Transcript EPS

V škola peritoneumske dijalize Udruženja nefrologa Srbije
16.-17.9.2011.
Inkapsulirajuća peritoneumska skleroza
(engl. EPS) kod bolesnika na hroničnoj
peritoneumskoj dijalizi
Zdenka Majster
Uzroci EPS
Celicout et al. Dig Surg 1998; 15: 697-702
❏ Ukupno 32 slučaja EPS iz 18 hirurških centara u Francuskoj,
period praćenja 16 godina
Etiologija EPS
Idiopatski
Post-operativni
Beta blokeri
Ciroza sa ascitesom
Generalizovani peritonitis
Peritoneumska dijaliza
Procenat
15.6
40.6
12.5
12.5
9.4
9.4
EPS kod bolesnika na PD
❏ Prvi put opisan 1980.god. (Gandhi)
❏ Sinonimi: sklerozirajući peritonitis, kalcificirajući
peritonitis, sklerozirajući inkapsulirajući peritonitis
(SEP), abdominalni "cocooning"
❏ ISPD 2000.god. uvodi naziv inkapsulirajuća
peritoneumska skleroza (EPS), jer je inflamatorna
komponenta često otsutna u razvijenom sindromu
Preporuke za kliničku praksu EPS:
❏ Japanese Society for Peritoneal Dialysis 2005.god.
❏ UK EPS Clinical Guidelines Group 2009.god.
Preporuke nisu jasno definisane jer:
� Nedostaju dijagostički kriterijumi kada su u pitanju rani
stadijumi EPS
� Nedostaju terapijski postupci koji postojano popravljaju
ishod EPS
� Činjenica da može da se javi i posle prekida PD zbog Tx ili
transfera na HD (54-85%), čini teškim napraviti preporuke
kada bolesnika prevesti na drugi vid lečenja
Brown et al. PDI 2009; Vol. 29: 595-600
Učestalost EPS
Studija
Period praćenja EPS
Australija (1998)
Kanada (2010)
SAD (2011)
Holandija (2011)
Japan (2010)
Škotska (2007)
PD bolesnici
Učestalost
(godine)
(N)
(N)
(%)
16
34
15
11
14
7
54
21
11
55
106
46
7374
2000
1000
2022
3760
1238
0,7
1,05
1,1
2,7
2,8
3,7
Učestalost EPS zavisno od dužine lečenja PD
20
18
16
14
12
10
8
% 6
4
2
0
Japan
Australija
Škotska
19.4
17.2
10.8
8.8
8.1
6.4
5
1.9 2
0
5.9
5.8
2.7
0.7
3 g.
5 g.
6 g.
8 g.
0
0.7
1.9
6.4
10.8
19.4
2
8.1
8.8
5
2.7
10 g. 15 g.
5.9
5.8
preko
15 g.
17.2
Kawanishi et al. Am J Kidney Dis 2004; 44: 729-37
Rigby et al. NDT 1998; 13: 154-9
Brown et al. Scottish Renal Registry 2007
Dijagnostički kriterijumi
Za postavljenje dijagnoze EPS potrebno je
istovremeno prisustvo :
1.
1. kliničkih
kliničkih znakova
znakova crevne
crevne opstrukcije/poremećaja
opstrukcije/poremećaja
GIT funkcije i
GIT funkcije i
2. crevne inkapsulacije,što se utvrdjuje radiološkim
2. crevne
inkapsulacije što se utvrdjuje radiološkim
ispitivanjima.
pretragama.
Nedostaje definicija ranog stadijuma bolesti!
