia por mutaciones del dominio cinasa (T674I, D842V)
 Frecuencia, resist. secundaria durante 1º año
• 2ª opciones terapéuticas:
– Intolerancia a imatinib:
nilotinib, dasatinib
– Mutación T674I:
in vitro: sorafenib, PKC412, nilotinib,
in vivo: interferón
MUTACIÓN T674I DE PDGFRA
Cools et al, NEJM 2003
PAPEL FUNDAMENTAL DE LA TREONINA EN LA
REGIÓN DE UNIÓN AL ATP EN EL TRATAMIENTO
CON INHIBIDORES DE TIROSINA CINASAS
Las sustituciones a isoleucina
provocan resistencia relativa a la
mayoría de los inhibidores de TK
disponibles
T315I en ABL (LMC)
T670I en KIT (GIST)
T674I en PDGFRA
T790M en EGFR (Neo pulmón)
REGIÓN DE UNIÓN AL
ATP DE ABL
Daub, Specht & Ullrich
Nat Rev Drug Discov, 2004
NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA
Y REORD. PDGFRB (5q33)
•
Variabilidad fenotípica y genotípica
– Fenotipo: L. eosinofílica crónica, LMMC, LMC atípica, MFP.
– Genotipo: >20 genes de fusión (generalmente detectables x citog)
•
Imatinib (dosis 400 mg/d)
NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDE CON EOSINOFILIA
Y REORD. FGFR1 (sínd. 8p11)
•
t(8;13), t(8;9), t(6;8)
•
Presentación como NMPC-eos o linfoma linfoblástico T-eos
•
Curso agresivo con evolución leucémica (LAM/LAL)
•
No inhibidor eficaz de FGFR1
•
Trasplante alogénico de PH (en general son pacientes jóvenes)
HIPEREOSINOFILIA SIN DIANA MOLECULAR:
TRATAMIENTO
 Eosinofilia idiopática asintomática:
 Abstención terapéutica y monitorización estrecha
 Resto situaciones:
– Corticoides
– Hidroxiurea
– Interferón
– Imatinib (400 mg/d)
– Otros agentes: Mepolizumab, Campath, vincristina
– Trasplante alogénico de PH