Thyroïde

Transcript Thyroïde

thyro ï ï de

Pr Jacques INGRAND Faculté de Médecine Cochin

Introduction

Les pathologies thyroïdiennes sont fréquentes puisque leur prévalence dépasse 3% de la population générale et le laboratoire joue un rôle important dans l’exploration fonctionnelle.

Ce cours a pour objectif essentiel d’aider à l’interprétation d’un bilan d’analyses, sans négliger les aspects méthodologiques

PLAN

Physiologie et biochimie de la glande thyroïde Éléments de pathologie thyroïdienne Méthodes de dosage et pièges analytiques Exploration des différentes pathologies; aide au diagnostic et au suivi des traitements Arbres décisionnels utilisant les résultats de laboratoire Cas cliniques

Effet des hormones thyroïdiennes

Pas de véritable organes cibles spécifiques. classiquement, on sépare: 1.

Rôle dans le développement embryonnaire et fœtal 2.

Effets métaboliques 3.

Effets spécifiques d’organes

Rôle des hormones thyroïdiennes dans le développement embryonnaire et foetal N.B. Jusqu’à 10 semaines : hormones libres maternelles traversant le placenta Conséquences d’un déficit

• hypocalcification  (ex : epiphyses osseuses) • retard de maturation nerveuse  défauts dans le développement des axones et dendrites, la myélinisation et la synaptogenèse   rattrapable secondairement difficile à corriger

Effets métaboliques des hormones thyroïdiennes

Accroissement des métabolismes (thermogenèse) Augmentation de la consommation d’oxygène Sur les glucides Hyperglycémiantes Sur les protides plutôt stimulation de catabolisme (fonte musculaire, hypercréatininurie) • • Sur les lipides Effet complexe sur le cholestérol (T et LDL) stimulation de la synthèse aux concentrations physiologiques inhibition aux concentrations élevées

Effets spécifiques d’organes

Os Après la naissance : stimulation de la chondrogenèse, de la croissance des cartilages de conjugaison et de l’ossification endochondrale .

Cœur et vaisseaux Effets chronotrope et inotrope Augmentation du débit cardiaque Hypertrophie ventriculaire (ces effets miment les actions  .adrénergiques des catécholamines) Intestins Stimulation de la motilité intestinale

Rappels anatomiques

• • • • Position sur la partie antérieure de l’axe laryngotrachéal Deux lobes liés par l’isthme Dimensions : 5 x 5 x 1,5 cm en moyenne poids : 20 – 30 g

Détails anatomiques importants (en cas de thyroïdectomie)

• • • les parathyroïdes les nerfs récurrents les chaînes lymphatiques

Ectopies thyroïdiennes

Ces ectopies sont désormais mises en évidence lors du dépistage néonatal systématique de l’hypothyroïdie.

(les localisations sont liées à la migration de l’ébauche thyroïdienne)

Facteurs essentiels de l’embryogénèse thyroïdienne

TTF1 TTF2 exprimé dans l’ébauche thyroïdienne impliqué dans la migration Pax 8 Hex indispensable pour la différenciation des cellules endodermiques en cellules folliculaires impliqué dans l’organogénèse (TTF= facteur de transcription (spécifique) de la thyroïde)

Rappels histologiques

• • • • le follicule thyroïdien est l’unité fonctionnelle les cellules folliculaires sont encore dites vésiculaires ou thyrocytes le pôle basal est en contact avec les capillaires le pôle apical avec la colloïde Golgi

Image agrandie d’un follicule thyroïdien

Sphère de 200 à 300 µm de diamètre

Une particularité histologique: les cellules parafolliculaires

Ces cellules (encore appelées cellules C) sont plaquées sur la lame basale; Elles sont caractérisées par la présence de grains de sécrétion (calcitonine). Importance: moins de 1% du parenchyme thyroïdien

Structure des hormones thyroïdiennes Thyroxine (T4) 3,5,3’ Triiodothyronine (T3)

• Hormones dérivées de la formes levogyre de la tyrosine • Deux noyaux phénols • Anneau interne (proche de l’alanine) carbones numérotés de 1 à 6 (sens antihoraire) • Anneau externe (1’ à 6’)

Molécules apparentées

• La molécule de r.T3 (T3 inverse) est biologiquement inactive • MIT et DIT interviennent dans la biosynthèse de T3 et T4

Etapes de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes

Circuit de l’iode dans l’organisme Captage de l’iodure Organification et synthèse hormonale Sécrétion des hormones thyroïdiennes

L’iode dans l’organisme

A l’équilibre, la quantité d’iodure excrétée égale la quantité ingérée (l’iodurie des 24h est une bonne estimation des apports alimentaires) NB. En France, apport moyen de 50 à 100 µg/jour

Apex NIS

Captage de l’iodure

Colloïde I Na + Na + K + (ATP ase Indispensable) Base I Na + Na + K + Capillaire Transport actif de l’iodure au pôle basal La « pompe à iodure » a pour nom symporteur du sodium et de l’iodure (NIS)

Caractéristiques du NIS

• • • • • Protéine membranaire glycosylée (643 aa) Gène sur le chromosome 19 13 domaines transmembranaires Expression dans la gastriques ou mammaires membrane basale du thyrocyte, mais aussi dans les glandes salivaires, Stimulation de l’activité par TSH NB.

① Implications rares en pathologie (quelques cas de déficit congénital) Hypothèse de cofacteurs pour expliquer la variation du phénotype d’un sujet à un autre ② Explication de l’échappement à l’effet Wolff-Chaikoff

Transport ultérieur de l’iodure Pendrine I Cl Colloïde Apex I Cl Base Capillaire Une fois entré dans le thyrocyte, l’iodure peut diffuser dans la cellule et /ou être transféré dans la colloïde. Dans ce cas, il y a intervention d’un transporteur protéique actif, la pendrine.

Caractéristiques de la pendrine

• Protéine de 780 aa (8.6 kDA) • Produit du gène PDS (Pendred’s syndrome) présent sur le chromosome 7 • 11 domaines transmembranaires • Expression au pôle apical du thyrocyte, du rein, du cerveau fœtal du placenta et de la membrane labyrinthique de l’oreille interne • Indépendance vis à vis de la TSH

Syndrome de Pendred (Mutations du gène à l’état homozygote)

Maladie rare associant – surdité congénitale – Goitre de l’enfance – Hypothyroïdie d’intensité variable Hypothèse physiopathologique Altération du transport d’incorporation de l’iode dans la thyroglobuline ⇒ défaut

Organisation et synthèse hormonale Schéma général Tyr Tyr I Forme active Tyr Tyr Tyr hème Thyroperoxydase (forme inactive) Ca 2+ H 2 O 2 + NADPH + Thyroglobuline NADPH + O 2 + H + Thyroïde oxydases (THOX 1 et 2)

Rôle et devenir de la thyroglobuline iodée

• • • • • • • Protéine de 660 kDA (glycosylée, phosphorylée, sulfatée) 134 résidus tyrosine (dont env. 10 fixant l’iode) Formation de monoiodotyrosine (MIT) et diiodotyrosine (DIT) Couplage d’iodotyrosines → T4 et T3 Stockage de la Tg dans la colloïde Recapture cellulaire de gouttelettes par pinocytose Fusion des gouttelettes avec les lysosomes dans le cytoplasme Libération des HT de la Tg sous l’action d’enzymes Passage des HT dans la circulation

A retenir

Thyroglobuline Support essentiel de la biosynthèse des HT Expression du gène stimulé par TSH et IGF-1 Existence d’hypothyroïdies d’origine génétique (défaut qualitatif ou quantitatif de production) Principal auto antigène thyroïdien

