Transcript Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)

PLANIRANJE TRUDNOĆE U ZAPALJENSKIM
REUMATSKIM BOLESTIMA
Prof dr Jelena Vojinović
Klinika za dečije interne bolesti
Klinički Centar, Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu
• UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST
• UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU
• UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI
• PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM
PERIODU
UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST
• Th1/Th2 swich presudan za održanje trudniće
• Th1 profil– IFN, IL-12, TNF, IL-2
• Th2 profil – IL-4, IL-10, IL-13 – ZAŠTITNIK TRUDNOĆE
estrogeni
pro Th1 i CD4+CD25+T reg 
gestageni pro Th2
izmenjena
antigen prezentacija
• UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST
• UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU
• UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI
• PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM
PERIODU
RA i JIA
• Bolest ne utiče na fertilitet ali utiče na procenat živorođenosti
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
kasno začeće zbog problema sa seksualnošću
ovarijalna disfunkcija
izmenjena prolaznost jajovoda
uticaj lekova
izmenjen hormonski profil
prisustvo antitela na spermatozoide
70-80% žena ima poboljšanje u trudnoći
90% ima pogoršanje 3 meseca nakon porođaja
Bolest se često javlja po prvi put nakon porođaja
NEMA POVEĆANOG RIZIKA ZA SMRTNOST NOVOROĐENČETA
(samo primećena niža porođajna težina)
Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)
Keeling S. Clin Rheumatol 2009
ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA?
• Postići remisiju bolesti pre začeća
• Terapija pogoršanja tokom trudnoće adekvatnim lekovima
• NSAID bezbedni do 32 nedelje a nakon toga mogu dovesti do preranog
zatvaranja ductus arteriosus
• Planiranje terapije neposredno po porođaju da se spreče
pogoršanja
• Intraartikularni ili sistemski steroidi (< 20 mg prednisona/dan)
ANKILOZIRAJUĆI SPONDILITIS (AS)
•
•
•
•
•
Značajno češći kod muškaraca
Postoje podaci o smanjenom broju porođaja
Izražena bolest kukova značajno utiče na seksulanost
Suprotno RA, remisija u trudnoći retka ili tek krajem trudnoće
Često ne dobijaju DMARD terapiju, osim u slučaju zahvata perifernih
zglobova
ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA?
• Savetovanje pre začeća da se izbegnu rizici lekova koje koriste
(NSAIDs, Salazopyrin)
• Bisfosfonate treba isključiti 1-2 godine pre začeća
Clin Exper Rheumatol 2014 (in press)
Keeling S. Clin Rheumatol 2009
SLE
• SLE pacijentkinje imaju normalnu fertilnost ukoliko nisu lečene ciklofosfamidom ili
imaju izraženu bubrežnu bolest
• Faktori rizika za trudnoću su:
• proteinuria
• antifosfolipidni sindrom,
• trombocitopenija
• hipertenzija
• SLE treba da bude u remisiji bar 6 meseci pre trudnoće
• Najčešće komplikacije SLE u trudnoći su:
• češća pojava pre-eklampsije
(dsDNA nivoi značajni su za razlikovanje pogoršanja lupus nefritisa od pre-eklampsije)
• hipertenzija
• duboke venske tromboze majke
• mors fetus in utero
• neonatalni lupus (antiRo i/ili anti La pozitivnost)
• Pogoršanje SLE posle porođaja vrlo često
Clin Exper Rheumatol 2014 (in press)
Clowse M. Obstet Gynecol 2006
SLE
ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA?
