Transcript ha van
1
A gyógyszerminőség jogi szabályozása
Paál Tamás
• •
SE GYTK Gyógyszerészi Szervezési Intézet Gyógyszerfelügyeleti Tanszéki Csoport GYEMSZI Intézet Országos Gyógyszerészeti
•
SZTE GYTK Gyógyszerfelügyeleti Intézet
2
A gyógyszerminőség rögzítésének szabályozása
•
Jogszabályok („hard law”) Közösségi jogszabályok → nemzeti jogszabályok
– –
direkt szabályozás indirekt szabályozás
• • • •
Útmutatók („soft law”) Notice to Applicants CHMP munkacsoportok útmutatói ICH (korai fázisban) egyéb
3
Direkt és indirekt szabályozás
• •
Direkt : jogszabályban: „ezt és ezt kell tenni” gyógyszerkutatás során csak általános követelmények szabályozhatók így Indirekt mert minden eset, gyógyszer más, nem ugyanazok az adatok vagy mérési módszerek a célra vezetőek a jogszabály azt írja elő, hogy milyen típusú adatokat és milyen szerkezetben kell benyújtani az engedélyezéshez útmutatókban vannak, azok közül kell a megfelelőket kiválasztani! – a részletek az
4
M1 M2 CTD Regionális információ itt van pl. az alkalmazási előírás, betegtájékoztató…
Nem része a CTD-nek
Minőségi összefog laló Nem-klinikai áttekintés Klinikai áttekintés Nem-klinikai összefoglaló Klinikai összefoglaló M3 Minőség M4 Nem-klinikai tanulmányok jelentései M5 Klinikai tanulmány jelentések CTD
5
Az előadás új szintetikus gyógyszerekről szól Ismert hatóanyagú, generikus vagy növényi gyógyszerekkel most nem foglalkozunk
6
A továbbiakban: Modul 2 és 3 együtt, nem tárgyalva a biotechnológiai eredetűeket
•
Hatóanyag(ok) S
•
Készítmény P
• • • • • •
Mindkét esetben: Jellemzés/Kifejlesztés indoklással!
Gyártás részletesen!
Minőség-ellenőrzés indokolva Referencia-anyagok nem is olyan egyszerű Tartály miért az, miért jó Eltarthatóság elmélet és gyakorlat…
7
Első rész:
Gyógyszer (ható)anya gok (
S
)
8
Gyógyszeranyag 1. Általános információ
• • • • • •
Nomenklatura INN (nemzetközi szabadnév: WHO International Non-Proprietary Name), ha nincs: gyógyszerkönyvi (ha van) kémiai cég-kód (ha van) más nevek (ha vannak) CAS bejegyzési szám
9
Álljunk meg egy szóra!
• •
Gyógyszerkészítmény neve „Általánosan használt név” és nemzetközi szabadnév (WHO INN)
10
A gyógyszerkészítmény neve
•
a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott elnevezés, nem összetéveszthető az általánosan használt névvel, lehet fantázianév
•
olyan ált. használt név, amit védjeggyel vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának a nevével kombinálnak általánosan használt név : a WHO által adott INN, ha nincs: más közönséges (nem védjegyzett) név
11
WHO INN
International Non-proprietary Name = nemzetközi szabadnév (több nyelvű változat, angol és latin is) Például:
cefadroxilum
: WHO INN
Duracef
kapszula: védjegyezett név
Cefadroxil Merck
kapszula: olyan név, amit a nemzetközi szabadnévből és forg. eng. jogosultja nevéből képeztek
12
Pedig néha furcsán cseng…
• • • •
CARDURA a Kard Ura?
E-Z-CAT az meg dog?
CANDIBENE és CURIOSIN mire kiváncsiak?
HEVIZOS ez most hévizi iszap vagy He rpes Vi rus Zos ter elleni szer ?
13
Gyógyszeranyag 1. Általános információ
• • •
Kémiai szerkezet szerkezeti képlet a relatív és abszolút sztereokémia feltüntetésével összegképlet relatív molekulatömeg
14 19
Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása
paroxetin SO 2 NH 2 Cl furosemid HOOC NH-CH 2 O 15
Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása
paroxetin SO 2 NH 2 Cl furosemid HOOC NH-CH 2 O 16
Gyógyszeranyag 2. Gyártás
• •
Gyártók valamennyi (rész)gyártó(hely) feladata, címe pontos azonosítás (csarnok, készülék!)