A retenir

Thyropéroxydase Enzyme majeure de la biosynthèse des HT (oxydation et incorporation de l’iodure, couplage) Localisation au pôle apical du thyrocyte Autoantigène Anomalies du gène: erreurs congénitales les plus fréquentes (défaut d’organification) THOX Anomalies possibles du gène (homo ou hétérozygotes) → hypothyroïdies congénitales

Transport plasmatique des hormones thyroïdiennes

Trois protéines servent de vecteurs et de facteurs de contrôle de biodisponibilité TBG TBPA Albumine Fraction libre% T4 Affinité % liée T3 2.10

10 75-85 10 8 15-20 Affinité % liée 10 8 75-85 * Donnée controversée 5-10 6 10* 2.10

6 5-10 4-10 5 10 0,03 0,3

Concentrations sériques moyennes des hormones thyroïdiennes (euthyroïdie)

T4 T3 Hormone totale Hormone libre nmol/l µg/100 ml pmol/l pg/ml 100 7,7 20 15,5 2 0,13 3 2

Particularités métaboliques des hormones thyroïdiennes

Concentration sérique (nmol/l) Volume de distribution (litres) Quantité totale d’hormones dans l’organisme (nmoles) Période biologique (jours) Constante d’épuration (% par jour) Production (dégradation) journalière (nmoles) T4 100 9 6 11 T3 2 37 900 74 1 69 100 51

Désiodation des hormones thyroïdiennes

Plusieurs enzymes peuvent intervenir Enzyme Substrat Produit final Principales sources 5’. désiodase de type I 5’. désiodase de type II 5. Désiodase T4 r T3 T4 T4 T3 T3 T2 T3 r T3 T2 Foie, reins SNC hypophyse Autres tissus

Désiodation périphérique de la thyroxine T3 et r T3 sont produites à plus de 75% par désiodation de la T4

A propos des 5’. désiodases

TYPE I (foie) La majeure partie de la T3 formée rejoint la circulation TYPE II La majeure partie de la T3 est utilisée in situ

Transport transmembranaire et intracellulaire des hormones thyroïdiennes

Systèmes non encore complètement élucidés, dont les transporteurs polypeptidiques des anions organiques: OATP • • • Non spécifiques acides biliaires, DHEA, statines… Bidirectionnels Influencés par la stéréo isomérie 2.

Intervention des CTHBP (cytosolic thyroid hormone binding protein)

Mode d’action des hormones thyroïdiennes

Régulation par la T3 dans le noyau de l’expression des gènes cibles 1.

Effet positif Dans le inotrope + myocarde, augmentation de l’expression du gène codant la chaîne lourde de la myosine (cf contraction musculaire) : effet 2.

Effet négatif Dans l’hypophyse , diminution de l’expression des gènes codant les chaînes a et  de la TSH

Mode d’action génomique de la T3

• en En l’absence de T3, les récepteurs thyroïdiens (TR) présents dans le noyau sous la forme de dimères (souvent avec RXR, récepteur de l’acide rétinoïque) inhibent l’expression des gènes cibles liant un complexe protéique répresseur • En présence de T3, le complexe répresseur est chassé et est remplacé par un complexe activateur, ce qui stimule l’expression des gènes cibles.

NB. Les TR se lient à l’ADN sur des séquences spécifiques situées en amont des gènes cibles de la T3 (les TRE: Thyroid Responsive Element)

Organisation des récepteurs thyroïdiens

Les TR appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires (ex. pour les stéroïdes, la vitamine D, l’acide rétinoïque) NH 2 — A/B C D E/F — COOH Transactivation indépendante du ligand Domaine A/B C D E/F Liaison à l’ADN Liaison du ligand Déminéralisation Transactivation dépendante du ligand Contrôle de l’expression des gènes cibles en l’absence du ligand Liaison à l’ADN Elément charnière Liaison du ligand (domaine cible de mutations)

Gènes des récepteurs thyroïdiens

Deux gènes TR a et TR  Trois isoformes fonctionnelles TR a1 et TR 1: ubiquitaires TR 2 : expression restreintes à l’hypophyse

A retenir • En l’absence de T3, l’activité de transcription intrinsèque des TR est inhibée (effet de protéines nucléaires co repressives) • En présence de T3, le montage protéique inhibiteur est remplacé par un complexe activateur Phénotype clinique et/ou biologique pathologique Une anomalie du gène TR  est rencontrée dans le syndrome familial de résistance généralisée aux HT Prévalence : 1 pour 50.000

Insensibilité des tissus cibles Traduction: T4 libre élevée, TSH non élevée (euthyroïdie – goitre fréquent)

Contrôle de la fonction thyroïdienne -1-

Le rétrocontrôle exercé par les HT sur la sécrétion de TSH releasing hormone) négatif est contrebalancée par l’action stimulante de la TRH (TSH-

Contrôle de la fonction thyroïdienne -2-

Rôle des iodures L’impératif de sécréter des quantités similaires d’HT quel que soit l’apport d’exogène en iode sous entend que l’ion iodure contrôle la production thyroïdienne.

• En cas d’excès d’iode (ex. Lugol, médicaments) Inhibition fonctionnelle à tous les niveaux (effet de TSH, oxydation I , expression NIS etc…) NB. Effet Wolff Chaikoff • En cas de carence iodée Stimulation directe Si carence prolongée: baisse des HT, élévation TSH, goitre…

Eléments de pathologie thyroïdienne

 Hyperthyroïdies  Hypothyroïdies  Goitres simples  Thyroïdites  Cancers thyroïdiens

Hyperthyroïdies

Définition; prévalence: 2%; sexe ratio F/H = 10 Etiologie – physiopathologie 2.1

2.2

2.3

2.4

2.5

2.6

Basedow Nodules hyper sécrétants nodules uniques (AT) ou multiples (GMNT) H-iatrogènes iode (cordarone); toxicoses factices Th. subaiguë Mutations du récepteur Formes hypophysaires Signes cliniques Complications

Signes cliniques de l’hyperthyroïdie

Généraux Cardiovasculaires Dermatologiques Digestifs Génitaux Neuropsychiques Oculaires Biologique Asthénie - Amaigrissement - polyurie polydipsie - dyspnée Tachycardie - fibrillation auriculaire palpitation Hypersudation - thermophobie – prurit Polyphagie - diarrhée Trouble des règles - gynécomastie Tremblements - faiblesse musculaire irritabilité Rétraction de la paupière supérieure exophtalmie  GT, Ca, P↑ , cholestérol↓ , albumine:↓, leucopénie

Traitement médical du Basedow -1-

Les antithyroïdiens de synthèse ATS Carbimazole (néomercazole) 40 à 60 mg/j (initial) à diminuer au bout d’un mois PTU (Propyl thiouracile) mode d’action 400 à 600 mg/j initial Inhibition de la peroxydase et/ou de la monodésiodase bloquage de l’organification de l’iode Délai pour action: 10 à 15 jours (les h.synthétisées sont sécrétées…) NB. • effets secondaires: risque d’agranulocytose (surveillance NFS et consulter si fièvre inexpliquée) • plutôt chez le sujet jeune • traitement long: 18 mois à 2 ans rechute dans 40-60 % des cas

Traitement médical du Basedow -2-

Adjuvants Betabloquants Propanolol (avlocardyl) Action sur la composante sympathique de la thyrotoxicose Rappel: les HT favorisent la synthèse des récepteurs aux catécholamines Neurosédatifs Divers Iode; contraception efficace

Traitement chirurgical du Basedow

Après 2 à 3 mois d’ATS + 15 j. propanolol thyroïdectomie subtotale bilatérale Indications gros goitre femme jeune avec désir de grossesse NB. Éviter en cas d’ophtalmopathie sévère

Traitement par l’iode radioactif (I 131)

Indications • • • parfois de première intention chez le sujet de plus de 40 ans ou après échec du traitement médical ou en cas de non compliance au traitement médical Délai d’action: 1 mois environ

Hypothyroïdes

Prévalence: 1% sexe ratio F/H = 10 Insuffisance thyroïdienne ou thyréotrope (plus rare) Etiologies 1.