• Pažljivo planiranje trudnoće
• Postići remisiju bolesti bar 6 meseci pre začeća (bez ikakvih znakova
bubrežne bolesti)
• Praćenje SLE trudnice na mesec dana
• česte laboratorijske kontrole (KS, kretinin u krvi i urinu, nivo: lupus
antokoagulanta, antifosfolipidnih antitela, dsDNA, C3 i C4)
• česti ultrazvučni pregledi
• U slučaju visokog titra lupus antikoagulanta i/ili antifosfolipidnih antitela
neophodne niske doze aspirina
• Pacijentkinje sa ranijom anamnezom tromboze i antifofolipidnih antitela
zahtevaju niske doze amino-salicilne kiseline ili nisko molekularnog heparina
tokom cele trudnoće
• Terapiju Hydroxychloroquin-om obavezno nastaviti tokom cele trudnoće jer
nagla isključenja dovode do pogoršanja bolesti
• Teške trombocitopenije (koje nisu u sastavu pre-eklampsije) mogu se
bezbedno lečiti intravenskim imunoglobulinima u trudnoći
Clin Exper Rheumatol 2014 (in press)
Keeling S. Clin Rheumatol 2009
SSc
• Poremećena seksulanost zbog prisustva Reynoud fenomena, dispareunije i digitalnih
ulceracija
• Značajno češći procenat pobačaja, prematuriteta i dece sa malom porođajnom
masom
• Reynoud se oporavlja u trudnoći zbog hormonskog vazodilatatornog efekta
• Gastro-ezofagealni refluks se pogoršava
• Renalna kriza u SSc teško se razlikuje od pre-eklampsije a upotreba AC-inhibitora je
zabranjena
Clin Exper Rheumatol 2014 (in press)
Keeling S. Clin Rheumatol 2009
• UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST
• UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU
• UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI
• PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM
PERIODU
ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI
• FDA
(Scialli A.Birth Defect Res A Clin Mol Ter 2004)
FDA
kategorija
klasifikacija
A
Bez rizika u kontrolisanim studijama
B
Nema dokaza za rizik kod ljudi
C
Rizik nepoznat
D
Pozitvni podaci o riziku
X
Kontraindikovano u trudnoći
N
Nema podataka
• Podaci nedovoljni, te se FDA kategorizacija
razlikuje od kliničke prakse
ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI
STEROIDI
• Brzo postižu efekat i poboljšanje u RA, SLE, vaskulitisu i miozitisu
• prednisolon ima FDA kategoriju C (rizik nepoznat)
• zbog prijavljenih slučajeva rascepa nepca, preranog pucanja plodovih ovojaka,
gestacionog dijabetesa,hipertenzije majke
• prednisolon manje prelazi placentarnu barijeru za razliku od dexametazona i
beta-metazona
• većina kliničara ima iskustvo da je doza od 10mg (do max 20mg)/dan bezbedna
• u slučaju SLE nefritisa MORAJU se dati doze veće od 20mg/dan
NESTEROIDI
• FDA kategorija B i C (nema dokaza za rizik kod ljudi ili rizik nepoznat)
• svi prolaze placentu i smatraju se bezbednim do kraja 32 nedelje
• posle 32 nedelje, ukoliko je aktivnost bolesti prisutna, mogu se dati niske doze
prednizolona i acetaminofen
• upotreba u vreme porođaja može dovesti do produženog krvarenja ploda
• COX-2 nisu dozvoljeni zbog rizika za razvoj kardiovaskularnog sistema i bubrega
• Aspirin izbegavati u vreme dojenja (rizik od krvarenja kod deteta)
ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI
• HYDROXYCHLOROQUINE FDA kategorija C (rizik nepoznat)
• odličan za umerene forme RA, SLE i JDM/DM
• u SLE terapiju održavati tokom cele trudnoće
• SULFASALAZIN FDA kategorija B, C i D
• može se koristiti za aktivni RA i periferni artritis u AS tokom cele trudnoće i dojenja
