Transcript Agentes orales para tratamiento de la diabetes

Agentes orales para
tratamiento de la diabetes.
Evidencias y uso clínico
Dr. Luis de Loredo
Jefe de Servicio de Diabetología y Nutrición
Director de Carrera de post-grado en Diabetología
Hospital Privado de Córdoba
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
 Mejoría sintomática. Prevención de
complicaciones agudas.
 Permitir una buena calidad de vida
 Mantener glucemias “normales”. Evitar
complicaciones crónicas.
 Tratamiento de las enfermedades
metabólicas concomitantes (HTA,
dialipemias, obesidad, etc.).
Mejorando el control de HbA1C se reduce el
riesgo de complicaciones diabéticas
Complicaciones
Diabéticas por 1000
pacientes-año
140
124.9
120
103.2
100
74.5
65.5
80
48.7
60
35.9
40
20
0
5
6
7
8
9
10
HbA1C media siguiendo tratamiento
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12
11
Objetivos del control gucémico
ADA
1
IDF (Europa)
2
HbA1C %
FPG mg/dl
<7
120*
< 6.5
110*
*mg/dl
1
Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114.
2
Diabetic Medicine 1999; 16: 716-30.
Pacientes que lograron objetivo gucémico
Pre-UKPDS a
UK Salford Study 1993-8
Post UKPDS b
German IRIS Study 2000
60
100
n=6544
90
50
Annual % of Patients Achieving Target
n=4575
80
70
40
61
60
30
48
50
40
20
32
30
20
10
18
10
0
0
< 7.0%
< 9.0%
HbA1C
a
<6.5%
<7.0% <7.5%
HbA1C
<8.0%
UK study. Diabetologia 2000; 43: 836-43 b IRIS study. German Diabetes Meeting 2001
TRATAMIENTO
DROGAS
HIPOGLUCEMIANTES
DIETA
EJERCICIO
EDUCACIÓN
AUTO
CONTROL
EVOLUCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2
I
II
III
Glucemia
IV
V
Hiperglucemia
en ayunas
Tolerancia
de la
glucosa
Tolerancia a la
Glucosa
disminuída
Sensibilidad
a la insulina
Sensibilidad a
la insulina
disminuída
Secreción
de insulina
Hiperinsulinemia,
luego falla en
cel 
NORMAL
TOLERANCIA ALTERADA
A LA GLUCOSA
DIABETES TIPO 2
ETAPAS DE LA DM2 EN RELACIÓN AL
FUNCIONAMIENTO DE LAS CÉLULAS-BETA
Función
célula-beta (%)
10
0
75
50
25
0
IGT Post-prandialDiabetes Diabetes
hipertipo 2
tipo 2
glucemia
fase I
fase II
-12 -10
UKPDS
-6
-2 0
2
6
Años de diagnóstico
Diabetes
tipo 2
fase III
1
0
1
4
LA INCAPACIDAD DE LA CÉLULA BETA PARA
COMPENSAR LA RESISTENCIA A LA
INSULINA DETERMINA LA APARICIÓN DE LA
DM TIPO 2
HIPERINSULINEMIA
INFLUENCIAS GENÉTICAS
NORMOGLUCEMIA
RESISTENCIA
TISULAR
A LA INSULINA
HIPERGLUCEMIA
INFLUENCIAS AMBIENTALES
CÉLULA
BETA
HIPERINSULINEMIA
MÁXIMA
INTOLERANCIA
A LA GLUCOSA
DM T2
FALLA
PANCREÁTICA
La compleja fisiopatología de la DM2
Del efecto incretina
Función
de
célula
alfa
de la secreción de
insulina
Disfunción de
neuro transmisores
Reabsorción
de glucosa
Hiperglucemia
Lipólisis
Captación de glucosa
DeFronzo RA – Conferencia BANTING – ADA 2008
Producción
hepática de
glucosa
TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
MEDICACIÓN
 Drogas que estimulan la secreción de insulina:
a- Sulfonilureas ( Glimepirida, Glibenclamida, Gliclazida,
Glipizida)
b- Meglitinidas (repaglinida, nateglinida)
 Drogas que incrementan el GLP1:
a- Exenatide
b- LAF 237
 Drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina:
a- Biguanidas (Metformina)
b- Tiozolidindionas ( Rosiglitazona, Pioglitazona)
 Drogas que disminuyen la absorción de los glúcidos:
a- Acarbose
 Insulinas y análogos
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS ORALES
Retardan la absorción de
los carbohidratos
Reducen la excesiva
producción de glucosa
hepática
Acarbosa
Miglitol
Glitazonas
Metformina
Estimulan la secreción
defectuosa de insulina
Sulfonilureas
Reduce HiperglucemiaRepaglinida
Nateglinida
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
Metformina
Reducen la resistencia
periférica a la insulina
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS
 Reducen la glucemia estimulando la secreción
de insulina por el páncreas.