Autoimmunité 2.

Thyroïdite de Hashimoto myxoedème idiopathique (évolution vers l’atrophie) Polyendocrinopathies (association) Carence iodée endémie goitreuse, crétinisme Causes iatrogènes (ATS, Li, Interférons, Cordarone, iode radioactif, chirurgie etc…)

Autres étiologies de l’hypothyroïde

Phase secondaire d’une thyroïdite subaiguë Pathologies néonatales (prévalence: 1 pour 4000) athyréose, ectopie, troubles de l’hormonogénèse Causes plus rares Mutations de récepteurs Thyroïdite fibreuse de Riedel

Signes cliniques de l’hypothyroïdie

Généraux Asthénie – prise de poids ± frilosité Cutanéo-muqueux Digestifs Génitaux Neuropsychiques Visage bouffi – œdème périorbitaire – chute des cheveux – paleur - peau sèche infiltration c.m (hypoacousie, voie rauque) Constipation – météorisme abdominal Aménorrhée – galactorrhée – troubles de la libido Ralentissement – dépression mémoire ↘ – paresthésie – crampes – myalgies – céphalées

Complications de l’hypothyroïdie (chez l’adulte)

• • • Insuffisance coronarienne Coma myxoedémateux Apnée du sommeil NB. Modifications des paramètres biologiques Cholestérol ↗ CPK ↗ Sodium ↘ Anémie

Traitement de l’hypothyroïdie

• Médicaments l.T4 (levothyrox en gouttes ou comprimés) • Cynomel (l.T3) (intérêt pour un arrêt plus court de la supplémentation en hormone) 2.

• Modalités Sujet jeune sans insuffisance coronaire (IC) • • 50 à 100 µg/j de l.T4

Puis  de 25 µg tous les mois jusqu’à TSH normale Sujet âgé et/ou avec I.C.

Posologie initiale faible 12,5-25 µg/j Augmentation lente – surveillance ++ Objectif: T4l la plus normale possible Attention à l’insuffisance surrénale associée

Définition

Goitres simples

Hypertrophie de nature bénigne, non inflammatoire, sans dysthyroïdie ≠ cancer, thyroïdites, hyper - et hypo T (avec goitre) Classification Stimulants de goitrigénèse Diffus Nodulaire TSH, cytokines Facteurs Carence iodée, aliments, médicaments puberté, grossesse

Thyroïdites

Thyroïdites subaiguës 1.

de de Quervain (granulomateuse) 2.

Douleur cervicale antérieure; VS élevée 3 phases successives: hyper-hypo euthyroïdie Traitement:  bloquants, AINS, corticoïdes Du post partum (lymphocytaire sporadique) Absence de douleur; VS normale Egalement 3 phases Traitement: vitamines groupe B, T4 éventuellement Thyroïdite aiguë Abcès (hémoculture +); rare; euthyroïdie

Thyroïdites chroniques

de Hashimoto (lymphocytaire) évolution vers l’hypothyroïdie 2.

de Riedel (fibreuse invasive) goitre très dur adhérent aux tissus voisins évolution vers la fibrose

Cancers thyroïdiens

Prévalence 1% de tous les cancers 0,5% des décès par cancer Variétés histologiques a) épithéliale cancer papillaire* différencié 40% vésiculaire** différencié 10-40% anaplasique indifférencié 5-20% b) non épithéliales sarcomes, lymphomes, métastases… * Métastases par voie lymphatique ** métastases par voie sanguine NB. Cancers à cellules C (calcitonine)

Cancer papillaire de la thyroïde:

Les papilles sont formées d’un axe conjonctivo vasculaire qui est bordé de cellules épithéliales

Méthodes de dosage Pièges analytiques Indications principales

• • • • • • TSH Hormones thyroïdiennes libres Auto anticorps Thyroglobuline Iode Autres paramètres

TSH

Structure et synthèse Association non covalente de 2 sous-unités a (92 aa) et  (112 aa) (activité si Glycoprotéine de 28 kDa a associées) Communauté de structure (cf. LH, FSH, hCG) Hétérogénéité des chaînes glycanes  isoformes (activité, ½ vie différentes) Régulation Important: la TSH répond aux variations de T4 libre avec un temps de latence important (  8 semaines) Activité biologique (via un récepteur) Stimulation de toutes les étapes de la synthèse des hormones Demi-vie : environ 30 minutes

Méthodes de dosage de la TSH

Avant 1965 dosages biologiques Après 1965 dosages par sandwich d’anticorps le signal augmente avec la concentration 1970 1 ème 2 ème 3 ème génération pour LDF = 1-2 mU/l LDF = 0,1-0,2 LDF = 0,01-0,02 LDF (limite de détection fonctionnelle) = la plus petite valeur obtenue avec un C.V. inter-essai  20%

NB. LDF > LD (limite de détection analytique)

Dosage de la TSH Détermination de la limite de détection analytique

Détermination de la L.D. fonctionnelle

Préanalytique

Prélèvements Le matin, non à jeun tube sec toujours préférable rythme circadien, pic à 2h du matin, nadir l’après-midi, 12 pulses par 24h d’amplitude voisine de 0,5 mU/l, aucun effet de la posture, de l’exercice, de la fièvre (molécule robuste) Stockage Stable quelques jours à 4° C Stable plusieurs mois à –20° C Renseignements à demander Pathologie réelle ou suspectée Dysthyroïdie Polyarthrite rhumatoïde Pathologie auto immune Terme de grossesse (1er trimestre, TSH fortes  à cause hCG  ) Médicaments. Ex glucocorticoïdes, dopamine, noradrénaline, biotine à doses

Répartition des sujets euthyroïdiens

n = 55

Valeurs de référence TSH

Test dynamique

Injection de TRH (200-250



g) en i.v. lente

Pièges analytiques (TSH)

Présence d’anticorps hétérophiles • Les anticorps hétérophiles sont des anticorps endogènes capables de se lier aux immunoglobulines d’autres espèces animales, telles que celles utilisées comme réactif dans les immunoessais • Artéfact par excès

Anticorps hétérophile et artéfact par excès

Anticorps hétérophiles Nature, spécificité

• Ig G, ig M dirigées en général contre le fragment Fc • Spécificité d’espèce très large (mammifères) • Les facteurs rhumatoïdes se comportent comme des anticorps hétérophiles, mais en général ont une affinité faible pour les anticorps de souris. (comp.Biochem.physiol. 1995; 112B : 683) Très grande hétérogénéité

Anticorps hétérophiles Origine

• • • • • Immunisation : – – Injection ACM (H.A.M.A.) Vaccins (cellules de lapin, etc…) injection de sérum animal Exposition à des animaux – fermiers, vétérinaires, personnel d’animalerie Maladies auto-immunes Sans origine retrouvée Interféron?

