Transcript Cibles des médicaments

Cibles des médicaments
Plan
Introduction
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles
de médicaments
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
III-Les enzymes cibles de médicaments
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles
de médicaments
Introduction
L’effet du médicament est lié à la liaison du médicament
à une cible moléculaire
Liaison médicament-cible
réponse cellulaire
modification d’une fonction de l’organisme
Actuellement, 1200 à 1300 molécules actives de
médicaments pour 330 cibles
Dans les 330 cibles: 270 codées par le génome humain
et 60 appartenant aux organismes pathogènes (virus,
bactéries, parasites)
A ce jour, 330 cibles visées
Une même cible peut être visée par plusieurs
médicaments
Les grandes familles de cibles:
- des récepteurs membranaires
- des récepteurs nucléaires
- des enzymes
- des pompes et canaux ioniques
Répartition des médicaments en fonction de leurs cibles moléculaires
Molécules de
cibles inconnues
Ligands de cibles
diverses
5%
Ligands de
canaux et pompes
ioniques et de
transporteurs
membranaires
Ligands de
récepteurs
nucléaires
5%
25%
Inhibiteurs
d ’enzymes
15%
10%
15%
Ligands des
récepteurs
couplés aux
protéine G
25%
Ligands d ’autres
récepteurs membranaires
Molécules de
cibles inconnues
Ligands de cibles
diverses
-cible du paracétamol inconnue
5%
5%
-protéines des microtubules qui
lient la clochicine (Colchimax
®) alcaloïde de la colchique
indiqué dans la crise de goutte et
vinblastine (Velbé ®) alcaloïde
de la pervenche, anticancéreux
-transporteurs
transmembranaires de composés
endogènes (transporteurs des
neuromédiateurs)
Plan
Introduction
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles
de médicaments
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
III-Les enzymes cibles de médicaments
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles
de médicaments
I-Les récepteurs membranaires des
médiateurs cibles de médicaments
Glycoprotéines transmembranaires de la membrane
plasmique
Les médiateurs se lient sur la face
extracellulaire
Liaison médiateur à la cible
changement
de
la
conformation du récepteur
signal
intracellulaire
réponse globale de la cellule
Plan
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de
médicaments
I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires
I-2 Les médiateurs
I-3 Les divers types de ligands des récepteurs
I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG
I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique
I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une
protéine-kinase cytosolique
I.1-Plusieurs familles de récepteurs
membranaires
Plusieurs familles de récepteurs membranaires distinguées en
fonction de leur structure et des voies de signalisation associées
Plan
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de
médicaments
I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires
I-2 Les médiateurs
I-3 Les divers types de ligands des récepteurs
I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG
I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique
I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une
protéine-kinase cytosolique
I.2-Les médiateurs
Ils assurent les interactions entre les divers types
cellulaires
Les familles de médiateurs
-neuromédiateurs
-hormones
-hormones locales
I.2.a-Les neuromédiateurs
Ou neurotransmetteurs
Sécrétés par les neurones centraux ou périphériques
Agissent pendant un temps court sur des cellules très
proches du neurone d’origine
I.2.a-Les neuromédiateurs
-neuromédiateurs non peptidiques: acétylcholine,
adrénaline,
noradrénaline,
dopamine,
sérotonine,
histamine, acide glutamique, acide gamma amino
barbiturique ou GABA
-neuromédiateurs peptidiques: peptides opioïdes
(enképhalines, endorphines) et neurokinines (substance P)
I.2.b-Les hormones
Sécrétées par les cellules endocrines ou synthétisées
dans le sang à partir de précurseurs
Circulent dans le courant sanguin et agissent pendant un
temps plus ou moins long et plus ou moins loin du lieu
de sécrétion
-adrénaline sécrétée par les surrénales
-hormones peptidiques: insuline, glucagon et
hormones hypothalamiques ou hypophysaires
I.2.c-Les hormones locales
Ou autacoïdes
Assurent les mécanismes de régulation autocrine et
paracrine
Sécrétées par des cellules non neuronales
Agissent sur des cellules proches
I.2.c-Les hormones locales
-dérivés de l’acide arachidonique: prostaglandine,
thromboxane, leucotriènes
-facteurs de croissance et de différenciation
cellulaire: EGF, VEGF..
