Transcript 5gmpspec1

Radioaktív gyógyszerek
gyártása
A GMP újabb speciális szabályai
1
Alapfogalmak
• Radiogyógyszer: minden olyan gyógyszer, amely
fölhasználásra kész állapotban valamilyen
gyógyászati cél elérése érdekében egy, vagy több
radionuklidot (radioaktív izotópot) tartalmaz
• Radionuklid generátor: minden olyan rendszer,
amely meghatározott anya-radionuklidot tartalmaz.
Ez leány-radionuklidot termel, melyet elúcióval, vagy
valamilyen egyéb módszerrel kinyernek és
valamilyen radiogyógyszerben felhasználnak pl.
99Mo99mTc
2
Alapfogalmak
• Készlet (radioaktív gyógyszerekhez, kit):
olyan készítmény, amelyből valamely
radiogyógyszer felhasználásra kész formáját
– rendszerint közvetlenül a gyógyászati
felhasználás előtt – feloldással vagy
szuszpendálással és/vagy radionuklid(ok)
hozzáadásával készítik el 18FDG fluor-dezoxiglükóz
• Radiogyógyszer-prekurzor: olyan
radionuklid, amelyet egy másik
gyógyszeranyag radioaktív jelzésével
állítanak elő, közvetlenül a gyógyászati
alkalmazást megelőzően
3
Alapfogalmak
• Radionuklidos tisztaság: adott radionuklid
aktivitásának %-ában kifejezett aránya a
radiogyógyszer teljes radioaktivitásában
kifejezve (mennyi idegen izotóp van benne)
• Radikémiai tisztaság: a radiogyógyszeben
adott kémiai formában jelenlévő radionuklid
aktivitásának %-a a készítményben jelenlévő
ugyanezen radionuklid összes
radioaktivitásához viszonyítva (pl. ugyanaz az
izotóp hány %-a nem az adott molekulához kötött,
hanem szabad)
4
Radiogyógyszerek
• Alkotórészek
– radionuklid (radioizotóp)
– a hordozó (gyógyszer)molekula, ami aott helyen dúsul
(maga az izotóp ion – pl. pertechnekát – máshol!)
• A gyártás helyszíne
– felhasználásra készen központilag (gyárban)
– a felhasználás helyén (kit jelzésével)
• Felhasználás
– 95%-ban diagnosztika (képalkotó vizsgálatok,
elektromágneses: γ, β+ sugárzók)
– 5%-ban radioterápiás (részecske-sugárzók: β)
5
Radiogyógyszerek gyártása és
GMP
Gyártás
típusa
Nem
GMP
Hosszú
életidejű
radiofarma-kon,
prekurzor
Reaktor
termelés
Kémiai
szintézis
Rövid
életidejűek,
PET
Ciklotron
termelés
Kémiai
szintézis
Radionuklid
generátorok
GMP
egyre szigorúbb követelmények
Tisztítási
lépések
Tisztítási
lépések
Feldolgozás,
formulálás,
kiszerelés
Aszeptikus
gyártás,
végsterilezés
Feldolgozás,
formulálás,
kiszerelés
Aszeptikus
gyártás,
végsterilezés
Reaktor
termelés
Földolgozás
6
Miért különleges?
• Speciális veszély: sugár(fajták)
• Speciális keresztszennyeződés
veszélye: más sugárzó izotóp (nem
látjuk!) = Csak kampánymunka
lehetséges!
• Kicsik a gyártási tételek!
• A gyártási hulladék megsemmisítése:
speciális szabályok...
7
Miért különleges, 2
• Rövid felezési idejű izotópok is =
csak a gyártás minőségbiztosítása a
megoldás, mert végső befejezése
előtt fel kell szabadítani, esetleg
analízis nem végezhető
PET pozitron emissziós tomográf: néhány perces
felezési idejű diagnosztikai izotópok – nem
lehet végellenőrző analíziseket végezni, itt csak a
GMP szerinti gyártás biztosítja a minőséget!
8
PET
9
Néhány gyógyászati izotóp
(illusztráció!)