 Todas son metabolizadas por el hígado y sus
metabolitos son excretados por el riñón.
 Pueden provocar hipoglucemias severas.
 Pueden asociarse en tratamientos combinados a
glitazonas, metformina e insulina.
SU – MECANISMO DE SECRECIÓN
DE INSULINA
K+
GLUCOSA
AMINOÁCIDOS
METABOLISMO
SULFONILUREAS
Ca++
despolarización
K+
cierra
(ATP)
(ADP)
(Ca++ )
PROINSULINA
INSULINA & PEPTIDO - C
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DE LAS SU
Medicamento
Clorpropamida
Dosis media
equivalente
(mg)
250
5
Gliclazida
Glicazida
Glimepirida
500
Vida media
(h)
36
Duración de
la acción
60
Vía de
eliminación
Renal
RENAL 50%
Glibenclamida
Glipizida
Dosis diaria
máxima
(mg)
20
10
18-24
80
320
6-12
16-24
30
120
20
24
BILIAR 50%
RENAL 70%
BILIAR 30%
RENAL 70%
BILIAR 30%
RENAL 20%
5
40
2-4
16-24
2
8
9
24
BILIAR 80%
RENAL 60%
BILIAR 40%
UKPDS: Resultados cínicos con glibenclamida
Endpoints
Clínicos
Terapia Glibenclamida
n=615
Terapia c/insulina
n=911
D riesgo1
valor p
D riesgo1
valor p
Todas las complicaciones
Relacionadas
 18%
0.018
 13%
0.064
Muerte por diabetes
 8%
0.59
 10%
0.44
Infarto de miocardio
 22%
0.056
 13%
0.24
Angina
 16%2
0.43
20%
0.31
Eventos microvasculares
 34%
0.017
 30%
0.015
P‘fotocoagulación
 37%
0.008
 33%
0.008
1
2
Compared with conventional diet based therapy (normal and overweight patients)
Statistical difference between therapies p=0.034
UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS
 Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.
 Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a
las sulfonilureas.
 Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º
pico de secreción insulínica.
MEGLITINIDAS
Definición
Nuevos insulinotrópicos, no SU
Clasificación
Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico
Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
 Similar a las SU a traves de los canales de K+
 Absorción Rápida: 15 min post administración
Mecanismo de
Acción
 Pico de Acción: 0.5-2.0 h
 Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h
 Restaura primera fase de secreción de
Insulina
Metabolismo
Vía sistema de oxidasas de función mixta
Vía de Eliminación
80 % renal
DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DE LAS MEGLITINIDAS
Dosis Diaria
recomendada
en c/comida
Medicamento
Dosis Media
Equivalente
•
Repaglinida
0,5 mg
16 mg
0,5 - 4 mg
3-4h
•
Nateglinida
120 mg
720 mg
120 mg
3-4h
•
Dosis Diaria
Mx (mg)
Duración de la
Acción
SECRETAGOGOS DE INSULINA
(SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
• Mejores candidatos en
• Duración de la enfermedad < 5 años
• No recomendados en
• Insuficiencia renal y hepática
• Glimepirida: 1-2 mg QD
• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
• Dosis inicial
• Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID
• Nateglinida: 60 mg TID
• Repaglinida 1 mg TID
• Ajuste de dosis
• Semanal, si es necesario
• Método de monitorización
• Automonitorización glucémico
CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y
LAS MEGLITINIDAS
 Embarazo
 Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
 Insuficiencia Hepática
 Insuficiencia Renal
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA
 Reduce la producción hepática de glucosa y
aumenta su consumo periférico.