-messagers
interleukines
du
système
immunitaire:
les
Plan
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de
médicaments
I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires
I-2 Les médiateurs
I-3 Les divers types de ligands des récepteurs
I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG
I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique
I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une
protéine-kinase cytosolique
I.3-Les divers types de ligands des
récepteurs
Ligand: toute substance pouvant se lier à un récepteur ou
autre cible moléculaire: notion d’agonistes, antagonistes…
Notions agonistes, antagonistes:
Les agonistes: molécules capables d’engendrer par leur
liaison à un récepteur spécifique une réponse biologique
comparable à celle du médiateur naturel
Les antagonistes: molécules qui en se fixant sur le
récepteur ne déclenchent pas de réponse biologique mais
s’opposent à l’effet du médiateur endogène
Les agonistes: les agonistes endogènes, les agonistes de
synthèse, les agonistes inverses
Les agonistes endogènes,
Les médiateurs, neuromédiateurs, hormones, hormones locales =
ils induisent une réponse biologique en se fixant au récepteur et
sont produits de façon endogène par l’organisme
Les agonistes: les agonistes endogènes, les agonistes de
synthèse, les agonistes inverses
Les agonistes de synthèse,
Possèdent le même effet QUALITATIF que les médiateurs.
Quantitativement, l’effet engendré par liaison au récepteur peut
être:
-semblable à celui du médiateur: agoniste entier
-inférieur à celui du médiateur: agoniste partiel
- agoniste entier: utilisé comme médicament pour pallier
un déficit de médiateur
- agoniste partiel: quand utilisé comme médicament il
prend la place du médiateur
mais stimule le récepteur
plus faiblement
Les agonistes: les agonistes endogènes, les agonistes de
synthèse, les agonistes inverses
Les agonistes inverses,
ou antagonistes négatifs, ils entraînent une réponse opposée à
celle d’un agoniste. Ils conservent des propriétés antagonistes vis
à vis du médiateur endogène et entraînent une réponse propre du
récepteur contrairement aux antagonistes neutres
Les antagonistes: les antagonistes neutres, les antagonistes
compétitifs, les antagonistes non compétitifs
Les antagonistes neutres,
s ’opposent à la liaison du médiateur à son récepteur sans entraîner
de réponse cellulaire. Effet d’un antagoniste neutre: diminution de
l’effet du médiateur correspondant
Les antagonistes neutres peuvent être compétitifs ou non
compétitifs
-antagoniste compétitif
si le médicament se lie au même
site que le médiateur:
site orthostérique
- antagoniste non compétitif
si le médicament se lie à un
autre site que le médiateur:
site allostérique
conséquence: diminution de
l’affinité du récepteur pour son médiateur.
En résume,
Induisent une réponse opposée à celle d ’un agoniste
N ’induisent pas de réponse en eux même
----
Agoniste
inverse
Ont le même effet que le
médiateur
-0
++
++++
Activité (réponse cellulaire)
Agoniste
inverse partiel
Antagoniste
neutre
Agoniste
partiel
Agoniste
entier
Plan
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de
médicaments
I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires
I-2 Les médiateurs
I-3 Les divers types de ligands des récepteurs
I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG
I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique
I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une
protéine-kinase cytosolique
I.4-Les récepteurs couplés aux
protéines G, RCPG
RCPG: plus grande classe de récepteurs des médiateurs.
Protéines monomériques comportant 7 hélices
transmembranaires
Liaison médiateur-RCPG
activation d ’une protéine G
activation d’un canal ionique ou d’une enzyme
messagers intracellulaires
réponse de la cellule
Les RCPG sont activés sélectivement par:
-des médiateurs classiques (adrénaline, dopamine..),
-des médiateurs peptidiques ou lipidiques,
-des protéases (thrombine, trypsine)
-le calcium extracellulaire
Environ 25% des médicaments
actuels sont des ligands de RCPG,
agonistes ou antagonistes.