17
• • • •
Szintézis – hogyan dolgozom ki 1
„Készen van” a szintézis, de Tárgyalni kell a robosztusságot = kritikus lépések, amelyek kihatnak a minőségre, ezek ingadozása a „normál” körülmények között Addig nincs vége kidolgozásnak, amíg ezt el nem készítik (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) t, p , oldószer, reagens-felesleg és –adagolási sebesség, katalizátorok…
18
Szintézis – hogyan dolgozom ki 2
• • • • •
Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit kontrollálni kell)
)
több komponens bekeverése fázisváltás/szeparáció pH, hőmérséklet-változás amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul ballaszt eltávolítása
19
Szintézis – hogyan dolgozom ki 3
• •
A kritikus lépésekre IPC-tervezet kell („gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) Más most: milyen átdolgozási (reprocessing, reworking) lehetőségek vannak
20
Angol: reprocessing, reworking
• • •
Valami ok miatt a gyártási tétel tisztasága nem megfelelő (szennyezettebb) Reprocessing : olyan átdolgozás, ahol megismétlem a standard tisztítási eljárást (pl. átkristályosítás) Reworking : egy új tisztítási eljárást is beiktatok
21 26
Szintézis – hogyan kell kidolgozni és bemutatni
• •
Meg kell határozni: hol kezdődjön majd a GMP. Ehhez minden szintézis-lépést értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) Sőt: gondoljak rá, hogy minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – rögzítsem a pontos minőségeket (nem csak hivatkozás!)
22
Példa: melyik az a szintézis lépés, amely során kialakul a szerkezetnek a – gyógyszerhatás szempontjából meghatározó eleme
• •
Egy D-vitamin analóg szintéziséről van szó Mi az a szerkezeti elem, amely elengedhetetlen?
23
ergocalciferol (D 2 )
Vitamin D
cholecalciferol (D 3 ) sitocalciferol (D 5 ) 24 22-dihidro-ergocalciferol (D 4 )
A kondenzált gyűrűrendszer elengedhetetlen elem
Ezt jelölöm meg olyan lépésként, amikor kialakul a hatás szempontjából fontos szerkezeti elem, legkésőbb itt kezdődjön a GMP!
25
Izomerek
• • •
De nem a tautomerek! Azok: ugyanaz a molekula!
Az abszolút és relatív térszerkezet meghatározása. Be nem elegendő!
Döntés: racemát, vagy az egyik izomer, ha az a hatáshordozó? (citalopram – escitalopram sztori)
26
citalopram 20 mg 10 mg Adagok (felnőtt) Depresszió Pánikbetegség escitalopram S-sztereoizomer (enantiomer
)
10 mg 5 mg
27
Izomerek
• •
Értékelés: lehet-e más izomer is jelen, mint szennyező?
szennyezésvizsg.
sztereokémiai stabilitás
– –
ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet
metabolizmus ha lassú:
PD, mert lehet, hogy eltérő hatásúak vagy más a
PK
tox. (3 hó + peri és postnatális legalább 1 dózisban),
humán klinika
28
Fizikai szerkezet 1
•
Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma,
PK) mert
– –
kioldódás, biohasznosulás?
feldolgozhatóság?
drazsé elektronmikro szkópos képe –
stabilitás?
–
CU (a hatóanyagtartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)?
–
külső?
29
Fizikai szerkezet 2
• •
Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma, elég!) és
gyógyszerforma,
PK
PK) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik stabil, metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem mebendazol C instabil
A stabil C oldódik ki (nedvesség), de rágótablettából csak a Más kristálymódosulat: az eltarthatósági idő is változhat szilárd gyógyszerforma esetén
30
• • •
Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl. cérnagiliszta: Enterobius vermicularis) ellen A fertőzés elsősorban rossz higiénés viszonyok között terjed, így Afrika egyes területein gyakori ENSZ szervezetek finanszírozni kívántak gyermekek részére egyes afrikai országokban térítésmentes mebendazol gyógyszert
31 31
• •
A WHO International Pharmaceopoeia –nak akkor csak mebendazol szirup cikkelye volt Az ENSZ (orvosi, egészség-politikai, logisztikai) szakértői a következőképpen gondolkodtak:
– – –
ne szirup, hanem tabletta legyen, hogy „ne víz szállítására fogyjon el a rendelkezésre álló pénz egy része” helyben gyártsák a tablettákat (hasonlóan ne a szállításra költsék el a pénzt) jó lenne folyamatos hatóanyag-leadású, de ezt helyben nem gyártanak: legyen szopogató tabletta, abból is lassan jön ki a hatóanyag
32 32
• • • •
Találtak is helyi gyárat, amely ezt – vásárolt és szállított hatóanyagból - le tudta gyártani, de csak nagy tablettákat Miután a mátrix-tabletta nagy része a hatóanyag volt, ez úgy is szétesett a kioldódás („kiszopogatás”) után: elfogadhatónak minősítették Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik?