• kod muškaraca obustaviti uzimanje leka 3 meseca pre planiranja začenja zbog mogućnosti
pojave oligospermije
• neophodna supstitucija folatima najmanje 3 meseca pre planiranja začeća kod oba pola
• METHOTREXAT FDA kategorija X (kontraindikovan u trudnoći)
•
MORA SE ISKLJUČITI NAJMANJE TRI OVULATORNA CIKLUSA PRE ZAČEĆA DA BI SE IZBEGLA
POJAVA “aminopterin-methotrexat sindroma”
•
•
•
•
Retardacija rasta, neosifikovana calvaria, hipoplastični supraorbitalni rubovi, micrognatia, male i loše
formirane ušne školjke, deformiteti ekstremiteta
MUŠKARCI TAKOĐE MORAJU DA PREKINU TERAPIJU 3 MESECA PRE ZAČEĆA
supstitucija folatima obavezna
dojenje se ne preporučuje
ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI
• LEFLUNOMID (Arava)- (X -kontraindikovan u trudnoći)
• izrazito teratogen
• lek isključiti 2 godine pre začeća i kod muškaraca i kod žena
• ukoliko je to nemoguće holestiraminom ubrzati “wash-out” leka
• AZATHIOPRIN (D – ima dokaza o riziku)
• CYCLOSPORIN (C – rizik se ne može proceniti)
• ipak se klinički smatraju bezbednim u trudnoći ali ne i tokom dojenja
• MYCOFENOLAT MOFETIL (D – ima dokaza o riziku)
• ne koristiti ga čak ni za lečenje SLE nefritisa zbog nekoliko podataka o
malformacijama ploda
• lek isključiti najmanje 6 nedelja pre začeća
• CYCLOPHOSPHAMIDE (D – ima dokaza o riziku)
• izrazito teratogen, zabranjena upotreba u trudnoći
BIOLOŠKI DMARD I TRUDNOĆA
• ANTI TNF agensi (B -nema dokaza za rizik kod ljudi)
• zabranjeni tokom dojenja zbog nedostaka podataka
• anti TNF terpija kontraindikovana je u trudnoći i laktaciji – obavezno
preporučiti kontracepciju
• KOD MUŠKARACA:
• nema dokaza o uticaju na fertilitet ili za pojavu teratogenih efekata
• nema dokaza za obustavljanje terapije kod muškarca koji želi potomstvo
• Kod planiranja trudnoće prekinuti anti TNF 5 poluživota pre trudnoće :
• ETN prekinuti 2-4 nedelje ranije
• INF prekinuti 6 meseci ranije
• ADA prekinuti 5 meseci ranije
• RITUXIMAB i ABATACEPT (C – rizik se ne može proceniti)
• u praksi, zbog nedostaka podataka: lekove treba isključiti u periodu planiranja
začeća, tokom trudnoće i dojenja
Anti TNF terapija i trudnoća
• 146 trudnoća kod pacijentkinja sa Crohn-om ili RA lečenih infliximabom
• Normalan ishod
67 %
• Pobačaj
15 %
• Terapijski abortus
19 %
• Pojava malformacija ploda
2/146
Katz el al. Am J Gastroenterol 2004;99:2385
• 463 trudnoća posle anti-TNF terapije (registar US & Canada)
• Normalan ishod
93 %
• Pobačaj
6%
• Terapijski abortus
1.2 %
• Pojava malformacija ploda
0
Ozozco JT et al. ACR 2005;F12
 PODACI NE ODSTUPAJU OD NALAZA KOD ŽENA BEZ ANTI TNF TERAPIJE
I ODGOVARUJU PODACIMA U OPŠTOJ POPULACIJI
• UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST
• UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU
• UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI
• PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM
PERIODU
Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)
PREPORUKE ZA OČUVANJE FERTILITETA
• Neophodno je uspostaviti savetovalište za ferilitet i planiranje porodice za obolele
od reumatskih bolesti
• Visoka aktivnost bolesti negativno utiče na fertilitet. Neophodno je sve
pacijentkinje savetovati da moraju da dobiju intenzivnu terapiju kako bi što pre
postigle remisiju bolesti. Začeće planirati posle 3-6 meseci neaktivne bolesti.