 Util en diabéticos obesos.
 Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal,
Insuficiencia Hepática y en diabéticos con
antecedentes de acidosis láctica.
 Puede asociarse en tratamientos combinados a
meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.
METFORMINA
• Mejores candidatos
• Todos los pacientes con
hiperglucemia leve
• Creatinina seriada elevada
 1,5 mg/dl (hombres)
• No recomendada en
 1,4 mg/dl (mujeres)
• ICC
• Dosis inicial
• Enfermedad hepática
• 500 mg 2/ día
• Ajuste de la dosis
• Semanal, si es necesaria y
tolerada
• Método de
monitorización
• Automonitorización glucémico
BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS
BÁSICAS DE LA METFORMINA
• Mecanismo de
acción
• Disminuye la producción de glucosa
hepática
• Dependiente de
• Presencia de insulina
• Potencia
• Disminuye HbA1c 1% a 2%
• Dosis
• 1 a 3 grs/día
• Efectos adversos
• Nauseas, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal
• Acidosis láctica (rara)
• Contraindicaciones
• Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
UKPDS: resultados clínicos con metformina
Resultados Clínicos
Terapia con Metformina
D risk1
valor p
Todas las complicaciones relacionadas
 32%
0.002
Muertes por diabetes
 42%
0.017
Infarto de miocardio
 39%
0.01
ACV
 41%
0.13
Complicaciones microvasculares
 29%
0.19
Fotocoagulación retinal
 31%
0.17
1
Compared with conventional diet based therapy (overweight patients)
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65
UKPDS: sub-estudio para Su (+) Metformina:
Resultados sobre morbilidad y mortalidad
Todas las complicaciones
relacionadas
Muertes relacionadas a DBT
Infarto de miocardio
(fatal / no-fatal)
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865
Sulfonilurea
sola
(n=269)
Sulfonilurea
+ metformina
(n=268)
82
81
14
31
26
33
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONAS
 Son agonistas selectivos del PPAR-.
 Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de
los tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo).
 Disminuyen la producción hepática de glucosa y
normalizan la secreción de insulina por el
páncreas.
 Están contraindicadas en la insuficiencia
cardíaca y hepática.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a
meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.
GLITAZONAS
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
• Mecanismo de
acción
• Aumenta la respuesta tisular a la
insulina (músculo y grasa)
• Depende de
• Presencia de insulina y resistencia
a su acción
• Potencia
• Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%
• Dosis
• 1 vez al día
• Efectos adversos
• Edema, aumento de peso, anemia,
ICC
• Riesgo principal
• Falla hepática??(anteced de troglit)
GLITAZONAS
• Mejores candidatos
• Obesidad, resistencia a la insulina
• No recomendado
• Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)
• Si ICC presente
• Dosis inicial
• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día
pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos
• Ajuste de dosis
• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg
• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas
• Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas
• Método de
monitorización
• ALT mensual por 8 meses y después
bimensual por 4 meses
• Automonitorización glucémica
• Parar tratamiento
• ALT  3 x valor superior del normal
PPARs DUALES
 Son agentes con capacidad
agonista sobre PPAR´s / .
 No pertenecen a la clase química
de las TZD.
 Denominados genéricamente como
Glitazars (Farglitazar, Ragaglitazar,
Tesaglitazar, Muraglitazar).
INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN
LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Duodeno
Glucemia
plasmática
(mg/dl)
140
Yeyuno
Ileón
Alimentación
Placebo
Acarbosa
*
120
100
80
*
–30 0
*P <.05
60
120
180
Tiempo (min)
240
TERAPIA COMBINADA
MEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL
GLUCÉMICO
Esquema
 HbA1c
Sulfonilurea + metformina
~1.7%
~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa
~1.3%
~45 mg/dl
Repaglinida + metformina
~1.4%
~50 mg/dl
Nateglinida + metformina
~1.4%
~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona
~1.2%
~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea
~1.3%
~45mg/dl
Insulina
No definido
Glucemia de
ayuno
No definido
RESPUESTA INADECUADA AL
TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)
• Señales
• Causas
• Glucemia de ayuno > 140 mg/dl
• HbA1c > 8%
• Disminución de la función de la
célula beta
• No adhesión al tratamiento
• Obesidad
• Ejercicio insuficiente
• Enfermedad intercurrente
• Incidencia
• 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
GLP-1 y GIP son las dos incretinas
principales
•
•
•
•
GLP-1
GIP
Secretada por células L en el
• Secretada por células K en el
intestino distal (íleon y colon)
intestino proximal (duodeno)
Estimula la liberación de insulina
• Estimula la liberación de insulina
dependiente de la glucosa
dependiente de la glucosa
Suprime la liberación hepática de
glucosa inhibiendo la secreción de
glucagon de forma dependiente de la
glucosa
Estimula la proliferación y sobrevida • Estimula la proliferación y
de células beta en modelos animales
sobrevida de células beta en
e islotes humanos aislados
líneas celulares de islotes
GLP-1=Péptido simil glucagon 1; GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa
Adaptado de Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.
El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la
Glucosa Oral vs la Glucosa IV
2,0
11
*
péptido C (nmol/L)
Glucosa plasmática venosa (mmol/L)
Glucosa Oral
Glucosa IV
5,5
1,5
*
*
Efecto Incretina
*
*
1,0
*
*
0,5
0,0
0
01 02
60
120
Tiempo (min)
180
Media ± SE; N = 6; *P ,05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
01 02
60
120
Tiempo (min)
180
El Efecto Incretina Está Reducido en
Pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Insulina (mU/L)
Sujetos Control
Pacientes con Diabetes Tipo 2
80
80
60
60
40
40
*
* * *
*
*
*
*
20
* *
20
0
0
0
30
60 90 120 150 180
Tiempo (min)
*P ≤,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
0
30
60 90 120 150 180
Tiempo (min)
Las Incretinas Tienen Funciones
Fisiológicas Importantes
•
Las incretinas son hormonas segregadas por las células endócrinas
del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes
•
Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de
acciones múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de
glucosa, la supresión del glucagón postprandial, y el enlentecimiento
del vaciamiento gástrico
•
Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la
glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la
liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa
equivalente por infusión intravenosa
– Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto incretina”
– El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de
insulina luego de una comida
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;
Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Incretinas: Actividad que se superpone
en la homeostasis de la glucosa
Ante la ingesta
de alimentos
GLP-1
GIP
Células beta
Mejora la secreción
de insulina
dependiente de
glucosa
Células beta
Preservación y
expansión de la
masa b-celular
a
a
Nauck MA,
Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del Rol
Glucorregulatorio de las Incretinas
GLP-1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Promueve la saciedad
y reduce el apetito
Respuesta
célula Beta
Células beta:
Mejora la secreción de
insulina dependiente de
glucosa
Carga de
Trabajo
célula Beta
Células alfa:
↓ Secreción
postprandial de
glucagón
Hígado:
↓ glucagón,
reducción de la
producción hepática de
glucosa
Estómago:
Ayuda a regular el
vaciamiento gástrico
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
El Potencial terapéutico de GLP-1 está
limitado por su rápida inactivación
Rápida inactivación (DPP-IV),
Vida media de eliminación corta (~1-2 min)
El péptido GLP-1 debe administrarse en
forma continua (infusión)
Miméticos
del
GLP-1
Drucker DJ, et al.
Poco práctico para tratar una enfermedad
crónica como la diabetes tipo 2
Inhibidores
de la
DPP-4
“TRATAMIENTO POR OBJETIVOS:
MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES
TIPO 2”
“Ambos, pacientes y médicos, necesitamos
reconocer que el tratamiento de la
diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un
viaje que generalmente comienza con
modificaciones en el estilo de vida y
termina en tratamiento con insulina, bien
sea sola o en combinación con fármacos
orales”
Diabetes Care, 1999
Charles M. Clark, Jr.,MD.