5%
5%
25%
15%
10%
Quelques exemples:
15%
25%
- La morphine: agoniste des récepteurs opioïdes  (localisés
dans le système nerveux central). Elle mime l ’effet des
médiateurs opioïdes endogènes: effet antalgique puissant
- Le salbutamol (Ventoline ®) agoniste sélectif des
récepteurs bêta-2 adrénergique (localisés au niveau bronches,
vaisseaux et utérus). Utilisé pour dilater les bronches en cas
de crise d ’asthme
Plan
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de
médicaments
I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires
I-2 Les médiateurs
I-3 Les divers types de ligands des récepteurs
I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG
I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique
I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une
protéine-kinase cytosolique
I.5-Les récepteurs à activité de canal
ionique
Famille de récepteurs avec peu de membres mais rôle
physiologique majeur
Ces récepteurs sont des canaux
ioniques activés par liaison
d’un médiateur
Liaison médiateur-récepteur à fonction de canal ionique
modification de la conformation
entrée
d ’ions
réponse de la cellule
Ligands de ces récepteurs: agonistes ou antagonistes se liant
au même site que le médiateur ou sur des dites distincts
(allostériques) pour augmenter ou bloquer l ’ouverture du
canal ionique.
On distingue:
- Les récepteurs-canaux à perméabilité cationique
-Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique
Les récepteurs-canaux à perméabilité cationique
Récepteurs canaux perméables aux cations monovalents et
divalents: Na+, K+, Ca²+ et Mg ²+
Les principaux récepteurs-canaux excitateurs sont:
•Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine : présents au
niveau des muscles squelettiques, dans les ganglions des
voies sympatiques et parasympatiques et dans le SNC
•Le récepteur 5HT3 de la sérotonine: localisation neuronale
•Les récepteurs NMDA du glutamate: localisation neuronale
Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine :
Nicotine: agoniste des récepteurs nicotiniques musculaires et
neuronaux. Indiquée dans le sevrage tabagique
Le récepteur 5HT3 de la sérotonine:
Les sétrons: antagonistes de synthèse sélectifs de ce
récepteur, indiqués comme antiémétiques
Les récepteurs NMDA du glutamate:
L’amantadine: ligand des récepteurs NMDA, bloque le canal
ionique, indiquée dans la maladie de Parkinson
Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique
Perméables principalement aux ions Cl-. Exercent un effet
inhibiteur sur la sécrétion des neuromédiateurs dans le
système nerveux central
-Récepteurs GABA-A: récepteurs de l’acide γ amino
butyrique. GABA= neuromédiateur inhibiteur majoritaire
du SNC
-Récepteurs de la glycine: localisés dans la moelle
épinière et le tronc cérébral. Participent au contrôle de la
motricité
Récepteurs GABA-A: Ligands se fixent sur un site
allostérique.
Les benzodiazépines:
diazépam (Valium®)
augmente l’ouverture du canal Cl-: propriétés anxiolytiques,
sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes
Récepteurs de la glycine:
Strychnine: antagoniste hautement toxique
Plan
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de
médicaments
I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires
I-2 Les médiateurs
I-3 Les divers types de ligands des récepteurs
I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG
I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique
I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une
protéine-kinase cytosolique
I.6-Les récepteurs à activité
guanylate cyclase
Ces récepteurs sont majoritairement transmembranaires:
dans la membrane plasmique ou dans le cytosol.
On distingue:
- Les récepteurs guanylate cyclases de la membrane
plasmique (ne sont pas actuellement cibles de médicaments)
- Les récepteurs guanylate cyclases cytosoliques
Les récepteurs guanylate cyclases de la membrane
plasmique:
Liaison du médiateur à l’extrémité
extracellulaire, activation de l’activité
enzymatique portée par l’extrémité
intracellulaire, guanylate cyclase.
Transformation du guanosine triphosphate GTP en message
actif: GMP cyclique.
Liaison médiateur-récepteur
cyclique
réponse de la cellule
synthèse de GMP
Les récepteurs guanylate cyclases cytosoliques:
Rôle de récepteurs intracellulaires du monoxyde d ’azote.
NO: gaz, métabolite intracellulaire considéré comme
médiateur car pouvant migrer d ’une cellule à l ’autre.
Généré par les cellules endothéliales vasculaires, il migre
dans les CML du vaisseau. Il se lie aux guanylates cyclases
cytosoliques qui génèrent du GMP cyclique initiant la
vasodilatation
Liaison NO-guanylate cyclase cytosolique
GMP cyclique
vasodilatation
synthèse de
Agonistes de ces récepteurs: le NO, les dérivés nitrés.