•
•
•
•
•
•
90Y
terápiás fájdalomcsillapításra t1/2=64,4 d
β=2,26 MeV
131I diagnosztika t =8,36 d β=0,61 MeV
1/2
γ=0,36 MeV
18F PET diagn. (daganat) t =112 m β+=0,65
1/2
MeV
11C t =20,4 m β+
1/2
15O PET-diagn. (oxigén-metabolizm.,
véráramlás) t1/2=2,04 m β+
13C diagn., terhes-szoptatós anyák, nem
10
sugárzó! (pl. H. Pylori diagnosztika)
Speciális GMP szabályok
• A személyzet: külön kiképzés!
• Helyiség, berendezés: csak
dedikált lehet
• Fordított a nyomáskülönbség
iránya!
• Légellátás: ne cirkuláljon (de a
környezetet se szennyezze)
• Amikor nem működik az elszívás:
ne áramolhasson vissza!
11
Speciális GMP-szabályok
• Kampánymunka: ugyanabban a
helyiségben, reaktorban, stb.
egyszerre csak egy izotópkészítmény
gyártása folyhat
• Speciális mintaraktár a referenciaminták számára
12
Speciális GMP-szabályok
• Védelem
– terméket a környezettől
– környezetet a radioaktív anyagtól
• Különleges követelmények
– radiogyógyszerre dedikált helyiségek,
berendezések
– tiszta tér
– „forrófülkék”, automata szintézismód,
manipulátor
– légellátás, (fordított) nyomáskülönbség
• a forró fülkének külön légellátó rendszer
– felügyeleti, monitorrendszer (fizikai, kémiai,
radiokémiai, mikrobiológiai)
13
Dokumentáció
Kiemelt jelentőségű gyártási és
minőségellenőrzési dokumentumok
• időpontok, aktivitások (mert a
pillanatnyi aktivitás a gyártás
időpontjától is függ, kiszámolható!)
• a termék nem visszahívható!
• alkalmazás, adagolás a
dokumentumok alapján
14
A termelés folyamata
Egyszerre csak egyféle termék!
• Alapanyagok átvétele, előkészítése
• Radionuklid előállítása
– a kiválasztott anyag neutronbombázása (ált. nukleáris
reaktorban)
– a kiválasztott anyag bombázása töltött részecskével
(ciklotronban)
– radionuklid generátorból
– a kiválasztott anyagok nehéz nukleidjeinek nukleáris
fissziója (ált. neutron-részecske bombázás után –
Magyarországon nem alkalmazott)
• Radiogyógyszerek előállítása
15
Minőség-ellenőrzés 1
• Azonosítás
– gamma spektrum
– radiokémiai vizsgálat kromatográfiával
• pH és ionerősség
• Radionuklidos tisztaság
• Radiokémiai tisztaság (90-98%)
–
–
–
–
–
papír- és VRK
gélkromatográfia
papír- és poliakrilamidgél-elfo
ioncserés analízis
HPLC
16
Minőség-ellenőrzés 2
• Kémiai tisztaság
• HPLC, GC, TLC
• Radioassay
– dóziskalibrátor kalibráció (pontosság,
linearitás, stabilitás)
• Radioaktivitás
• Biológiai vizsgálatok
– pirogenitás
– sterilitás
17
Speciális probléma
Radioaktív hulladék-kezelés
• tárolás lebomlásig
• átadás illetékes szállító hatóságnak
• biológiai hulladék kezelése
18
Orvosi gázok gyártása
A GMP újabb speciális szabálya
19
Kezdjük azzal, hogy
• Mi a gáz? Példa: izomsorvadásos beteg
tolószékben, mögötte kis tartály folyékony
oxigénnel…
Gáz:
• 1013 bar = 101,325 kPa és +20 oC
gáznemű, vagy
• gőznyomása >3 bar (300 kPa) +50 oCon
Kriogén gáz: p=1,013 bar-on és
<–150 oC elfolyósodik
20
„Gáz” definíciók
• Nyomás alá helyezett gáz
(Compressed gas) amit szállítás
közben nyomás alá helyezve -50 oC
felett teljes mértékben gáz
halmazállapotú
• Elfolyósodott gáz (liquified gas) ami
– szállításra becomagolva - - 50 oC
feletti hőmérséklete részben gáz,
részben folyékony halmazállapotú 21
Tehát
• van nyomás alatt töltött gáz, ami –50
oC-on is gáznemű és
• elfolyósított gáz (nyomás alatt), ez
ekkor is részben folyékony
Mindkét féle orvosi gáz létezik, pl.
oxigénből mindkettő van!