UK EPS Guidelines 2009
Kliničke karakteristike EPS
❏ Subfebrilne temperature, anoreksija, gubitak u TT, mučnina,
povraćanje, abdominalni bolovi
❏ Ovi simptomi su udruženi sa poremećenim (smanjenim/
pojačanim) ili otsutnim znacima crevne peristaltike ili
palpabilnim abdominalnim masama
❏ Hemoperitoneum (neoangiogeneza ili formiranje adhezija),
sterilni peritonitis koji ne reaguje na terapiju ili rekurentni
peritonitis
❏ Markeri inflamacije: ↑CRP, anemija, hipoalbuminemija
❏ Promene u transportnim karakteristikama peritoneumske
membrane, smanjenje i gubitak UF sposobnosti
Proposed Staging of Encapsulating Peritoneal Sclerosis
Nomoto H. Perit Dial Int 2005; 25 (Suppl 4): S30-S38
Stage
Clinical findings
Therapeutic approach
Stage 1 (pre-EPS period)
Loss of ultrafiltration capacity
Development of a high transport state
Hypoproteinemia
Bloody dialysate, ascites
Calcification of peritoneum
Peritoneal rest
Peritoneal lavage
Glucocorticoids
Stage 2 (inflammation period)
Increase in C-reactive protein
Increase in white blood cells
Fever
Bloody dialysate
Ascites
Weight loss
Appetite loss
Diarrhea
Glucocorticoids
Stage 3 (encapsulating or progressive period)
Disappearance of the signs of inflammation
Appearance of symptoms/signs of ileus
(nausea, vomiting, abdominal pain,
constipation, abdominal mass, ascites)
Glucocorticoids
Total parenteral
nutrition
Stage 4 (ileus or complete period)
Anorexia
Complete ileus
Abdominal mass
Surgical intervention
Radiološka dijagnoza EPS
❏ CT: zadebljanje i kalcifikacije peritoneumske membrane,
zadebljanje crevnog zida, strikture i dilatacije creva,
kolekcije tečnosti
❏ Nativan rtg snimak abdomena: kalcifikacije peritoneuma i
crevnog zida i znaci dilatacije creva sa vazduh/tečnost
nivoima
❏ Ultrazvučni pregled (obavezno u prisustvu dijaliznog
rastvora): zadebljan crevni zid trilaminarnog izgleda,
intraperitoneumske ehogene trake,dilatirane crevne vijuge
❏ MR: crevna peristaltika ometa vizualizaciju i slabija je u
detekciji peritoneumskih kalcifikacija
E.Brown PDI 2009, Vol. 29, No. 5: 502-504
Izražene kalcifikacije parijetalnog (A) i visceralnog (B) peritoneuma
sa zatvaranjem tankog creva od strane kalcifikovanog peritoneuma,
dilatirane crevne vijuge sa zadebljalim zidom (C) i pojačan denzitet
mezenterične masti.
Hsu et al. Am J Kidney Dis 2010,Vol 55, No 1: 198-202
Difuzne linearne (A) i konglomeratne (B) peritoneumske
kalcifikacije, u levom gornjem kvadrantu (C) razdvojene
i dilatirane crevne vijuge.
Hsu et al. Am J Kidney Dis 2010,Vol 55, No 1: 198-202
Tipičan makroskopski izgled EPS: kompletna creva su
obuhvaćena debelom fibroznom membranom
Mohamed et al. Int J Surg 2009, Vol 21, N 2
Histološke karakteristike EPS
❏ Gubitak mezotelijuma
❏ Intersticijumska fibroza
❏ Vaskularna skleroza i kapilarna angiogeneza
❏ Deponovanje fibrina,pre svega duž visceralnog
peritoneuma
❏ Mononuklearna infiltracija
❏ Proliferacija fibroblasta
Honda and Oda PDI 2005, Vol. 25, Suppl. 4: S19-S23
Bargmann J. European Nephrology 2010;4(1):76-80
Učestalost histoloških promena kod različitih kliničkih grupa
Honda and Oda PDI 2005, Vol. 25, Suppl. 4: S19-S23
Učestalost svih histoloških parametara je bila veća kod EPS nego kod non EPS grupa, posebno
deponovanje fibrina, oticanje fibroblasta, kapilarna angiogeneza i mononuklearna infiltracija.
"Two-hit" teorija
Neophodna su 2 faktora za nastanak EPS:
1. Predisponirajući faktor: oštećenje peritoneuma
indukovano PD (bioinkompatibilni dijalizni rastvori,
plastisizeri, rekurentni peritonitisi, uremija) i
2. Pokretački faktor ("trigger"): epizoda teškog
peritonitisa, inflamacija, prekidanje PD ili bilo kakva
druga trauma peritoneuma, kao abdominalna hirurška
intervencija. Što je duže vreme provedeno na PD
dovoljan je manji intenzitet pokretačkog faktora za
nastanak EPS, a takodje i u slučaju genetske
predispozicije.