Plan
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de
médicaments
I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires
I-2 Les médiateurs
I-3 Les divers types de ligands des récepteurs
I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG
I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique
I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une
protéine-kinase cytosolique
I.7-Les récepteurs à activité protéine
kinase ou associés à une protéine
kinase cytosolique
Récepteurs activés par des médiateurs
protéiques à rôle de facteurs de croissance
Activité enzymatique « kinase »:
phosphorylation (greffe d’un groupe
phosphate donné par une molécule
d ’ATP) sur hydroxyle d’un acide
aminé tyrosine (tyrosine kinase), lysine ou thréonine
(sérine/thréonine kinase).
Liaison médiateur-récepteur
phosphorylation de
protéines intracellulaires
activation
de
la
transcription
synthèse d ’ARN messagers
synthèse de protéines
croissance cellulaire
On distingue:
-récepteurs à activité tyrosine kinase
-récepteurs couplés à des tyrosines kinases cytosoliques
-récepteurs à activité sérine/thréonine kinase
-récepteurs couplés
cytosoliques
à
des
sérine/thréonine
kinases
Récepteurs à activité tyrosine kinase, médiateurs:
-Insuline
-VEGF (vascular endothelial growth factor): anticorps anti
VEGF: bevacizumab= anticancéreux
-EGF (epithelium growth factor): anticorps monoclonaux
anti récepteur EGF: cétuximab= anticancéreux
Récepteurs couplés à des tyrosines kinases cytosoliques,
récepteurs et enzymes sont 2 protéines distinctes
médiateurs:
-Hormone de croissance: forme recombinante: Somatoprine
indiquée dans les retards de croissance
-Erythropoïétine: forme recombinante: époétine alfa indiquée
contre l ’anémie
-Interleukine 2: forme recombinante: aldesleukine indiquée
comme anticancéreux
-Interférons: forme recombinante: interféron alfa indiquée
dans l ’hépatite B et C
Récepteurs à activité sérine/thréonine kinase, médiateurs:
-TGF bêta
-BMP (Bone Morphogenic Proteins): forme recombinante:
dibotermine alfa indiquée dans les consolidations de
fractures osseuses
Récepteurs couplés à des sérine/thréonine
cytosoliques,
récepteurs et enzymes sont 2 protéines distinctes
kinases
médiateurs:
-Interleukine 1: forme recombinante de son récepteur:
anakinra: indiquée dans la polyarthrite rhumatoïde
-TNF alpha: antagoniste de synthèse: Etanercept indiqué
dans la polyarthrite rhumatoïde
Plan
Introduction
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles
de médicaments
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
III-Les enzymes cibles de médicaments
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles
de médicaments
II-Les récepteurs nucléaires des
médiateurs cibles de médicaments
Protéines localisées dans le noyau de la cellule ou
protéines du cytosol qui migrent dans le noyau.
Les ligands doivent être lipophiles pour pouvoir traverser
la membrane plasmique et la membrane nucléaire pour
se lier aux récepteurs.
Récepteurs= facteurs de transcription, ils se lient au
promoteur du gène pour augmenter ou diminuer (+ rare)
la synthèse d ’ARN et donc la synthèse de protéines.
Liaison médiateur-récepteur
régulation de la
transcription
ou
de la synthèse d ’ARN
messagers
ou de la synthèse de protéines
effets divers
50 récepteurs nucléaires
Principaux médiateurs en tant
médicaments:
- hormones stéroïdes
- hormones surrénaliennes
- hormones sexuelles
que
cibles
de
Plan
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
II-1 Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes
II-2 Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles
II-3 Autres récepteurs nucléaires
II.1-Les récepteurs des hormones
stéroïdes surrénaliennes
Ces hormones sont sécrétées par les corticosurrénales sous
l’effet de l’ACTH médiateur peptidique issu de
l ’hypophyse.
On distingue:
-Le récepteur des minéralocorticoïdes
-Le récepteur des glucocorticoïdes
Le récepteur des minéralocorticoïdes:
Activé principalement par l ’aldostérone (rôle antidiurétique)
-agonistes de synthèse des récepteurs de l’aldostérone:
fluoro-9 alpha hydrocortisone et désoxycortone indiqué dans
insuffisance surrénalienne et cas d’hypotension orthostatique
-antagonistes de l’aldostérone: diurétiques ex
spironolactone indiqué notamment dans le traitement de
l’hypertension artérielle essentielle.