22
23
Gázok esetében:
• Világosan el kell különíteni, hogy mi
számít hatóanyag-, és mi gyógyszerkészítmény-gyártásnak
• (Az orvosi gáz felhasználásra kész tartályában
ugyanis gyógyszerkészítmény – de tartály nélkül a
gáz nem szállítható…)
• Hatóanyag-gyártás:
– Előállítás
– Tisztítás
• Készítmény-gyártás: letöltés a végső
tartályba
24
A gázok gyártása
• kémiai szintézissel
• természetes forrásból, tisztítás után
Ne feledjük: maga az orvosi gáz
“hatóanyag” (benne van a
Gyógyszerkönyvben), a tartályában
betegellátásra kész orvosi gázt az EU-ban
gyógyszerkészítményként kell
engedélyeztetni!
25
Orvosi gázok gyártása - mi a GMP
szempontjából további speciális
probléma?
• Nem “valódi” gyógyszergyárban
készül, hanem gázgyárban, ami
tevékenysége egy részére speciális
gyógyszergyártási engedélyt kapot!
• Természetesen ebben a részlegben a
GMP-t működtetni kell!
26
A gázgyártás sajátságai
Nagy nyomás alatt (akkor is, ha
“folyékony”)
Zárt berendezésben:
• kisebb a környezeti szennyeződés
• nagyobb a keresztszennyeződés
veszélye!
Utóbbi főleg a tartályokba töltéskor!
27
Alapkövetelmény:
• az orvosi és nem-orvosi gázok
gyártását válasszák szét teljesen,
még kampánymunka is csak
validálás után lehet a másik
gázgyártás helyiségében
28
Letöltés:
• ne kerüljenek egymás mellé a
különböző “gázcsapok”!
• különálló, jól jelzett területek az
egyes gáztípusok és azonos gáz
különböző “gyártási tételei” számára
(jel a padlón, válaszfal, korlát,
címkézés…)
29
Gyártási tétel gázok
esetében
• Miután egész évben folyamatosan
gyártanak: egy adott időközben
(azonos műszak, berendezés,
személyek) gyártott gáz. Ezt
dokumentálni kell és a gyártási
lapból derüljön ki
30
Minőségellenőrzés
• Tételenként legalább 1 palackot teljes
vizsgálattal ellenőrizni kell
• ha gázkeveréket (pl. O2 + N2O)
folyamatosan töltenek, a keveréket
folyamatosan analizálni kell
• a betegnek szánt kriogéngáz-tartályok
mindegyikéből azonossági és tartalmi
vizsgálatot kell végezni
31
Letöltés:
az üres és megtöltött palackok se
keveredhessenek (nem látszik! S
ráadásul mindegyikben van
maradéknyomás - így sem észlelhető!)
Megfelelő szeparálás!
TÖLTÉSRE
VÁR
TÖLTÖTT
FELSZABADÍTOTT
KARANTÉN
32
További szabályok:
• Gázonként más elosztó szelep
(hacsak nincs validált automata töltő, más
gázt ne is lehessen csatlakoztatni rá!)
• a nem orvosi célú gáz töltőszelepe
ne legyen képes visszaszívásra!
• Folyékony gáz áttöltése SZME szerint
33
(folytatás)
• A töltősor gáztalanítása SZME szerint
• A cserepalackokat is gáztalanítani kell
(kifújás)
• Ha „üres”, akkor is zárva legyen a
szelep!
• Nyomáspróba, előtte vizuális
ellenőrzés: a palack ép, nem
szennyezett (olaj!), a szelep is ép, rajta a
34
színkód
(folytatás)
A palackok tisztítása:
• gázt nyomnak bele, max. 7 bar-ig és
a palackot felfordítva kifújatják
• max 150 mbar maradhat
• Alternatíva: a maradék gáz teljes
analitikai vizsgálattal való
ellenőrzése
35
Nyomás alatti gázok
szennyezés-limitje
• Maximum 500 ppm v/v 200 bar töltési
nyomás esetén 15 oC-on (érthető
okból kezd mindezt kikötni!)