Anticorps hétérophiles Incidence

• • • 40% (population générale) (clin. Chem. 1986; 32 : 1491)  9% artéfact (anciens réactifs) (clin. Chem. 1986; 32 : 476)  0,1% à 1% artéfact (réactifs actuels) (clin. Chem. 1998; 44 : 440)

Mise en évidence et neutralisation des AC hétérophiles

Test de dilution Un test incohérent signifie qu’on ne dose pas la TSH Effectuer le dosage avec un autre couple d’anticorps monoclonaux Neutralisation par des Ig de souris non immunes ou bloquage par réactif HBT 

Autres pièges (plus rares)

Anticorps anti-TSH situation rare peu d’incidence diagnostique ou clinique Complément C1q Inhibition de la liaison de la TSH à certains AC de capture (artéfact par défaut)

NB. penser au test de dilution dans les 2 cas

Cas de techniques utilisant une séparation du type biotine - streptavidine la biotine présente (éventuellement) dans le sérum empêche la séparation complète de la TSH complexée aux anticorps

Hormones Thyroïdiennes libres

T 4 T 3 thyroxine (tetra iodo, 33’ 55’ thyronine) (PM : 777) demi-vie: 6 jours triiodo 3,5,3’ thyronine (PM : 651) demi-vie: 1 jour On ne dose que les formes libres qui sont seules à posséder une activité biologique. Les hormones totales sont très peu souvent utiles pour l’exploration thyroïdienne, de même que les protéines vectrices (TBG, TBPA et TBA); Ex. pendant la grossesse , la T mais également la TBG : la T 4 4 totale augmente, libre reste dans les limites de la normale chez la patiente euthyroïdienne

Loi d’action de masse et conséquences

T 4 (libre) + TBP T 4 – TBP Réaction reversible (TBP = Thyroxine Binding Protein) Vitesse d’association v 1 = k 1 [ T 4 l ] [TBP] Vitesse de dissociation v 2 A l’équilibre v 1 = v 2 = d’où [ T 4 k 2 [T l ] = 4 k 2 k 1 TBP] T 4  TBP TBP NB. Quand on dilue in vitro le sérum (1 / 2, 1 / 4, 1 / 8) la concentration de T 4 dilution est inutilisable pour identifier une anomalie analytique.

(libre) ne varie pas: le test de

Pré requis pour le dosage des hormones libres

Dosages exigeants: ne pas modifier l’équilibre existant in vivo entre les fractions libres et celles liées aux protéines.

Donc éviter

Le contact du traceur avec les protéines vectrices La présence d’albumine dans le réactif 3.

Une différence de matrice protéïque entre l’échantillon à doser et le calibrateur

Méthodes de dosage (T

ou T

libres

)

Méthodes de référence: extraction physicochimique 1.

Dialyse à l’équilibre et ultrafiltration 2.

Chromatographie sur colonne sephadex LH20 Méthodes inadaptées aux grandes séries

Méthodes par immunoextraction

Méthodes en une étape AG marqué Méthodes en deux étapes AG marqué Méthodes utilisant un AC marqué Après l’extraction, le dosage repose sur une compétition (le signal diminue avec la concentration)

Dosage en une étape

Analyte à doser (T3 ou T4 libres) Traceur (T3 ou T4 Marquée) Protéine vectrice Paroi du tube recouvert d’anticorps anti T3 ou anti T4 Tous les réactifs sont mélangés en même temps avec le sérum le contact entre le sérum et le traceur rend le dosage sensible à des fluctuations importantes des protéines vectrices.

NB. Le traceur est modifié de telle sorte qu’il ne puisse se fixer sur les protéines vectrices (« macroanalogue » obtenu par conjugaison avec une enzyme ou un Ig) Méthodes non « robustes »

Dosage en 2 étapes

Analyte à doser (T3 ou T4 libres) Traceur (T3 ou T4 Marquée) Protéine vectrice Paroi du tube recouvert d’anticorps anti T3 ou anti T4 L’hormone libre est extraite du sérum par un AC dans un premier temps et le fraction liée éliminée.

La 2è étape met en contact le traceur avec les sites anticorps restés libres

Méthodes utilisant un anticorps marqué dites « SPALT »

(Solid phase Antigen Linked Technique)

Analyte à doser (T3 ou T4 libres) Protéine vectrice Anticorps anti T3 ou anti T4 marqué Support solide recouvert du ligand (ex:T3 pour le dosage de la T4 libre) La compétition pour les sites anticorps s’effectue entre l’hormone libre et un ligand fixé sur un support solide. (le ligand est une molécule différente de l’hormone à doser, mais de structure proche; ex T3 pour T4, T2 pour T3)

Préanalytique

Prélèvements

Le matin, non à jeun Tube sec toujours préférable (attention à EDTA, silicone)

Conservation

Quelques heures à la température ambiante Quelques jours à 4°C Plusieurs mois à – 20°C NB. Centrifuger le sérum décongelé

Renseignements importants

Dysthyroïdies (diagnostiquées ou évoquées) Insuffisance rénale Pathologies autoimmunes non thyroïdiennes Composés iodés Médicaments (interféron a , triacana, cordarone, ATS, salicylés) Dénutrition, patients en réanimations, jeune prolongé, dépression sévère Grossesse (trimestre de gestation) Héparine: attendre 10h après la dernière injection

Valeurs usuelles (

adulte euthyroïdien

)

T 4 libre : 12-25 pmol/l T 3 libre : 3-7 pmol/l (Variations selon les réactifs) NB. Tenir compte – de l’âge – de l’état physiologique (grossesse) – de certains médicaments (à visée non thyroïdienne)

Pièges analytiques (

dosages de

T

et T

libres )

NB. Leur importance varie largement avec le type de dosage retenu (1 ou 2 étapes, SPALT)

Modification des protéines présence d’inhibiteurs de liaison • • vectrices Dysalbuminémie congénitale Patients de réanimation, en insuffisance rénale • • Héparinothérapie  acides gras on estérifiés Albumine ajoutée dans certains réactifs  T 4 l ou Autoanticorps anti T3/T4 (prévalence: 0,05%) • • • • Dysthyroïdies autoimmunes (5%) Thyroïdites lymphocytaires (9%) Pathologies autoimmunes non thyroïdiennes (7,5%) Traitement par IFN a

Pièges analytiques (suite)

Réactions croisées avec un médicament Acide triiodothyroacétique (triacana, 35% de R.C.) 4.

– Interférences au moment de la séparation du complexe AG-AC Méthodes SPALT – AC antiphase solide (gélatine, cellulose) fréquence = 1 pour 10.000

Méthodes utilisant une séparation biotine streptavidine Attention aux traitements par la biotine

Méthodes de dosage de la T

libres Le point sur les « faiblesses »

NB. Dosages de T3 libre encore plus délicats

Conduite à tenir en cas d’interférence suspectée (dosages T

4l et

T

l)

Traitement au PEG (Polyéthylèneglycol) • Sérum + PEG 6000 à 25% : volume à volume • Centrifuger • Redoser sur le surnageant En cas de discordance (perte d’analyte), on a mis 2.

en évidence un complexe à un AC Dosage avec une autre technique Ex.

• SPALT  technique en 2 étapes • SPALT ( phase solide X )  SPALT ( phase solide Y )

Les analyses destinées à l’exploration de l’autoimmunité thyroïdienne

Caractéristiques des maladies autoimmunes thyroïdiennes • • • • • Terrain génétique prédisposé Large éventail de manifestations cliniques Association fréquente à d’autres maladies autoimmunes Présence d’un infiltrat lymphocytaire Présence d’autoanticorps Principaux antigènes incriminés • • • • Thyroglobuline (Tg) Thyroperoxydase (TPO) Récepteur de la TSH (R.TSH) Symporteur NIS

Intérêt de la recherche des anticorps anti thyroïdiens

Rappel: Fréquence des affections autoimmunes dans la population générale: 4% (pouvant atteindre 16% chez les femmes âgées) 1.