Le récepteur des glucocorticoïdes:
Activé principalement
hydrocortisone.
par
liaison
du
cortisol
ou
Cortisol et ses dérivés agonistes forment la famille des antiinflammatoires stéroïdiens (AIS)
-glucocorticoïdes à visée systémique administrés par
VO, IV ou IM: Cortisone ®, hydrocortisone ®: utilisés
notamment dans les réactions allergiques et inflammatoires
sévères
-glucocorticoïdes à visée locale: en inhalation utilisés
notamment dans l ’asthme
Plan
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
II-1 Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes
II-2 Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles
II-3 Autres récepteurs nucléaires
II.2-Les récepteurs des hormones
stéroïdes sexuelles
On distingue:
-Le récepteur des androgènes
- Le récepteur de la progestérone
- Le récepteur des oestrogènes
Le récepteur des androgènes:
Activé par la testostérone et son métabolite
dihydrotestostérone ou androstanolone.
Testostérone ou androstanolone indiqués en cas de déficit
endogène.
Le récepteur de la progestérone:
Progestérone: hormone progestative permettant le
développement de la dentelle utérine par l ’endomètre et la
nidification de l ’embryon.
Agoniste de la progestérone : lévonorgestrel utilisé comme
contraceptif d ’urgence.
Antagoniste de la progestérone : mifépristone utilisé dans
IVG.
Le récepteur des oestrogènes:
Activé par liaison de l’oestradiol, l’oestriol et l’oestrone.
Effets métaboliques s ’opposant à l’ostéoporose et effets
sexuels.
Oestradiol utilisé au cours de la ménopause
Ethinyloestradiol associé à un progestatif présent dans
l ’ensemble des pilules contraceptives.
Plan
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
II-1 Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes
II-2 Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles
II-3 Autres récepteurs nucléaires
II.3-Les autres récepteurs nucléaires
On distingue:
- Les récepteurs des hormones thyroïdiennes
- Le récepteur de la vitamine D
- Les récepteurs de la vitamine A et des rétinoïdes
- Les récepteurs PPAR: , /, 
Les récepteurs des hormones thyroïdiennes:
Activés par la triiodothyronine = T3 et par la thyroxine = T4
Les hormones thyroïdiennes sont utilisées dans les
hypothyroïdies et dans certains goitres diffus euthyroïdiens
pour diminuer la synthèse des hormones peptidiques
hypothalamiques (TRH) et hypophysaires (TSH) qui
stimulent leur sécrétion.
Le récepteur de la vitamine D:
La vitamine D est une hormone synthétisée par la peau sous
l ’influence des ultra violets.
Un apport de vitamine D est nécessaire si la synthèse
endogène est insuffisante (ostéoporose)
Calcitriol.
Les récepteurs de la vitamine A et des rétinoïdes:
Vitamine A = rétinol, indiquée dans les carences d ’apport ou
d ’absorption de la vitamine A
Vitamine A acide= acide rétinoïque= trétinoïne: utilisée
comme antiacnéique et en cas de leucémie aiguë
promyélocytaire
Les récepteurs PPAR: , /, 
Récepteurs PPAR  ont pour agonistes les fibrates =
hypolipémiants
Récepteurs PPAR  ont pour agonistes les glitazones =
augmentent la sensibilité à l ’insuline, prescrits dans le
diabète de type II
Plan
Introduction
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles
de médicaments
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
III-Les enzymes cibles de médicaments
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles
de médicaments
III-Les enzymes cibles de
médicaments
Quelques enzymes recombinantes
ou purifiées sont utilisées en tant
que médicaments.
5%
5%
25%
15%
10%
Au moins 25 % des médicaments
actuels sont des inhibiteurs ou plus
rarement
des
activateurs
enzymatiques.
15%
25%
Les inhibiteurs enzymatiques peuvent être :
- compétitifs avec le substrat: ils se lient au site
catalytique de l ’enzyme et s ’opposent directement à
l ’interaction enzyme-substrat
- non compétitifs avec le substrat: ils se lient à un
autre site (site allostérique) et s’opposent à la réaction
enzymatique par modification de la conformation intime de
la protéine.
Dans les deux cas, l ’inhibition peut être réversible ou
irréversible
La plupart des médicaments inhibiteurs enzymatiques sont
compétitifs et réversibles.
Si l ’inhibition est irréversible: le temps d ’action dépend
surtout du temps de néosynthèse de l ’enzyme par
l ’organisme (cas de l ’aspirine). Mais risque de toxicité
élevé.