• Általában kontrollmintát nem kell
eltenni
36
A palack ellenőrzése töltés
előtt
• szeleppel látják el
• van-e reziduális nyomás (3 - 5 bar)
• ha nincs, külön vizsgálat: nem került-e
bele víz
(a nyomáskülönbség miatt belekerülhet, pl. a
“szappanos víz” szivárgáspróbából!)
37
Egyéb szabályok
• Tárolás során ügyelni kell, hogy ne
kerüljön extrém hőmérsékleti viszonyok
közé
• A dokumentáció olyan legyen, hogy
minden tartály sorsa a töltéstől a
felhasználóig nyomon követhető legyen!
• Ne feledjük: Magyarországon az oxigént nem
gyógyszertár, hanem gyógyszer-nagykereskedő
adja ki betegnek!
38
Gyógyszer-hatóanyagok
gyártása
A GMP II. része
39
Érdemes tudni
• Nem lehet már “gyógyszerkönyvi
minőségben” a “világpiacon”
hatóanyagot venni és nyugodtan
gyártani vele gyógyszerkészítményt!
• Ismerni kell a hatóanyag gyártóhelyét
és ott is kell alkalmazni a GMP-t
ennek speciális szabályai szerint
40
Hatóanyagok - GMP
• Szerkezetében szinte azonos a
készítmények GMP-jével (fő
fejezetek) (=„lesznek, akik csak ezt
olvassák el, a készítmény-GMP-t
nem!)
• Itt most csak a különbségeket
emeljük ki
• A GMP viszont nem foglalkozik a
hatóanyagok gyártásakor óhatatlanul
jelentkező munkaegészségügyi és
41
környezetvédelmi kérdésekkel
Hatóanyag gyártása
(Itt nem beszélünk pl. vakcinákról, radioaktív
anyagokról és orvosi gázokról)
•
•
•
•
szintetikus úton
extrakcióval (növény/állati szövet-ből)
sejtkultúra/fermentáció révén
részben feldolgozott természetes
anyag
42
Az első kérdés: hol kezdődik a
“gyógyszer-hatóanyag” gyártása GMP-szempontból?
• Soklépéses szintézisek…
• Mikor a növényt gyűjtik???
• A gyártás természetéből eredően
más-más lépésnél, és “minél
nagyobb a feldolgozási fok, annál
inkább kell a GMP-t alkalmazni”
• Minden esetben rögzíteni kell!
43
Azaz: a gyártónak kell dokumentáltan
meghatározni…
• …hogy melyek a „hatóanyag kiindulási
anyagai” (a továbbiakban: kiindulási
anyag), ami(ke)t a reakciótérbe adva a
GMP elkezdődik
• A következő táblázatok ehhez adnak
útmutatást, de: ahogyan halad előre a
folyamat, egyre szigorodjon a GMP!
44
GMP alatt
Kémiai szintézis
A kiindulási anyag(ok) gyártása
A kiindulási anyag(ok) bemérése
A köztitermék(ek) előállítása
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások,
csomagolás
45
GMP alatt
Állati eredetű anyagból
Az állati szövet gyűjtése
Aprítás, keverés, esetleg egyéb földolgozás
A kiindulási anyagok bemérése
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások,
csomagolás
46
GMP alatt
Növényi eredetű anyagból
A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás)
Aprítás, kiindulási extrakciók
A kiindulási anyagok bemérése
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások,
csomagolás
47
GMP alatt
Növényi extraktum mint API
A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás)
Aprítás, első extrakció(k)
További (kritikus) extrakció
Fizikai eljárások,
csomagolás
48
Vágott/porított növényi drog az
API
GMP alatt
A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás)
Vágás, aprítás
Fizikai eljárások,
csomagolás
49
GMP alatt
Biotechnológiai gyártás
Sejtkultúrák: a kiindulási és a munkakultúra
kialakítása
A munkakultúra fenntartása
Sejttenyésztés/fermentáció
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások,
csomagolás
50
GMP alatt
Klasszikus fermentáció
A sejtkultúra kialakítása
A sejtkultúra fenntartása
A sejtkultúra bevezetése a fermentorba
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások,
csomagolás
51
A hatóanyag-gyártásra jellemző
speciális GMP-szabályok
• Speciális személyi követelmény: a
felszabadítást végző meghatalmazott
személyt nevesíteni kell (de már nem
csak gyógyszerészi, hanem a
gyártásnak megfelelő végzettség a
követelmény: vegyész/mérnök/,
biológus…!) (Az EU QP - meghatalmazott
személy követelménye a gyógyszerkészítmények
gyártásához…)
• A “beszállítók” helyszíni ellenőrzése! 52
A HVAC
• Kvalifikációjuk még nagyobb
jelentőségű, mint a készítmények
esetében: „töményebben” keletkezik
por, gőz
• Hasonló a helyzet a megsemmisítés
módjával és aszközeivel
53
Dedikált gyártótér, saját
légellátással, készülékekkel:
• béta-laktám antibiotikumok
• toxikus anyagok
• fertőző anyagok
• bizonyos szteroid hormonok
(Azaz: a fertőző és a nagy farmakológiai
vagy toxikológiai aktivitású anyagok!