En cas de pathologie thyroïdienne • Préciser ou orienter le diagnostic En cas de pathologie non thyroïdienne • Identifier un éventuel terrain autoimmun avant la mise sous traitement

NB. AC anti Tg indispensables pour tout dosage de Tg

Anticorps anti thyroglobuline

Structure Ig G (type Ig G1 et Ig G4) Pas de fixation du complément Présence d’une quarantaine d’épitopes sur la molécule de Tg (regroupement en 6 domaines) NB. Les auto anticorps retrouvés dans le cas des maladies autoimmunes sont surtout dirigés sur le domaine II; il existe des réactifs anticorps spécifiques de domaines différents

Anticorps anti thyroglobuline

Méthodes de dosage: Immunoanalyse (à préférer aux techniques d’immunofluorescence directe ou d’hémagglutination passive) Dosage par compétition 1.

Sérum + Tg marquée (biotinylée) + ACMC humains marqués au Ru + particules de streptavidine (exemple Elecsys Roche) 2.

ACPC humains antiTg sur support solide + Tg I.125 + sérum (exemple Dynotest Brahms) Sérum de référence international: NIBSC 65.93

AC anti Tg

Préanalytique Eviter les cycles de congélation-décongélation (altération des Ig) Eviter les échantillons fortement lipémiques ou hémolysés Renseignements à demander Affection tumorale Dysthyroïdie existante ou suspectée Notion de pathologie autoimmune Association à un dosage de thyroglobuline Traitement en cours (cordarone, Li, cytokines, etc…)

Anticorps anti thyroglobuline

Valeurs usuelles Expression des résultats en unités arbitraires /ml Interprétation Tenir compte des indications portées dans la trousse Exemple Pharmacia (Unicap) Brahms (dynotest) Roche (Elecsys) Seuil de positivité 260 U/ml 60 115 NB. 8% des témoins sont classés positifs. Proportion élevée de positifs: Hashimoto, Basedow, TAI

Anticorps anti TPO

Structure Anticorps polyclonaux (Ig G en majorité) Fixation du complément avec cytotoxicité (ADCC) Existence de 2 formes de TPO (1 et 2) reconnues par les autoanticorps NB. • Dans la TPO, on trouve plusieurs épitopes regroupés en domaine A et B • On a décrit des Ig bispécifiques (reconnaissant à la fois TPO et Tg)

Anticorps anti Thyropéroxydase

( les AC antimicrosomes sont abandonnés) Méthodes de dosage Immunoanalyse Emploi – TPO purifié – TPO recombinante Sérums de référence international NIBSC 66.387

Préanalytique Eviter les cycles de congélation-décongélation Renseignements à demander Dysthyroïdie existante ou suspectée Notion de pathologie autoimmune Traitements en cours (Cordarone, Li, Cytokines etc…) Grossesse

Anticorps anti TPO

Valeurs usuelles Mêmes remarques que pour les AC anti Tg Ex Unicap  pharmacia Seuil de détection Résultat négatif < Résultat positif > 20 UI/ml 60 UI/ml 100 UI/ml Ex Groupe témoin 19  23 UI /ml Valeurs élevées: Hashimoto, Basedow, TAI

Anticorps anti récepteur de la TSH

(AC anti R.TSH)

Structure • Ces AC sont dirigés sur un récepteur de 764 aminoacides situé dans le thyréocyte • Hétérogénéité – AC Bloquants – AC stimulants • Principes des méthodes Production d’AMPc par des cellules thyroïdiennes Inhibition de la liaison de la TSH sur ses récepteurs

AC anti R.TSH

Méthode de dosage 1.

Anticorps stimulants (TSAb ou TSI) (retrouvés dans la maladie de Basedow) – L’activité est appréciée par la propriété de stimuler le système adénylcyclase de la membrane des thyrocytes et de produire de l’AMP cyclique Cellules humaines en culture – Cellules CHO (ovaire de hamster chinois) transfectées avec le h-R-TSH NB. • dosage réservé aux laboratoires de recherche • standard TS Ab : WHO 90/672

AC anti R.TSH

Méthodes de dosage 2.

Anticorps capables de se lier aux récepteurs de la TSH (TBII) Remarque. La mise en évidence de cette liaison ne renseigne pas sur le caractère stimulant ou bloquant a) Deux techniques Membranes thyroïdiennes de porc + sérum + TSH (bovine) I-125 (TRAK ® porcin) b) Récepteur humain recombinant * + sérum + TSH marquée (TRAK ® humain) + ACMC anti R.TSH

(* lignée cellulaire surexprimant le récepteur)

Principe du TRAK humain: Compétition vis à vis du R-TSH couplé à un AC murin (sur la paroi du tube) entre les AC anti TSH du malade et la TSH marquée (absence de TBII = maximum de radioactivité fixée au tube)

AC anti R.TSH

Préanalytique Eviter les échantillons fortement hémolysés ou lipémiques Eviter les cycles de congélation-décongélation Questions à poser Dysthyroïdie suspectée Grossesse

AC anti R.TSH

Valeurs usuelles TRAK humain Valeurs positives > 2 UI/l NB. 1 UI équivaut à 1UI du standard WHO 90/672 Indications Suivi d’un Basedow traité Hyperthyroïdie pendant la grossesse

AC anti R.TSH

TRAB: Répartition selon la positivité Calibrant en U/l

Fréquence des anticorps antithyroglobuline, antimicrosomaux et anti récepteurs TSH en pathologie thyroïdienne

Anticorps anti NIS

Utilité non encore démontrée (expression dans la thyroïde, les glandes salivaires et l’estomac) Anticorps anti T 4 pour T 3 Ig G polyclonales (sous population des AC anti Tg) Possibilités d’artéfacts de dosages Habituellement sans effet sur l’action biologiques des hormones.

Anticorps anti TSH Rarissimes (contexte autoimmun « sévère ») à évoquer devant une concentration inappropriée de TSH

Thyroglobuline (Tg)

Structure Glycoprotéine iodée Dimère de 660 kD (2 sous-unités de masse voisine) Concentration sérique TSH-dépendante Demi-vie dans le sang: 24h (variations possibles entre 3h et 6 jours) Méthodes de dosages Techniques sandwich Matériel de référence (bureau de la C.E.): CRM457 (extrait de tissu thyroïdien normal)

Thyroglobuline

Préanalytique Molécule thermostable aux conditions usuelles Eviter les échantillons fortement hémolysés ou lipémiques Eviter les cycles de congélation-décongélation Renseignements à demander Suivi de traitement d’un cancer Dysthyroïdie néonatale suspectée Elimination d’une prise (inavouée) d’hormones thyroïdiennes

Thyroglobuline

Valeurs usuelles NB. Dosage avec une thyroïde en place: pratiquement sans intérêt, car la concentration sérique de Tg dépend de 3 paramètres 1.

La masse de tissu thyroïdien (différencié) L’importance de lésions physiques ou inflammatoires Le niveau de stimulation par la TSH Euthyroïdien: 1 à 50 ng/ml

Thyroglobuline

Indications • • • Marqueur tumoral dans le suivi des cancers différenciés après thyroïdectomie Identification d’une thyrotoxicose factice (la prise d’hormones thyroïdiennes freine la TSH; la Tg s’effondre dans le sérum) Hypothyroïdie néonatale Athyréose

Thyroglobuline

Piège analytique Interférence des auto anticorps anti Tg Identification Test de récupération Solutions proposées 1.