Enzymes cibles de médicaments:
- enzymes humaines
- enzymes des organismes pathogènes
Plan
III-Les Enzymes cibles de médicaments
III-1 Les enzymes humaines cibles de médicaments
III-2 Les enzymes des organismes pathogènes
III.1-Les enzymes humaines, cibles
de médicaments
On distingue:
- Les enzymes des grandes voies métaboliques
- Les enzymes impliquées dans le métabolisme des
médiateurs
- Les enzymes des voies de signalisation cellulaires
Enzymes des grandes voies métaboliques:
- Dihydrofolate-réductase :
Liaison d ’anticancéreux, Methotrexate, inhibiteur bloquant
la synthèse des bases puriques et pyrimidiques: Aussi
indiqué à doses faibles dans la polyarthrite rhumatoïde et le
psoriasis
- HMG-CoA réductase:
Liaison des statines: médicaments hypocholestérolémiants
- Xanthine-oxydase:
Liaison des inhibiteurs de la synthèse de l’acide urique:
allopurinol: indiqué dans la goutte
Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs:
- Acétylcholinesterase:
Liaison d'inhibiteurs entraînant une augmentation de
l ’acétylcholine dans les synapses nicotiniques et
muscariniques.
Inhibiteurs réversibles: néostigmine indiquée dans la
myasthénie et dans l ’atonie intestinale.
Inhibiteurs irréversibles: organophosphorés.
- Monoamine-oxydase A et B (MAO):
Inhibiteurs sélectifs:
-IMAO-A= antidépresseurs= moclobémide
-IMAO-B= anti-parkinsonien= Sélégiline
Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs
(suite):
- Enzyme de conversion de l ’angiotensine:
Liaison d'inhibiteurs = IEC (inhibiteurs de l ’enzyme de
conversion)= captopril = antihypertenseur
- Cyclooxygénases (Cox1 et Cox2):
Liaison des inhibiteurs de synthèse = Anti inflammatoires
non stéroidiens = AINS = aspirine (inhibiteur irreversible)
Enzymes des voies de signalisation cellulaires:
- Phosphodiestérases des nucléotides cycliques:
Liaison d'inhibiteurs vasodilatateurs = théophylline
-Tyrosine kinases
Cf récepteurs à activité tyrosine kinase
Plan
III-Les Enzymes cibles de médicaments
III-1 Les enzymes humaines cibles de médicaments
III-2 Les enzymes des organismes pathogènes
III.2-Les enzymes des organismes
pathogènes
Idéalement, les cibles des organismes pathogènes visées par
le médicament ne doivent pas avoir d ’équivalent dans
l’organisme humain.
De façon alternative, la sélectivité pour l ’enzyme visée doit
être beaucoup plus importante que celle de l ’enzyme
humaine.
On distingue:
- Les enzymes virales
- Les enzymes bactériennes
- Les enzymes fongiques ou parasitaires
Enzymes virales:
Neuraminidases : scindent les résidus d ’acide sialique de la
surface des cellules de l’hôte facilitant la traversée des
membranes cellulaires par les virus puis leur prolifération.
Inhibiteurs: Oseltamivir (Tamiflu ®) indiqué pour diminuer
la durée des symptomes de la grippe.
Reverse transcriptase: utilisée par les rétrovirus (virus à
ARN) pour transcrire leur ARN en ADN qui peut s ’intégrer
dans le génome de l’hôte. Inhibiteur Zidovudine ou AZT
indiqué dans le sida.
Enzymes bactériennes:
ADN-gyrases: liaison des fluoroquinolones antibiotiques qui
perturbe la structure de l’ADN bactérien
Protéines liant les pénicillines et les céphalosporines (PLP):
enzymes contrôlant la synthèse des peptidoglycanes de la
paroi bactérienne
Bêta-lactamases sécrétées par les bactéries (pénicillinases et
céphalosporinases). Inhibiteurs: Sulbactam, permettant de
restaurer la résistance aux antibiotiques
Enzymes fongiques ou parasitaires:
Dihydrofolate-réductase
des
protozoaires:
liaison
d’inhibiteurs bloquant la synthèse des bases puriques et
pyrimidiques: Proguanil: prophylaxie du paludisme
Squalène oxydase: liaison d’inhibiteurs bloquant la synthèse
des ergostérols: Terbinafine: antifongique à large spectre
Plan
Introduction
I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles
de médicaments
II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de
médicament
III-Les enzymes cibles de médicaments
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles
de médicaments
IV-Les protéines de perméabilité
membranaire cibles de médicaments
Plusieurs familles de protéines transmembranaires assurent
les flux d’ions et de métabolites de part et d’autre des
membranes cellulaires.