Kritikusabb, mint a
gyógyszerkészítményeknél!)
54
A gyártás robosztussága
• A kritikus lépések megnevezése
(fontosabb, mint a készítményeknél!)
Pl. “1 órán át..., aztán…” – ezt hogyan értsük?
jó
1 óra
nagyjából
1 óra?
1 óra
nem később,
mint 1 óra?
1 óra
nem előbb, mint
1 óra?
55
Szennyezettség és “javítás”
• A “tipikus gyártási tétel” szennyezésprofilját meg kell határozni
• Átdolgozás Reprocessing (pl. újabb
átkristályosítás, ha az első nem elég)
lehetséges
• Átdolgozás (a gyártás során ált. nem
alkalmazott módszerrel Reworking) csak
akkor, ha a szennyezésprofil nem
változik
56
Gyártási tételek
egyesítése blending
hova
lett?
• Csak akkor, ha mindegyik megfelelt!
(Nem szabad a selejtet kis
mennyiségekben a jóhoz keverve
“eltüntetni”! Tipikus GMP-inspektori
feladat!)
• Ha visszanyerik az oldószereket:
dokumentálás, irányított analízis
(felszaparíthatom benne a
szennyezéseket!)
57
Visszanyerés
• Már használt reagensekre és
elsősorban oldószerekre vonatkozik
• Újra használhatók ugyanabban a
folyamatban, esetleg regenerálás (pl.
desztilláció) után (monitorozni és
dokumentálni kell!)
58
“Stabilitási” vizsgálat
(voltaképpen felhasználhatósági
időtartam…)
• gyorsított (főleg annak megállapítása,
hogy mik a bomlástermékek)
• rendszeres, tárolásos (általában
minden változtatás után a 3 első tételből,
aztán évi legalább 1 tételből)
59
A „stabilitási” adatok alapján
• Lejárati időtartam (ha bomlékony)
• egyébként újravizsgálati időtartam
• Ha ilyen minden gyártási tételre van,
akkor legalább 3 évig meg kell őrizni
azután, hogy teljes mértékben
felhasználták
60
Átcsomagolás, átcímkézés
• Csak a GMP szigorú betartásával!
• Szennyeződéshez, cseréhez
vezethet!
• Ha más végez ilyet (agents, brokers,
traders, distributors), meg kell
felelnie a GMP-nek és a folyamat
visszanyomozható legyen
61
Még speciálisabb:
Gyártás fermentációval vagy sejtkultúrával
• Biotechnológiai eljárás: rekombináns DNSeljárással ill. hybridoma vagy más
technológiával kizárólag hatóanyag-gyártási
célból előállított sejtek vagy szövetek, ált.
nagy molekulát (fehérje), ritkán kicsit
(antibiotikum)
• Klasszikus fermentáció: létező vagy
módosított (besugárzás, kémiai mutagén)
mikroorganizmussal, ált. kis molekulát
62
Gyártási lépések
• Sejttenyésztés, a sejtbank fenntartása
• Beoltás (inokuláció)
• A sejtszaporodás monitorozása
(környezeti paraméterek kontrollja:
hőmérséklet, pH, idő, rázás)
• Kinyerés, extrakció (a sejtektől, a
táptalajtól való elválasztás)
63
További speciális szennyezők,
amelyeket folyamtosan
monitorozni kell
• mikrobiológiai eredetű, endotoxin is
• Vírus: eltávolítás, kettős inaktiválás!