Emploi d’AC dirigés contre des régions antigéniques peu reconnues par les auto anticorps 2.

Analyse de l’ARNm de la Tg par RT.PCR

Validation clinique en cours

IODE

L’iode dans l’organisme peut se présenter sous une forme minérale (iodures) ou organique (Tg, hormones, etc…) Son dosage négligeables possède des recherche de surcharge iodée bilan diagnostic indications non scintigraphie « blanche » carence iodée NB. L’iodurie est en pratrique la seule analyse prescrite

IODE

Méthodes de dosage • • • • • (iode urinaire) Chromatographie liquide en phase inverse Activation neutronique Potentiométrie d’émission Spectrométrie d’émission Réaction colorimétrique de Sandell-Kolthoff Mesure de la réduction du Ce vitesse de réaction est proportionnelle à la concentration d’iodure (étape préliminaire de minéralisation par chlorate acide perchlorique) 4+ par As 3 - en milieu acide: la NB. Lecteur de microplaques Limite de détection = 7  g/l

IODE

• • Préanalytique • Prélèvement sans conservateur, conservé à –20°C jusqu’au moment du dosage Urines de 24 heures Sinon détermination de la créatinine (technique de Jaffé) Renseignements à demander – – – Dysthyroïdie suspectée Traitement ou exploration à base d’iode régime

IODE

Valeurs usuelles dans l’urine (population de référence) 1.

Concentration 800 nmol/l (590-1500) 100  g/l (75-190) 2.

Quantité dans les urines de 24 heures 800 à 2400 nmol/jour 100 à 300  g/jour 3.

Cas d’une miction isolée 140 (50-300) nmol/mmol de créatinine env. 80-150  g d’iode/g de créatinine

Autres analyses de laboratoires

    Sodium NFS Vitesse de sédimentation Enzymes (  .GT, phosphatase alcaline, CK)    Cholestérol et triglycérides Ferritine Prolactine

NB. Marqueurs génétiques?

Mutations des récepteurs TSH et H.T.

Examens pratiqués en dehors du laboratoire (rappel)

La scintigraphie (Tc 99m/I123/I131) Imagerie morphofonctionnelle hyperthyroïdie/nodule/goître/cancer L’Echographie (Thyroïde normale hyperéchogène) Nodule, kyste, goitre Intérêt pour guider le site de ponction à l’aiguille fine Scanner (après injection d’iode) goitre plongeant, cancer IRM goitre plongeant, bilan d’extension d’une tumeur, récidive d’un cancer L’anatomo-pathologie

1 1 2 2 ANT 3 ANT Fig.1

Fig.2

Fig.3

Thyroïde normale nodule autonome Nodule froid (cancer thyroïdien) ANT

Exploration des différentes pathologies

Hyperthyroïdie Stigmates biologiques confirmant le diagnostic * TSH effondrée * T4 l et/ou T3 l ** augmentées Deux exceptions (rares) – Adénome hypophysaire – Sécrétion inappropriée de TSH (résistance de l’hypophyse aux hormones thyroïdiennes) ** Quelques Hyperthyroïdies à T3 NB. Hyperthyroïdie fruste (infraclinique): TSH basse, T4 l normale ou à la limite supérieure N

Hyperthyroïdies

Analyses utiles pour la recherche d’étiologie (complément à l’examen clinique)

Basedow AC anti R.TSH (98%) Nodule(s) unique ou multiples Scintigraphie/échographie Hyperthyroïdie par surcharge iodée Scintigraphie-iodurie Thyrotoxicose factice Tg (nulle) scintigraphie blanche Thyroïdites : selon les cas et les stades Scintigraphie-iodurie-VS-CRP Hyperthyroïdies à TSH élevée Test à la TRH

Hyperthyroïdies Suivi du traitement (ANAES)

ATS (durée moyenne: 18 mois) – 4è semaine après le début du traitement T4 l NB. La TSH peut restée effondrée lorsque l’euthyroïdie s’installe – Ultérieurement T4 l guidant la posologie 2.

Option thérapeutique: ATS + T4 à la phase d’entretien TSH et T4 l tous les 3-4 mois NB. AC anti R.TSH = prédiction de la récidive; surveillance régulière par NFS et plaquettes

Hyperthyroïdies Suivi du traitement (ANAES)

Iode radioactif 3 premiers mois: T4 l toutes les 4-6 semaines à 6 mois: TSH, T4 l tous les ans: TSH seule Chirurgie 1er mois: TSH, T4 l tous les 3 mois pendant 1 an TSH, T4 l tous les ans: TSH

Hypothyroïdies Aide au diagnostic de confirmation

TSH élevée* T4 l et/ou T3 l abaissées NB. Hypothyroïdie fruste: TSH élevée, hormonémie normale * Sauf dans le cas d’hypothyroïdie d’origine « haute » (hypothalamohypophysaire)

• • •

Hypothyroïdie-Enquête étiologique

(Rôle du laboratoire en complément de l’examen clinique et de l’interrogatoire)

Hypothyroïdies iatrogènes au décours d’une thyroïdite Anticorps anti TPO/Tg Si + : AC anti estomac, surrénales Iodurie (surcharge iodée) Echographie Grosse glande: Hashimoto Glande atrophique: myxœdème idiopathique • Scintigraphie Aspect en damier: Hashimoto Hyperfixation: troubles de l’hormonogénèse Fixation ectopique

En majorité

Hypothyroïdies Traitement

Levothyrox Comprimés de 25 à 200 µg L.thyroxine

Comprimés à 100 µg ou gouttes Rarement Cynomel: l T3 Euthyral: l T4 + l T3 Triacana et treatrois acide triiodothyroacétique Pour la l. Thyroxine 50 à 125 µg/jour

Hypothyroïdies suivi du traitement par l T4

Dosage de la TSH TSH < normale: surdosage TSH > normale: sous-dosage

NB. Insuffisance thyroïdienne centrale T4 l

Fréquence 2 mois après le début du traitement ou tout changement de posologie Puis 1 à 2 fois par an

Préanalytique du suivi d’un traitement par l T4

TSH Sujet non à jeun Horaire libre dans la journée 2.

T4 Libre Attendre 9 h après la prise de levothyrox

Goitres simples

Rappel.

Hyperplasie diffuse, non inflammatoire, non cancéreuse, normofonctionnelle.

Fréquence: Traitements: 10% (  adolescentes) aucun, T4 (2,5 µg/kg), iode, chirurgie Exploration de la fonction: TSH Goitre persistant AC anti TPO/Tg Si freinage TSH par T4: viser une TSH entre 0,2-0,5 mU/l NB. Echographie/VS/iodurie des 24h

Nodule thyroïdien

Rappel.