Les ligands de ces protéines peuvent favoriser (activateur) ou
inhiber (inhibiteur) ces flux transmembranaires.
Exemples uniquement sur les protéines impliquées dans les
flux ioniques: les pompes ioniques, les canaux ioniques, les
transporteurs ioniques
Plan
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de
médicaments
IV -1 Les pompes ioniques
IV -2 Les canaux ioniques
IV -3 Les transporteurs ioniques
IV.1-Les pompes ioniques
Protéines multimériques transmembranaires maintiennent en
permanence les gradients ioniques et les rétablissent après
ouverture des canaux ioniques. L’énergie nécessaire est
fournie par l’hydrolyse de l’ATP grâce à un site ATPasique
du côté cytosolique.
Milieu extracellulaire
Milieu intracellulaire
La pompe à sodium ou Na+/ K+ ATPase:
localisée au sein de la membrane
plasmique, maintient les gradient de
sodium et de potassium
Les digitaliques comme la digoxine
inhibent la pompe provoquant un
renforcement de la force de contraction =
inotrope
positif.
Utilisés
dans
l’insuffisance cardiaque mais marge
thérapeutique faible.
La pompe à proton ou H+/K+ ATPase:
Elle assure la sécrétion d ’ions H+ dans
la lumière de l’estomac contrôlant ainsi
l ’acidité.
Ses inhibiteurs sont très utilisés en
thérapeutique: Oméprazole
Plan
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de
médicaments
IV -1 Les pompes ioniques
IV -2 Les canaux ioniques
IV -3 Les transporteurs ioniques
IV.2-Les canaux ioniques
Ils assurent le passage des ions du côté le plus concentré au
côté le moins concentré:
On distingue les canaux sodiques, calciques et potassiques
Les canaux ioniques sont activés par différents facteurs:
•variation du potentiel de membrane (canaux voltagedépendants)
•intéraction avec une protéine G suite à l ’action de RCPG
•liaison d ’un métabolite intracellulaire comme l ’ATP et les
nucléotides cycliques
•phosphorylation sur leur surface intracellulaire
•liaison d’un médiateur lié à leur face extracellulaire
Les médicaments ligands de canaux ioniques peuvent soit
inactiver les canaux ioniques (diminution du flux ionique,
inhibiteurs ou bloqueurs), soit activer les canaux ioniques
(activateurs ou ouvreurs):
Les canaux sodiques assurent le cheminement du
potentiel d ’action dans les neurones et les muscles striés:
cibles des anesthésiques locaux (Lidocaïne) et de certains
antiarythmiques.
Les canaux calciques sont présents dans les cellules
contractiles et sécrétoires: cibles des vasodilatateurs (les
dihydropyridines ex la nifédipine)
Les canaux potassiques: ils ont des structures et des
mécanismes de régulation très variés.
Exemple des canaux potassiques inhibés par liaison de l’ATP
intracellulaire: KATP: Ils sont responsables de l ’ouverture des
canaux calciques lents.
- inhibiteurs des canaux KATP: ferment les canaux KATP
favorisant l’influx de Ca qui initie la sécrétion d ’insuline :
sulfamides antidiabétiques (glibenclamide, gliclazide..)
-activateurs des canaux KATP: ouvrent les canaux KATP,
s’opposant à l ’influx de calcium, ils favorisent la
vasodilatation: nicorandil, indiqué comme antiangoreux
Plan
IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de
médicaments
IV -1 Les pompes ioniques
IV -2 Les canaux ioniques
IV -3 Les transporteurs ioniques
IV.3-Les transporteurs ioniques
Protéines particulièrement importantes dans l’épithélium des
tubules rénaux où elles assurent la réabsorption d’ions de la
lumière des tubules vers le compartiment sanguin du tissu
rénal.
Leur blocage a donc un effet diurétique favorable à la baisse
de la pression artérielle:
Le furosémide bloque les co-transporteurs Na+/
K+/KCl- (ou NKCC) localisés sur le pôle luminal des
cellules épithéliales de l’anse de Henlé: furosémide et ses
analogues dénommés diurétiques de l ’anse.
Conclusion
A ce jour, 330 cibles visées mais des milliers de cibles
potentielles disponibles pour de nouveaux médicaments