64
GMP-szabály
• A sejtbankhoz való hozzáférhetőséget
(személyek) és annak körülményeit
szigorúan szabályozni kell
• Meg kell határozni, hogy az egyes
lépéseknél milyen típusú és
mennyiségű mikroorganizmus lehet
jelen (bioburden), ami még nem számít
szennyzésnek
65
Kontrollminták, csomagolt
tételminták
A GMP újabb speciális fejezete
66
Referencia-minták és
tételminták
• Referencia-minta, kontrollminta reference sample:
hatóanyag, intermedier vagy kész (nem
csomagolt) gyógyszer egy gyártási tételének
mintája esetleges későbbi minőségellenőrző
analitikai célra
• Tételminta, véglegminta retention sample: a
csomagolt készgyógyszer tételének mintája,
elsősorban azonosító (külső, csomagolás,
betegtájékoztató, címke, stb.) ellenőrzésének
céljából
67
Minta visszatartása
• Mindkét mintafajtából gyártási tételenként
megfelelő mennyiséget minden
gyógyszergyártónak vissza kell tartania (a
kiindulási anyagok és intermedierek
referencia-mintáit is)
• legalább a készítmény lejáratát követő +1
évig, a kiindulási anyagokat (kivéve gázok,
oldószerek, víz) +2 évig
68
A minták mennyisége, jellege
• Olyan mennyiség, hogy legalább 2
teljes analízis végrehajtható legyen
• A minta a teljes tételre reprezentatív
legyen. Vehetők ezen kívül a kritikus
lépesek (pl. a folyamat eleje, vége)
mintái is
69
Tárolási körülmények
• A forgalomba hozatali engedély,
Gyógyszerkönyv, belső SOP stb.
szerint (ami előírja)
• Elv: ha tároláskor változik a minőség,
ugyanúgy történjen, mint a
forgalomba került minták esetében
70
Ha a fölszabadító hely más
mint a gyártó
• (EU: „harmadik ország…”)
• Írott egyezmény, hol tárolják a mintákat!
(A meghatalmazott személy felelőssége)
• Ha a gyártót bezárnák, ő vagy a
forgalomba hozatali engedély jogosultja
felelős hogy megfelelő helyen tárolják
tovább!
71
Újabb speciális fejezet:
Számítógépes rendszerek a
gyártásban
72
Személyzet
• Alapvető, hogy a gyártó és a
számítógépes személyzet között a
legmagasabb fokú együttműködés
legyen
• Mindkét részről megfelelő tréning a
másik munkájáról
73
A rendszer
• Külső faktorok ne zavarhassák meg
• A további követelmények: lásd az
alap-GMP Dokumentáció fejezetben a
számítógépes résznél!
74
Mi lesz tételben?
GMP: radiokémiai gyógyszerek
és orvosi gázok gyártása
• Mindkét esetben: miért kell speciális szabály?
Radioaktív gyógyszerek
• mikor kell kampánymunka
• rövid felezési idejű izotópok: QC vagy QA?
• Személyzet, helyiségek, a nyomáskülönbség és a
légellátás
Orvosi gázok
• mi a gáz, „típusai”
• mi jellemző a gyártásra? Mi a gyártási tétel?
• a főbb biztonsági intézkedések
• a palackok tisztítása
• ellenőrzések (töltés előtt), színkódok, tárolás,
visszakövetés
Gyógyszer-hatóanyagok
gyártásának GMP-szabályai
• Alapkérdés: hol kezdődik a gyártás (típusonként,
elemezve! Külön térjen ki a klasszikus
fermentáció és a biotechnológia különbségeire)
• Ki lehet felszabadító, mikor kell dedikált gyártótér
és saját légellátás
• A gyártás robosztusságának ellenőrzéséről
példák
• Az átdolgozás 2 módszere. Mikor lehet tételeket
egységesíteni.
• Stabilitási programok
• A biotechnológiai gyártás rövid jellemzése,
speciális szennyezők, hozzáférés a sejtbankhoz…