Hypertrophie localisée Suivi: • TSH TSH diminuée  production excessive d’hormones; diagnostic scintigraphique • TSH augmentée évocation d’un TAI AC anti thyroïdien - nodule de thyroïdite si +  recherche • - nodule vicariant si – Intérêt de la scintigraphie TSH normale Nodule bénin ou malin

Thyroïdites

Autoimmunes – Hashimoto – Silencieuse (post partum essentiellement) Goitre dans 80% des cas parfois gêne cervicale hypo-ou hyperthyroïdie (5%) Syndrome dépressif fréquent évolution biphasique Echographie – scintigraphie TSH, anticorps anti TPO/Tg

Thyroïdites

• • • Virale (de Quervain) Cervicalgie (avec irradiation ascendante), goitre modéré, fièvre, syndrome grippal, épisode ORL? Evolution biphasique NFS (hyperleucocytose) VS (>80) CRP TSH Echographie (plages hypoéchogènes); scintigraphie: blanche Aiguë infectieuse Adulte jeune immunodéprimé Cervicalgie antérieure Abcès… Echographie – examens bactériologiques Fibreuse (Riedel) Goitre diffus, dur, avec signes de compression pas de dysthyroïdie

Cancers (diagnostic)

Echographie Scintigraphie (environ 10% des nodules froids) Cytoponction à l’aiguille fine Examen histologique - cancer vésiculaire (différencié) - cancer folliculaire (différencié) - cancer indifférencié

NB. Cancers à calcitonine (cellules C)

Cancers (traitement et suivi)

Cancers différenciés (nodule isolé) Thyroïdectomie totale + radiothérapie métabolique + hormonothérapie thyroïdienne Suivi post opératoire Calcium, examen ORL Après 4-6 semaines: scintigraphie corps entier Suivi à distance Tous les 6 mois TSH, T4l/T3l dosage Tg (prendre appui sur une stimulation de TSH, endogène ou exogène) Scintigraphies corps entier (à espacer) 1 an, 3 ans, 6 ans

Images d’un cancer traité avec succès (4 jours après IRA thérapie)

F. STERNALE XIPHOIDE E. I. D.

E. I. G.

PUBIS XIPHOIDE

Images de métastases pulmonaires d’un cancer thyroïdien

THORAX F POST F. STERNALE G D

Situations particulières

      Age Grossesse Amiodarone Interférons Médicaments divers Maladies graves non thyroïdiennes

Age et fonction thyroïdienne

– Nouveau-né A la naissance, la TSH passe par un maximum à 60 minutes pour revenir à la normal vers J3-J4 (dépistage systématique de l’hypothyroïdie) – Sujet âgé La T3 diminue avec l’âge tout au long de la vie; la sécrétion de TSH et la réponse à la TRH diminuent Pas de normes en fonction de l’âge Dysthyroïdies: symptomatologie moins « franches »

Grossesse et fonction thyroïdienne

Points saillants • Thyrotoxicose gestationnelle transitoire possible (1 cas sur 40, avec signes cliniques dans un cas sur 2) • Baisse de la TSH lors du 1er trimestre (effet TSH-like de l’hCG) • Augmentation de production de la TBG (effet des estrogènes) • Légère diminution des hormones libres au 3è trimestre

Augmentation des besoins en iode pendant la grossesse

• • • Hormonogénèse accrue Besoins du fœtus Augmentation de la filtration glomérulaire de l’iodure NB. Attention à la carence iodée (habituelle en France) qui peut être majorée.

Les apports iodés conseillés sont de 175 à 200 µg par jour

Placenta et hormones thyroïdiennes

Le passage des hormones thyroïdiennes à travers le placenta est minime.

Seule la T4l passe très modérément en fin de grossesse à travers le placenta.

Ce passage serait susceptible de limiter au moins partiellement les conséquences d’une hypothyroïdie congénitale.

Interactions fœto-maternelles

• • • • • • iode T4 et T3 TSH TRH AC.Antithyroïdiens Néomercazole ® Mère Placenta Fœtus

Hyperthyroïdie et grossesse

• • Incidence : 0,2% des grossesses 95% ont pour origine une maladie de Basedow: maladie autoimmune où les IgG stimulent les récepteurs à la TSH Traitement de choix : ATS (éviter au 1er trimestre); PTU seulement plus rarement – chirurgie Après l’accouchement : risque de rebond Bilan du nouveau-né

Maladie de Basedow et effet sur le fœtus

Le passage des anticorps TSHR peut occasionner une hyperthyroïdie fœtale (10%) Le surdosage des antithyroïdiens de synthèse peut occasionner une hypothyroïdie et un goitre Un rythme cardiaque >160/min augmenter les doses d’antithyroïdiens de synthèse et un <130/min doit les faire diminuer doit faire L’allaitement est possible pour autant que la fonction thyroïdienne soit surveillée chez les enfants

Hypothyroïdie et grossesse

• • Incidence : 2,5% des grossesses – – – – Etiologie: – – Alimentation pauvre en iode Maladie de Hashimoto Maladie autoimmune avec présence d’anticorps antipéroxydase et/ou antithyréoglobuline Iatrogène Congénitale Génétique Centrale

Effets de l’hypothyroïdie sur la grossesse

Probable mais controversé     Augmentation des fausses-couches Anomalies congénitales Mortalité périnatale Retard de développement Traitement : Médicamenteux: substitution de la thyroxine à raison de 100-150µg/j

Autoimmunité et grossesse

NB. Relative immunotolérance

Maladie de Basedow Nécessité du dosage des AC anti R-TSH Hypothyroïdie par thyroïdite autoimmune Attention aux risques de malformation cardiaque ou d’anomalies de la fonction thyroïdienne Elévation des AC anti TPO/Tg Maladie thyroïdienne autoimmune infraclinique AC anti TPO/Tg positive dans plus de 2/3 des cas en début de grossesse: quelle validité pour un dépistage systématique?

Thyroïdite du post partum

Incidence: 2-16% des accouchées selon les études 3 phases    Phase thyréotoxique 2-3 mois après accouchement: hyperthyroïdie modérée Phase hypothyroïdienne: entre 4-8 mois après accouchement: hypothyroïdie modérée Phase de normalisation

Amiodarone et fonction thyroïdienne

Médicament actif sur les troubles du rythme cardiaque – – – Caractéristiques: – contient 75 mg d’iode par comprimé de 200mg – structure benzofuranique voisine de celle des H.T.

Volume de distribution élevé + lipophilie ½ vie très longue (1 à 8 mois) Relargage possible jusqu’à 1 an après l’arrêt

Effets de l’Amiodarone

     Surcharge iodée Inhibition de la 5’ desiodase (accumulation de la T4, ↘ T3, ↗ T3R) Inhibition de la pénétration cellulaire des hormones thyroïdiennes (effet compétitif?) Effet au niveau des récepteurs nucléaires Effet modulateur sur l’autoimmunité

Conséquences sur les patients traités par l’Amiodarone -1-

• Anomalies des paramètres fonctionnels thyroïdiens avec euthyroïdie: 30 à 40% des patients – Augmentation de la T4 libre (limite supérieure de la normale) – Diminution (modérée) de la T3 libre – Augmentation de la r.T3

NB. TSH peu affectée de même que les anticorps anti-TPO/Tg

Conséquences sur les patients traités par l’Amiodarone -2-

A l’origine de dysthyroïdies : 15 à 25% des cas Hypothyroïdies Hyperthyroïdies (diagnostic: TSH élevée en permanence) Plus fréquentes si apport iodé important Sur dysthyroïdie autoimmune sous-jacente Apparition au cours des 18 premiers mois de traitement Plus fréquentes en cas de carence iodée Survenue possible tout au long du traitement, mais parfois même plus de 1 an après son arrêt

Conclusions sur l’Amiodarone

Bilan thyroïdien initial En cas de dysthyroïdie avérée, la question d’un traitement se pose Hypothyroïdie (avant traitement) iodée Association avec l.thyroxine

NB. Correction possible après élimination de la surcharge Hyperthyroïdie Arrêt du médicament ou association avec ATS ± corticoïdes ± perchlorate (PTU de préférence) Parfois thyroïdectomie…

Dysthyroïdies induites par l’immunothérapie

L’ immunothérapie est largement utilisée pour le traitement – – – des affections malignes de l’hépatite chronique De la sclérose en plaques Médicaments Interféron a (IFN Interleukine 2 GM-CSF a ) et IFN 

Effets secondaires thyroïdiens de l’immunothérapie

Survenue: 2 mois à 2 ans après le début du traitement parfois, à distance de l’interruption du traitement Mise en évidence TSH/AC anti TPO Ex.

