PHARMACOLOGIE Mécanisme d`action des médicaments
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Transcript PHARMACOLOGIE Mécanisme d`action des médicaments
UE6 Initiation à la connaissance du médicament
- Module « Pharmacologie générale » -
Item «
Cibles, mécanismes d’action »
C Capdeville-Atkinson, F Dupuis, N Gambier,
C Gaucher di Stasio, C Perrin-Sarrado, G Trocklé
Introduction : La Pharmacologie
Sciences des substances chimiques qui interagissent
avec l’organisme
Médicaments
Etude des interactions entre médicaments et organismes vivants
Études des propriétés = actions sur l’organisme
Études de leur emploi = indications, contre-indications, effets
indésirables, précautions d’emploi…
Développement de modèles expérimentaux de maladies = pour
tester les actions des médicaments
Introduction : La Pharmacologie
Livre:
Livre:
«Pharmacologie : des cibles vers l’indication thérapeutique»,
Yves LANDRY et Jean-Pierre GIES, Dunod, Paris 2009
«Initiation à la connaissance du médicament-UE6 1° année santé»,
Yves LANDRY, EdiScience, Dunod, Paris 2010
Introduction :
Pharmacocinétique et pharmacodynamique
Action du corps sur le
médicament :
Pharmacocinétique (PK)
Action du médicament sur le
corps :
Pharmacodynamique (PD)
Introduction : Finalités de la pharmacologie
Introduction :
Différents mécanismes d’action
des médicaments
Certains médicaments pas de cible précise de
l’organisme
= pas d’interaction avec une macromolécule de l’organisme
- Agents qui modifient le pH sanguin ou de l’estomac
- Laxatifs osmotiques ou de lest
- Résines chélatrices des sels biliaires
- Agents de chélations des ions di- et trivalents…
La majorité des médicaments Action du médicament sur une
cible de l’organisme
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible
Paul Ehrlich (1854-1945)
«Les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas»
Concept de cible du médicament
Effet du médicament :
liaison à une macromolécule de l’organisme = cible moléculaire
- Protéine cellulaire : enzyme, récepteur, canal ionique, transport ionique
- ADN, ARN messager
reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - affinité
- sélectivité
réaction de la cellule - réponse cellulaire
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible
Notion de ligand
toute molécule se liant sur une cible
Médiateur endogène
- neuromédiateur
- hormone
Médicament
- activateur
- inhibiteur
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible
médicament
Cible (récepteur)
Affinité
reconnaissance mutuelle des 2 partenaires
Sélectivité
Couplage avec des effecteurs
Transduction intracellulaire
Réponse biologique effet Activité
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible
Aucun médicament n’est spécifique d’une cible biologique
Augmentation de la dose
Liaison à d’autres cibles de l’organisme
Apparition d’autres effets
effets secondaires, voire toxiques
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
Médiateur endogène
cible
Exemples :
Mécanisme de
signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies
enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
cellule
Réponse cellulaire
Modification du fonctionnement d’un organe
Modification d’une fonction de
l’organisme
ex : contraction cellules
musculaires lisses, ou sécrétion,
ou métabolisme, …
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
Médiateur endogène (ex : noradrénaline)
cible
Mécanisme de
signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies
enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
cellule
Réponse cellulaire
Contraction cellules musculaires
lisses
Modification du fonctionnement d’un organe Réactivité et diamètre artères
Modification d’une fonction de
l’organisme
Résistances périphériques
pression artérielle
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
cible
(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)
Ex : Médicament antagoniste de la cible
Mécanisme de
signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies
enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
cellule
Réponse cellulaire
Pas de contraction cellules
musculaires lisses
Modification du fonctionnement d’un organe Réactivité et diamètre artères
Modification d’une fonction de l’organisme
Résistances périphériques
pression artérielle
Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur
I - Notion de cible
2. Diversité des cibles des médicaments
± 1200 molécules actives / 330 cibles
270 : génome humain
60 : organismes
pathogènes
Plusieurs milliers protéines codées (homme + agents pathogènes)
grande réserve de cibles de médicaments
I - Notion de cible
2. Diversité des cibles des médicaments
action d’un
neuromédiateur
précurseurs
Synthèse
M
Recapture du médiateur
M
R
M
M
Stockage
M
Auto-récepteur
Dégradation
Action du
médiateur sur une
cible
M
ENZYME
M
Exocytose
et libération
M
M
RECEPTEUR
CANAL
IONIQUE
TRANSPORT
IONIQUE
REPONSE CELLULAIRE
I - Notion de cible
2. Diversité des cibles des médicaments
action d’une hormone
Synthèse
EFFET