Honda and Oda PDI 2005, Vol. 25, Suppl. 4: S19-S23
Cornelis and Oreopulos Int Urol Nephrol 2010
"Two-hit" teorija
Honda and Oda
PDI 2005, Vol. 25, Suppl. 4: S19-S23
First hit
Mesothelial denudation
Peritoneal
deterioration
Interstitial
fibrosis
Vasculopathy
Angiogenesis
Hyperpermeability
Plasma exudation
(fibrin, coagulation
factors)
Fibroblast
activation/
proliferation
Inflammatory stimuli
(infection etc.)
Cytokines
Second hit
Adhesion
Fibrin capsule
Fibrosis
Lokalni biomarkeri EPS
❏ CA 125, marker mezotelne ćelijske mase
❏ Citokini: IL-1, IL-6, IL-8, markeri lokalne inflamacije
❏ Faktori rasta:
d. rastvor
-TGF-β, mezotelne ćelije
fibroblasti
pojačano lučenje TGF-β koji stimuliše produkciju kolagena
i drugih komponenti ekstracelularnog matriksa
-VEGF, uključen u proces neoangiogeneze
Biomarkeri su uključeni u proces peritoneumske skleroze,
ali nema testova sa dovoljno senzitivnosti i specifičnosti
za utvrdjivanje bolesnika sa visokim rizikom za razvoj EPS
ili za postavljanje dijagnoze EPS.
Summers et al. PDI 2011 Vol.31, No 3: 245-248
Sampimon et al. PDI 2010, Vol.30:163-169
Rani dijagnostički markeri EPS?
❏ AR*- CA 125 je niža tri godine pre razvoja EPS
❏ AR-IL-6 se povećava dve godine pre razvoja EPS
❏ Istovremeni nalaz
AR-CA 125< 33 U/min
AR-IL-6 > 350 pg/min
senzitivnost od 70% i
specifičnost od 89%
* AR=Appearance rate= CA 125 U/ml x drenirani V u ml
vreme trajanja izmene u min
Terapija
❏ Najveće ograničenje uspešnoj terapiji je kasna
dijagnoza
❏ Ne postoji standardni protokol lečenja, ali se
najčešće preporučuje prestanak PD, upotreba
antifibrotika i imunosupresiva uz nutricionu
potporu.
Hirurško lečenje, dekortikacija i enteroliza, su
uobičajena praksa u Japanu, a znatno redje u
drugim delovima sveta.
Tamoxifen
❏ Selektivni modulator estrogenskih receptora koji inhibira produkciju
TGF-ß od strane fibroblasta
❏ Od 1992. do 2007. 14 autora je prikazalo svoje iskustvo sa 60
bolesnika koji su dobijali 10 do 40mg Tamoxifen-a, 2 su se potpuno
oporavila, 20 se poboljšalo, 33 je ostalo stabilno, 4 je umrlo i za 1
nema izveštaja o ishodu (Guest S PDI 2009 Vol.29 No.3:252-255)
❏ Del Peso et al. (Adv Perit Dial 2003 19:32-35), 23 bolesnika sa pre-EPS
promenama (peritoneumska skleroza, gubitak UF, brzi transporteri,
bez tipičnih CT znakova za EPS), 9 dobijalo Tamoxifen 2x20mg
dnevno 6 do 30 meseci, a 14 ne, period praćenja 30 vs. 47 meseci, 4
bolesnika iz kontrolne grupe razvilo EPS i umrlo, nijedan iz Tamoxifen
grupe
❏ Dobro se podnosi, potencijalna nuspojava duboka venska tromboza
Imunosupresivi
❏ Kortikosteroidi: prednisone 0,5-1mg/kg 2-4 nedelje uz
postepeno smanjivanje do doze održavanja 5-10mg
dnevno, evtl. započeti lečenje methylprednisolone
bolusima 500-1000mg dnevno 2-3 dana. Povoljan
odgovor kod 38-100% slučajeva, većina respondera
bila kraće na PD → značaj ranog uključivanja terapije!