IFN a Hypothyroïdie 3,9% Hyperthyroïdie 2,3% Hypothyroïdie Facteurs prédictifs Caractère transitoire Caractère définitif préexistence d’une AIT 56% des cas 44%

Hyperthyroïdie sous IFN*

• • Thyroïdite silencieuse (forme habituelle) Basedow (rarement) * Etude Française (Bichat Paris) Patients atteints VHC + IFN a 22 hypothyroïdies 13 thyroïdites silencieuses 0 Basedow

Lithium et fonction thyroïdienne

Caractéristiques Médicament utilisé comme - sédatif des états d’agitation - traitement des psychoses maniaco-dépressives Demi-vie : de l’ordre de 24h Concentration efficace : 0,6 – 1,2 mmol/l Signes d’intoxication : C > 1,5

Lithium (suite)

Effets thyroïdiens induits Inhibition de l’hormonosynthèse Effet immunostimulant (goitre dans 50% des cas) Hypothyroïdies induites 23% infraclinique 8-19% franche Quelques cas de thyrotoxicose : < 1% (toxicité directe sur le thyrocyte)

Effets de divers médicaments sur la fonction thyroïdienne -1-

NB. En règle générale, les effets ne sont pas durables et disparaissent après la fin du traitement. Il importe donc.

De connaître le traitement De tenir compte du temps nécessaire pour l’élimination du médicament Les variations du bilan biologique peuvent n’avoir aucune conséquence clinique.

Effets de médicaments divers sur la fonction thyroïdienne -2-

Principaux mécanismes d’action 1.

Altération de la synthèse et/ou de la sécrétion de TSH et de T4/T3 Effet sur les protéines vectrices Inhibition de la conversion T4  T3 Diminution de l’absorption intestinale de T4 l Immunostimulation Augmentation de la clairance métabolique Effet sur la liaison T3-récepteur

Effets de médicaments divers -3-

Quelques exemples.

A fortes doses Amphétamines ↗ T4 l (stimulent l’hypothalamus) Dopamine, gluco corticoïdes ↘ TSH Héparine in vivo ↗ T4 l (attendre qlq heures) in vitro ↗ T4 l AINS, Salicylés ↗ Propanolol ↗ T4 l T4 l (attendre qlq jours)

Effets de médicaments divers -4-

Quelques exemples (suite) Composés iodés (plus de 300 médicaments) effets variables selon les cas Agents de contrastes radiologiques effet biologique maximal à 3-4 jours (TSH et T4 l ↗ ) disparition au bout de 15 jours Attention aux médicaments qui augmentent la clairance métabolique chez un hypothyroïdien traité Ex. Anticonvulsivants, rifampicine Id. avec colestyramine, hydroxyde Al, sucralfate ↘ absorption intestinale de T4 (attendre 2 heures)

Maladies graves non thyroïdiennes (NTI)

• • Il s’agit de patients présentant des anomalies du bilan thyroïdien alors que leur fonction thyroïdienne n’est pas en cause.

régulation « centrale » inadaptée thérapie « lourde » (dopamine, corticoïdes, furosemide, héparine) Maladies aiguës ou chroniques très sévères Dénutrition profonde Agressions métaboliques majeures NB. Dépressions majeures: ↘ TSH

Exemples de bilans thyroïdiens pour NTI

Syndrome de basse T3 (r.T3 ↗ ) Parfois associé à ↘ T4 TSH entre 0,05-0,15 mU/l NB. Le traitement par T4 n’améliore pas l’état . Le statut hormonal se normalise avec l’évolution favorable

Eléments de stratégie décisionnelle

A partir de la TSH 2.

A partir des pathologies 3.

Bilans dissociés Conclusion

Eléments de stratégie décisionnelle à partir d’une TSH basse (patient de 1ère consultation)



Dosage de TSH Abaissé Normal Hyperthyroïdie probable Euthyroïdie

 Dosage de la T4 l et éventuellement T3 l. Recherche d’AC Anti-TPO et AC anti-RTSH, iodémie ou iodurie, Tg (hCG) si grossesse

Augmenté Hypothyroïdie probable

 Dosage de la T4 l.

Recherche d’AC anti-TPO

TSH basse (patients autres)

T4 l normale T4 l basse Hyperthyroïdie débutante Hyper T à T3 Début traitement par ATS Traitement par T3 ou TRIAC Surdosage ATS Hypothyroïdie centrale (cf test TRH) NTI

TSH normale (patients autres)

T4 l élevée T4 l basse Début traitement l.T4

Amiodarone Anticorps anti T4 Grossesse Eu.T (3è trimestre) ATS surdosés Hypothyroïdie centrale Inducteurs enzymatiques NTI

TSH élevée (autres patients)

T4 l normale Hypothyroïdie débutante Mauvaise compliance au traitement Surcharge iodée AC hétérophiles-AC anti TSH T4 l élevée Anticorps anti T4 AC hétérophiles, facteur rhumatoïde Adénome thyréotrope Syndrome de résistance hypophysaire à T3 (hyperthyroïdie) Syndrome de résistance généralisée à T3 (euthyroïdie)

Place de la T3 l

TSH basse / T4 l normale ou basse T3 l élevée hyper T à T3 Traitement T3 ou TRIAC T3 l N ou basse NTI

Hyperthyroïdies et explorations paracliniques

Adénome toxique GMNT Basedow Hyperthyroïdie Diffuse Thyroïdite subaiguë - phase I Goitre diffus simple Imagerie Imagerie AC anti RTSH + Imagerie AC anti RTSH – Scintigraphie blanche VS ↗ douleur Echographie indolore

Terrains particuliers pour l’hyperthyroïdie

Thyrotoxicose factice Surcharge iodée Scintigraphie blanche Fixation ↘ I 123 Thyroïdite silencieuse phase I Thyroïdite Hashimoto débutante Imagerie Tg/O Iodurie ↗ AC.anti TPO/Tg • • Régime amaigrissant… sujet âgé polymédication post-partum Femme > 50 ans

Hypothyroïdies et explorations paracliniques

Thyroïdite de Hashimoto (évolutive) Myxoedème atrophique Hypo T avec surcharge iodée • • Goitre échographie AC anti TPO/Tg+ Pas de goitre AC + ou – iodurie ↗ sujet âgé polymédication Hypo T centrale étage hypophysaire Hypo T centrale étage hypothalamique Test TRH – Test TRH +

Bilans dissociés dans les dysthyroïdies

1. Pathologies frustes ou infracliniques TSH: poids diagnostique ++ sauf: – Statut thyroïdien instable (2 à 3 premiers mois d’un traitement) – Pathologie d’origine haute 2. Pathologies présentant plusieurs phases dans l’évolution spontanée (thyroïdites) 3. Suivi thépapeutique – La TSH est longue à se réajuster avec la T4 l périphérique 4. Pathologies d’origine centrale – Origine hypophysaire – Sécrétion inappropriée de TSH

Bilan biologique

Euthyroïde Hyperthyroïdie Hypothyroïdie

BILAN DISCORDANT ERREUR LABO ?

Traitement du tube?

Interférence ?

DONNEES CLINIQUES

Variation physio ?

Pathologie subclinique ? (TSH) Evolution spontanée (thyroïdite) ?

Traitement à visée thyroïdienne ?

Traitement à visée non thyroïdienne ?

Pathologies associées ?

Notion de pathologie hypophysaire ?