AUTOCRINE
Cellule identique
H
H
Stockage
H
H
H
H
Action sur une cible
H
ENZYME
H
Cellule éloignée Cellule voisine
EFFET
ENDOCRINE
H
RECEPTEUR
EFFET
PARACRINE membranaire
Exocytose, libération
Dégradation
H
H
REPONSE CELLULAIRE
RECEPTEUR
nucléaire
I - Notion de cible
2. Diversité des cibles des médicaments
D’après Landry & Gies, 2009
Inhibiteurs
d’enzymes
± 25 %
Ligands de cibles
inconnues
Ligands de cibles
diverses
Ligands des
récepteurs
couplés aux
Ligands Gdes
protéines
récepteurs
± 25 %
±5%
± 50 %
±5%
± 15 %
Ligands
des canaux et pompes ioniques
et transporteurs membranaires
Répartition des molécules utilisées actuellement comme médicaments
II - Les différentes cibles
Les différents familles de cibles
1 - Récepteurs : 50 %
2 - Enzymes : 25 %
3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %
4 - Divers et cibles non connues : 10 %
II - Les différentes cibles
1 - Récepteurs des médiateurs
Médiateurs
assurent interactions entre cellules
liaison Récepteurs spécifiques réponses cellulaires
- neuromédiateurs ou neurotransmetteurs
- hormones
- hormones locales
- composants de la surface cellullaire
II - Les différentes cibles
1 - Récepteurs des médiateurs
Médiateur :
substance endogène activant un récepteur
Ex : neuromédiateur, hormone…
Récepteur :
- liaison sélective du médiateur
- transmission du signal
(mécanisme de signalisation)
II - Les différentes cibles
1 - Récepteurs des médiateurs
Les principaux groupes de récepteurs (temps de réponse)
Récepteurs à activité
canal ionique
Récepteurs à activité
enzymatique
Récepteurs couplés aux
protéines G (RCPG) = à 7
domaines transmembranaires
Récepteurs
membranaires
millisecondes
minutes
Heures- jours
D’après Landry & Gies, 2009
secondes
Récepteurs
cytosoliques ou
nucléaires
III - Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
RCPG et médicament
Récepteur b2 adrénergique et asthme
Asthme :
Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires
Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants
obstructions des voies aériennes supérieures
et bronchoconstriction ( diamètre des bronches)
dilatation par innervation noradrénergique
Récepteur b2 adrénergique (RCPG)
cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®)
Agoniste b2
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Mécanisme d’action du salbutamol
Salbutamol (aérosol)
Activation des Récepteurs b2 bronchiques
Bronche durant la crise d’asthme
relaxation des muscles lisses des voies respiratoires
dilatation bronchique
Traitement de la crise d’asthme
Bronche après traitement
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Récepteur à activité enzymatique et
médicament Insuline et diabète
Diabète :
Hyperglycémie chronique avec glycémie à jeun ≥ 1,26 g/L à 2 reprises
(glycémie normale à jeun entre 0,70 et 1,10 g/L
NB: glycémie post-prandiale (après un repas) peut aller jusqu’à 1,8 g/l)
ou
Présence de symptômes de diabète associée à une glycémie ≥ 2 g/L
Carence totale ou partielle en insuline ou insulinorésistance
Insuline = Hormone physiologique hypoglycémiante
Récepteur à l’insuline = Récepteur à activité enzymatique tyrosine kinase
cible d’un médicament antidiabétique = Insuline par voie injectable
(agoniste ; ex : insuline ordinaire rapide, Actrapid®)
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Mécanisme d’action de l’insuline
Récepteur à insuline
fonction réceptrice
milieu extracellulaire
milieu intracellulaire
fonction effectrice
(activité enzymatique tyrosine kinase)
Phosphorylation de protéines
Transduction du signal
glucose
GLUT4
Transport du
glucose
Synthèse de
glycogène
glucose
glycogène
glucose sanguin
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Récepteur à activité de canal ionique et
Gaba et anxiété
médicament
Anxiété = état d’alerte, de tension psychologique avec un sentiment
de peurs, d’inquiétude, voire d’autres émotions
hyperexcitabilité neuronale au niveau central
Gaba : acide gamma aminobutyrique
= principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central
Récepteur Gaba-A du gaba = Récepteur à activité canal chlorure
cible de médicaments anxiolytiques : les benzodiazépines (BZD,
ex : diazepam, Valium®)
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba
Site réceptoriel
Site modulateur allostérique
benzodiazépines
GABA
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Mécanisme d’action des benzodiazépines
GABA
Axone gabaergique
pré-synaptique
BZD
+
Dendrite postsynaptique
excitabilité neuronale
Potentialisation des effets du Gaba
effet anxiolytique
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Récepteurs nucléaires et médicament
Récepteurs aux glucocorticoïdes et inflammation
Glucocorticoïde endogène = Cortisol
GR : récepteur aux glucocorticoides
cytosolique, tous les tissus
nombreuses fonctions physiologiques
dont contrôle inflammation
Récepteur aux glucocorticoïdes = récepteur nucléaire
cible de médicaments anti-inflammatoires :
les glucocorticoïdes de synthèse (ex prednisone, Cortancyl®)