De a mebendazolnak kritálymódosulatai vannak! Az instabil módosulat oldódik ki a tablettából, a stabil módosulat nem!
Az instabil módosulatot lehetett vásárolni, de ez nedvesség jelenlétében átalakul a stabil módosulattá!
33 33
• • • •
Ezt az előző információt vették figyelembe) valószínűleg nem ismerték a döntéshozók (legalábbis nem A helyben gyártott mebendazol szopogató tablettákat nem teljesen vízmentességet biztosító módon csomagolták A mebendazol ezért átalakult a stabil módosulattá, ami nem oldódott ki, hiába szopták, s ezért a tabletták sem estek szét. A gyermekek belefáradtak a szopogatásba és lenyelték a nagy tablettát Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik!
34 34
Azaz,
• • •
Mindenki jó akarattal, ismeretei szerint logikusan járt el, de „csak” a gyógyszeranyagot nem ismerték megfelelően a gyógyszerfejlesztést és az ellenőrzést nem a nemzetközi útmutatóknak megfelelően végezték, így hat gyermek „azért halt meg, mert ENSZ szervezetek számukra ingyen gyógyszert biztosítottak”!
(a történet vége)
35
Gyógyszeranyag 3. Jellemzés
• • •
Szennyezések Szintézis-köztitermék (mellékreakció, a kiindulási anyaggal bevitt, katalizátorból fémszennyezés, izomerizálódás) Oldószermaradványok Bomlástermékek Referencia a nem-klinikai (toxikológiai) modulra
!
36
Szennyezések
csoportba sorolni, indokolni kell
• • • • •
kiindulási anyagból
•
intermedier szintézis melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból)
• • •
bomlástermékek gyorsított stab. vizsg.
tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása
37
Miért lényeges a csoportosítás?
• •
Ha bomlástermék, akkor elfogadható, hogy a készítményben a lejárati idő végén több lesz belőle, mint a hatóanyagban Ha viszonyt szintézis-köztitermék, akkor
– –
nem lehet több de az is kérdéses, hogy kell-e a készítményben vizsgálni?
38
Szerves szennyezések
•
Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük
stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kísérleti üzemi robosztusság után •
A nem azonosított szennyezések vállalt összmennyisége
39
Szennyezésvizsgálati szabály
1. Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag
1 g: 0,1%;
1 g: 0,05% 2. Azonosítani kell: max. napi adag
1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg 2 g: 0,2%;
2 g: 0,1% 3. Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag
1 mg: 1%; 1-100 mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%;
2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó
40
Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból
• • •
Ismerni kell a napi adagokat! (már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés!
Szerkezet hatás elemzés alapján egyes szennyezésekre az előzőeknél szigorúbb határértékek! Példa a következő diákon!
41
Fenacetin és egy szennyezése… 1
CH 3 –CH 2 -O Cl NH-C-CH 3 O fenacetin NH-C-CH 3 O intermedier szennyezése: p klór-acetanilid
Azt állítom, hogy erre a főszabályból eredőnél szigorúbb követelmény kell!
Miért?
42
Fenacetin és egy szennyezése… 2
CH 3 –CH 2 -O Cl OH CH 3 –CH-O CH 3 –CH 2 -O NH-C-CH 3 O fenacetin NH-C-CH 3 O intermedier szennyezése: p klór-acetanilid NH-C-CH 3 O HO N-C-CH 3 O fenacetin metabolizmus 43
A p-Cl acetanilid szennyezés értékelése
miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!
44
Oldószermaradvány
• • • •
3 oldószerosztály: kerülendő! benzol, klóretánok… limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… kevéssé toxikus Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl.
acetonitril limit 410 ppm
45
Oldószermaradvány, példák
•
Benzol (1. osztály!) pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg-halogenid, a felesleg hidrolízise)
•
Mezilát anionú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik!
•
CH3-SO 2 O metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?
46
Toxikus nehézfém katalizátorokból
Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m 3 /24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) 1.
Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) 2.
Kis biztonsági kockázat 3.