• Osim ciklofosfamida, većina anti-reumatskih lekova ne utiče značajno na fertilitet
• Obolelima dasti detaljnu informaciju o metodama asistirane fertilizacije i metoda
prirodnih ciklusa
• Uspostaviti komunikaciju između ustanova i formirati multi-disciplinarne timove za
rad sa obolelima
PREPORUKE ZA PLANIRANJE PORODICE I TRUDNOĆA
• Organizivati edukaciju pacijenata o metodama adekvatne kontracepcije
• Oralni kotraceptivi ne utiču na pogoršanje aktivnosti bolesti
• Oralni kontraceptivi bazirani na estrogenu kontraidikovani su kod
postojanja trombofilije (uključujući postojanje umerenog ili visokog titra
antifosfolipidnih antitela), hipertenzijei poremećaja bubrega sa nefrotskim
sindromom
• UVEK PLANIRATI TRUDNOĆU i blagovremeno prekinuti uzimanje
potencijalno ne-bezbednih lekova, redovno kontrolisati laboratorijske
nalaze
• Obzirom da trudnoća može uticati na prirodni tok bolesti:
• u SLE trudnoća je bezbedna ukoliko do nje dodje u stabilnoj remisiji bolesti
• U RA trdnoća indukuje remisiju bolesti
Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)
PREPORUKE ZA PRIMENU LEKOVA
U TRUDNOĆI I LAKTACIJI
• Svi pacijenti imaju pravo a lkari obavezu da im daju punu informaciju i
učestvuju u planiranju trudnoće
• Kod većine pacijenata agresivni terapijski pristup da se postigne i održi
remisija pre začeća značajno pozitivnije utiče na ishod trudnoće od
potencijalne toksičnosti lekova
• Veliki broj lekova može se koristiti tokom trudnoće ipak metoterksat,
leflunomid i ciklofosfamid nisu dozvoljeni
• Monoklonska antitela (biološki lekovi) mogu da prelaze trans-placentarno
i potencijalno utiču na plod. Nema podataka o njihovom delovanju na
bebu tokom dojenja.
• Glukokortikoidi, hydroxychloroquin i sulfasalazin generalno se smatraju
bezbednim lekovima tokom trudnoće i dojenja.
Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)
PREPORUKE VEZANE ZA BEZBEDNOST BIOLOŠKIH
LEKOVA U TRUDNOĆI
• Tokom prvog trimestra trudnoće dolazi do prelaska IgG kroz placentu u
plod
• Kod pacijentkinja koje su dobijale infliximab i adalimumab tokom trudnoće
aktivni lek bio je prisutan u pupčanoj vrpci a nakon rodjenja tragovi leka
detektovani su u krvi deteta do 6-tog meseca života
• Za etanercept nema dokaza o neželjenim efektima ali se ne preporučuje
tokom trudnoće
• Cetrolizumab (Cimzia) ima najmanji potencijal prelaska kroz placentu
• Pacijentkinje koje su dobijale anti TNF terapiju (uglavnom zbog IBD) tokom
prvog trimestra trudnoće nisu imale komplikacije trudnoće i posledice na
plod
• Izloženost rituximabu u vreme začeća ili tokom trudnoće udruženo je sa
češćim prevremenim porođajima i spontanim pobačajima. Rituximab može
da prolazi kroz placentu tokom II i III trimestra trudnoće i da dovede do
prolazne deplecije B limfocita, povećavajući rizik od pojave infekcija kod
novorođenčeta
Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)
PREPORUKE ZA DALJE AKTIVNOSTI
• Uključiti edukaciju iz oblasti planiranja porodice kao obavezni deo
edukacije reumatologa
• Udruženja reumatologa i obolelih da pripreme edukativne brošure za
bolesnike koje će imati osnovna uputstva iz oblasti zaštite reproduktivnog
zdravlja i planiranja bolesti u reumatskim zapaljenskim bolestima
• Organizovati edukativne kurseve za lekare i obolele na ovu temu
• Sprovesti nacionalne ankete o praksi i iskustivima u oblasti planiranja
porodice obolelih od reumatskih bolesti kako bi se uočili nedostaci
• Pokrenuti web (internet) savetovališta za obolele
Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)