❏ Azathioprine: 50-125mg
❏ MMF: 2x500mg dnevno do 6 meseci
Kawaguchi et al. PDI 2000; 20 (4): S43-S48
Uriyama NDT 2001; 16 (6): 1304-05
Wong et al. PDI 2006; 26: 183-4
Cornelis and Oreopulos Int Urol Nephrol 2010
Eksperimentalni lekovi u lečenju EPS
•
•
•
•
•
•
•
•
Rosiglitazone
N-acetylcysteine
Colchicine
Inhibicija RAS
Thalidomide
Everolimus
Pirfenidone
Anti-VEGF neutrališuća Ab
Hirurško lečenje EPS
❏ U Evropi visok postoperativni mortalitet, skorije odredjeni
referentni centri za hirurško tretiranje (Mančester i
Kembridž u V.Britaniji, Štutgart u Nemačkoj).
❏ Indikacije: ①ne dogovara na medikamentoznu terapiju,
②opstrukcija creva, akutna i rekurentna subakutna,
③IP krvarenja i ④peritonitis.
❏ Idealno da se intervencija planira, bolesnik hospitalizuje
2 nedelje pre operacije radi pripreme. Pažljiva ekscizija
fibrozne membrane sa lizom adhezija izmedju crevnih
vijuga (enteroliza). Opasnost od nastanka perforacije
creva, u tom slučaju ne raditi anastomozu već
proksimalnu stomu.
Kawaguchi et al. PDI 2005 Vol.25, Suppl 4:S83-S95
Summers et al. PDI 2011 Vol.31, No 3: 245-248
Braun et al. EPS Registry 2009
A
A: Creva su potpuno obuhvaćena debelom peritoneumskom membranom. Strelica ukazuje na
deo visceralnog peritoneuma. B: Posle 10 sati peritoneoktomije tanko crevo je oslobodjeno i
uspostavljena je pasaža.
B
Prevencija (strelice 1, 2 i 3) i lečenje (strelica 4) EPS
Cornelis and Oreopulos, Int Urol Nephrol, Update 2010
Promena modaliteta lečenja kod dugotrajne PD?
❏ Rutinsko pre-emptivno prevodjenje na HD posle
odredjenog vremena provedenog na PD se ne
preporučuje.
❏ Rutinski klinički, biohemijski ili radiološki screening
ne može da ukaže na rani ili pre-simptomatski EPS.
UK EPS Guidelines 2009
Japanese Guidelines 2005
Algoritam za nastavak/prekidanje PD sa stanovišta rizika za
razvoj EPS
Mortalitet
❏ EPS bolesnici umiru zbog malnutricije, perforacije creva i sepse
❏ Prema novijim studijama mortalitet je 30-50%, većina umire do godinu
dana po postavljanju dijagnoze. Polovina živi dovoljno dugo da umire iz
drugih razloga (Brown et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4: 1222-9, Johnson et al.
Kidney Int 2010; 77: 904-12).
❏ Smrtnost kao posledica hirurške intervencije je 40 do 80% ukoliko se radi
resekcija creva sa anastomozom (Lee et al. Nephrology (Carlton) 2003; 8 (Suppl 2):
S33-9, Kawanishi et al. Jin To Toseki 2000; 49 (Suppl): 252-8). Kawanishi 2005.god.
objavljuje da je primenom ablacije kapsule i enterolize imao mortalitet od
svega 4% (2/50) (PDI 2005; 25: S39-S47). Rekurencija je bila 25% tokom 12
do 24 meseca. Razvijaju se nove hirurške tehnike (Noble plication) koje
sprečavaju postoperativno formiranje adhezija (Kawanishi et al. Adv Perit Dial
2008; 24: 51-55).
Kompleksnost i ograničenost savremenog shvatanja EPS
Kawaguchi et al. PDI 2005 Vol.25, Suppl 4:S83-S95
Zaključak
❏ Važan cilj ostaje rana dijagnoza EPS
❏ Potreba za velikim prospektivnim multinacinalnim
studijama
❏ 2010.god. je formirana European EPS Working
Group, sa ciljem uspostavljanja saradnje u
sakupljanju podataka i formiranja banke uzoraka
peritoneumskog efluenta, krvi i tkiva
Summers et al. PDI 2011, Vol. 31, No 3: 245-248