Nincs lényeges kockázat
47
Toxikus nehézfém-limitek
•
Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm
•
2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet
• •
= a végső limit kísérleti üzemi mintából A gyógyszeralkalmazás ismeretében
48
Gyógyszeranyag 4. Minőségellenőrzés
• • • • • •
Minőségi követelmények Mindenütt: az elfogadhatóság kritériumai
– –
ha köztitermék: alátámasztják-e gyártási tétel-adatok?
ha bomlástermék: alátámasztják-e stabilitási adatok?
•
A minőségellenőrző módszerek leírása Valamennyi módszer Az analitikai módszerek validálása más-más különböző tíusú vizsgálatokra (pl. azonossági, szennyezés limit-teszttel, szennyezés meghatározva, hatóanyagtartalom… módszereknek is lehet speciális validálása pl. HPLC Gyógyszerkönyvi vagy saját módszer… Megfelel e ennek az a tétel, amiből a toxikológiát csinálták?
49
Gyógyszeranyag minősége
Egyszerűsített módszervalidációs séma Azonosság Szennyezések Tartalom limit kvanti.
Torzítás Pontosság Reprodukálhatóság Szelektivitás Kimutatás határa Kvanti. határa Linearitás + + + + + + + + + + + + + + + + +
50
Gyógyszeranyag 5. Referencia-anyagok
•
Honnan szerezhetők be, kritériumok a primer és szekunder standardokhoz, ki biztosítja majd?
51
Hatóanyag-stabilitás
• •
Háromféle: 1.
2.
„Stressz” (inkább: a bomlási utak meghatározása,
60 o C,
75% RH, oxidáció, fotolízis, hidrolízis…) Gyorsított 3.
Specifikus analitikai módszer kell… …de még nem tudom, hogy milyen bomlásterméket keresek!
Tárolási (forgalmazás közben is lehet)
52
Gyorsított hatóanyag-stabilitás
• •
Alig a tárolási körülmények fölött pl. 40 o C, 75% RH, 6 hónap Nem homogén fázisú kinetika, több folyamat, több bomlás, extrém ΔH # különbségek esetén nagy hőmérsékleten más bomlási reakció lesz, mint szobahőmérsékleten!
53 48
Gyógyszeranyag 6. Tartályok és lezárásuk
• • •
Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredete, jellemzés, minőségi követelmények (Ph. Eur!), méretek Külső csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasztásának indoklása
54
Tanulságok a gyógyszeranyag fejezetből
• • •
Mindez az új anyagra vonatkozott, de az ismert anyagé sem sokkal egyszerűbb...
Szó sincs már arról, hogy “veszek gyógyszeranyagot a piacon és megvizsgálom a Gyógyszerkönyv szerint”, majd nyugodtan gyártok belőle... Ph.Hg.VIII: ismernem kell a gyártót is, s GMP!
CEP, DMF…
55
Második rész Maga az új gyógyszer készítmény (
P
)
56
50
Készítmény Leírás, összetétel
•
A gyógyszerforma leírása
• • •
Alkotók, mennyiségük adagolási egységenként (ha rámérés: indoklással), hivatkozás minőségükre, szerepük („Hát nem mindegy az magának?”) Kísérő oldószer (ha van) A tartály és záróelem leírása
57
A gyógyszerformák, hatáserősségek és a kért adagolás összevetése
• • •
Van e törésvonal (a Gyógyszerkönyv szerint csak ekkor felezhető!) Ha vonal van: az törésvonal?
A hatáserősség összhangban van az alkalmazási előírással? Pl. 10 mg-os a legkisebb, de vesebetegeknek 5 mg os kezdő dózist ír és nincs törésvonal…
58
Készítmény
•
Gyógyszerészi fejlesztés (a hatóanyag fizikai kémiai sajátságai és a terápiás cél összevetése, a gyógyszerforma optimalizálás bemutatás)
•
„Design space”: tervezési határtér biohasznosulás-jellemző = = f(változható gyártáskörülmények) Pszeudo fiz.kém. összefüggések vs. matematikai görbejellemzők?