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs
Mécanisme d’action des glucocorticoïdes = agonistes GR
Inflammation : libération de médiateurs dans les tissus, dont cytokines et
prostaglandines
GC : glucocorticoïde
Hsp : Heat Shock Protein
GRE : glucocorticosteroid response element
nGRE : negative GRE
↑ production de protéines
inhibitrices des voies
inflammatoires
+
↓ production
cytokines pro-inflammatoires
inflammation
III - Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes
Les différents familles de cibles
1 - Récepteurs : 50 %
2 - Enzymes : 25 %
3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %
4 - Divers et cibles non connues : 10 %
III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes
Enzymes des organismes pathogènes
Antibiotique : pénicilline
Bactérie :
Paroi Bactérie = indispensable à la survie
Peptidoglycanne = constituant de la paroi
Transpeptidase = enzyme nécessaire à la synthèse des peptidoglycannes
cible de médicaments antibiotiques : les penicillines
III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes
Mécanisme d’action des penicillines
= inhibiteur de transpeptidases bactériennes
penicilline
Synthèse de
peptidoglycanne
Inhibition synthèse
peptidoglycanne
Blocage de la formation de nouvelles bactéries
III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes
Enzymes humaines : Inflammation – Douleur – Fièvre
Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)
Catabolisme de l’acide arachidonique
Phospholipides membranaires
Acide arachidonique
COX-1
prostaglandines
COX-2
prostaglandines pro-inflammatoires
Cyclo-oxygénases = COX = enzymes du catabolisme ac. arachidonique
cible de médicaments inhibiteurs des COX : les AINS (ex: ibuprofène, Advil®)
III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes
Mécanisme d’action des AINS
Inflammation Douleur
Fièvre
AINS
Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique
III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes
Effets thérapeutiques
Acide arachidonique
COX-1
AINS
COX-2
Macrophages
Prostaglandines
Endothélium
Synoviocytes pro-inflammatoires
…
INFLAMMATION ; anti-inflammatoire
DOULEUR; antalgique
FIEVRE; anti-pyrétique
III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes
Effets thérapeutiques
mais attention effets secondaires des AINS
Acide arachidonique
COX-1
AINS
Muqueuse digestive : prostaglandines E2, I2
Rein : prostaglandines E2, I2
Plaquettes : thromboxane A2
• PGI2, PGE2 protection muqueuse digestive;
∆ épigastralgies, lésions hémorragiques
digestives
• PGI2, PGE2 protection fonction rénale;
∆ insuffisance rénale aigüe
• thromboxane A2 agrégation plaquettaire;
∆ hémorragies
COX-2
Macrophages
Prostaglandines
Endothélium
Synoviocytes pro-inflammatoires
…
INFLAMMATION ; anti-inflammatoire
DOULEUR; antalgique
FIEVRE; anti-pyrétique
III - Exemples de cibles de médicaments
3 – Transports ioniques
Les différents familles de cibles
1 - Récepteurs : 50 %
2 - Enzymes : 25 %
3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %
4 - Divers et cibles non connues : 10 %
III – Exemples de cibles de médicaments
3 – Les systèmes de transports ioniques
Pompes ioniques ou
ATPase
Milieu
extracellulaire
Milieu
intracellulaire
Echangeurs
ioniques
Canaux
ioniques
III – Exemples de cibles de médicaments
3 – Transports ioniques
canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline
Glycémie normale
Métabolisme
normal
Insuline
(dans granule de stockage)
Cellules b des îlots de Langerhans du pancréas
K+
S’oppose à la
dépolarisation
III – Exemples de cibles de médicaments
3 – Transports ioniques
canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline
-
Canal KATP FERME
DEPOLARISATION
Canal Ca++ ouvert
Cellules b des îlots de Langerhans du pancréas
III – Exemples de cibles de médicaments
3 – Transports ioniques
KATP des cellules b des îlots de Langerhans du pancréas
cible de médicaments antidiabétiques par voie orale :
Sulfamides hypoglycémiants (sulfonylurées) (ex : glibenclamide, Daonil®)
Inhibiteurs des KATP
Maintien canal KATP FERME
DEPOLARISATION
Canal Ca++ ouvert
Conclusion
Effets de la majorité des médicaments
Rôles physiologiques des médiateurs
- Synthèse
- Capture
- Dégradation
- Fixation à leurs cibles cellulaires
effet activateur ou inhibiteur
Conclusion
La compréhension de l’effet thérapeutique d’un médicament
et la découverte de nouvelle thérapeutique
nécessitent de connaître :
1) sa cible moléculaire
2) le fonctionnement de cette cible
3) les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de
la cellule = voies de transduction ou voies de signalisation
Conclusion
Découverte de médicaments : 2 démarches
Pharmacologie classique :
= à partir du médicament, définir sa cible
= méthode de recherche globale : réponse de l’organisme
entier en utilisant des modèles expérimentaux animaux
+ récemment : meilleures connaissances du génome
Pharmacologie inverse :
= à partir de la structure de la cible
(identification du gène, de la protéine et développement de
molécules susceptibles de s’y lier)