59 52
Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
•
Komponensek A hatóanyag kompatibilitása a segédanyagokkal
•
A segédanyagok megválasztásának indoklása, tulajdonságaik, azok ingadozása és ennek hatása a készítmény biofarmáciai sajátságaira
60
A „nitroglicerin szublinguális tabletta sztori”
61
Nitromint 0,5 mg tabletta
• • •
Angina pectoris roham
– –
oldása megelőzése (a tapasztalat szerint a rohamot provokáló terhelés előtt alkalmazva) Heveny balszívfél-elégtelenség (asthma
cardiale
) adjuváns kezelése sürgős esetben Akut myocardialis infarctus ban a telítődési nyomás csökkentése…
62
angina pectoris és nitroglicerin…
63
• • •
Nitroglicerin 0,5 mg-os tabletták
a 80 as években: felrobbant a fűzfői Nitrokémia gyár egyik üzeme, nem volt nitroglicerin hatóanyag az Egészségügyi Minisztérium a gyógyszerhiány elkerülésére több országból is behozatott „ugyanolyan” tablettákat előzetes értékelés, vizsgálat, forgalombahozatali engedélyezés nélkül (akkor ez a Minisztérium hatásköre volt) Kiderült, hogy nem egyformák
64
a nitroglicerin-sztori
• • •
a szovjet tablettára panaszkodtak leginkább (akkor ez titok volt: politika!): kétféle panasz
– –
nincs hatása túlságosan erős a hatása a hatóanyag-tartalom rendben volt az OGYI Kémiai osztálya speciális kioldódási vizsgálatot (kis térfogatú kioldóközeg + HPLC) dolgozott ki
65
Nitroglicerin 0,5 mg tabletták
100 80 kiol dó dott % 60 40 20 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 idő (perc) román szovjet szovjet lengyel magyar román nos, melyik a „jó”?
66
Mondhatják bármelyiket: rossz a kérdés!
• • •
Mindegyik jó lehet!
De nem lehet az egyiket a másik tájékoztatója szerint szedni!
Magyar Nitromint: a roham első jelére tegyünk 1-2 tablettát a nyelv alá (s amikor a roham elmúlt, a maradékot ki lehet venni a szájból)
67
Nitroglicerin 0,5 mg tabletták
• •
a szovjet: pasztilla, azonnal szétesik és leadja az összes hatóanyagot
–
ha a beteg lenyeli a nyálát: a gyomorból sokkal lassabban szívódik föl: „nem hat”
–
ha nem: a beteg egyszerre kapja meg az összes hatóanyagot, nem fokozatosan, s nincs mit „kivenni a szájból”: „túlságosan erős hatás” Emlékeznek egy előző órára: „Gyógyszer = termék + információ”!
68
Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
• •
A formulálás állomásai összevetése (különbség a klinikai mintától, ha van!).
In vitro
kioldódási és in vivo adatok Rámérések indoklása
69
Készítmény 4. A segédanyagok ellenőrzése
•
Emberi vagy állati eredetű segédanyagok A forrás jellemzése, a fertőző ágens (baktérium, vírus, zselatin: TSE!) kizárására vagy kiszűrésére tett intézkedések, esetleges vizsgáló módszerek
•
Új segédanyagok Hatóanyag-szintű minőségi és toxikológiai modul kell!
57 70
Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
•
A tartály és zárása
• • • •
Megfelel e eltartásra, szállításra és a gyógyszer-alkalmazásra?
anyagának kiválasztása fény- és nedvességvédő hatás kompatibilitás a gyógyszerrel (mindkét irányban!) reprodukálható adagolás?
71
Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
• • •
Kompatibilitás A készítmény kompatibilitása (beadás elõtti oldószer, adagoló-eszköz - pl. elszínezõdés, hatóanyag-kiválás, zavarosodás, szorpció). A címkén vagy tájékoztató iratokban mondottakkal összhangban van?!
72
Mit várunk el a gyógyszer közvetlen csomagolóanyagától?
nedvesség fény gyógy szer anyag kioldódó anyag
73
Készítmény 5. Minőségi követelmények
• • •
A Ph. Eur. cikkelyeit és fejezeteit kövesse Megkülönböztethetők gyártás utáni (“felszabadítási”) és a lejárati idő végén is érvényes minőségi követelmények (ezt részletezni és indokolni kell) Hatóanyagtartalomnál a ± 5%-nál nagyobb limiteket indokolni kell
74
Készítmény 8. Eltarthatóság A hosszú távú (részben az engedélyezés utáni) vizsgálati terv (végleg csak ez fogadható el! A fizikai-kémiai összefüggések homogén fázisra vonatkoznak…) A gyorsított stabilitási vizsgálatok (ezzel kell kezdeni, s általában csak ezek vannak készen benyújtáskor!)
75
Tanulság
• •
...és ez csak az egyik modul volt!
Az engedélyezés hez szükséges gyógyszerkuta tás/értékelés: külön szakterületté vált!
76
Mert: értékelni is összefüggéseiben fogják!
Gyógyszerértékelés = a különböző tudományágak által nyert eredmények közötti összefüggések felismerése
62 77
Köszönöm a figyelmet!
78