Transcript Mitokondri ve Kanser

Mitokondri ve Kanser
Mitokondrinin yapısı
Oval partiküllerdir.
1-2 mm uzunluk
0.5-1 mm genişlikte
Çift membranla sarılmıştır.

Oksidatif fosforilasyon enzimleri iç mitokondrial
membranda yer aldığı için yüzey alanı ve krista
sayısı hücrenin gösterdiği metabolik aktivitenin
derecesi ile ilgilidir.
Mitokondrinin fonksiyonu



Yarı otonom organellerdir.
Hücre metabolizması ve hücre ölümünün
düzenlenmesi ile ilgilidirler.
Kendi genomları bulunur,ancak bir çok
mitokondrial proteinler nükleer DNA tarafından
kodlanıp mitokondriaya gönderilir.


Mitokondrinin en iyi bilinen fonksiyonu
oksidatif fosforilasyon üzerinden ATP
üretimidir.
Bu işlem hem nDNA hem de mDNA tarafından
kodlanan ve solunum zinciri olarak bilinen bir
seri protein kompleks tarafından yürütülür.


Kompleks1 (NADH-ubikinon redüktaz); Elektronları
NADH’tan mobil elektron taşıyıcı ubikinona transfer
eder.En büyük ve en labil enzim kompleksidir. En az 43
farklı protein subuniti bulunur.
Kompleks II (Süksinat-ubikinon redüktaz); Redükte
ürünleri süksinattan ubikinona transfer eder.Bir tanesi
TCA siklus enzimi süksinat dehidrogenaza bağlı
FADH2 olmak üzere dört protein subünit içerir.


Kompleks III (Ubikinon –sitokrom c redük
taz);Elektronların membran bağlantılı
ubikinondan membran bağlantılı sitokrom c’ye
transferini sağlar.11 subunit içerir.
Kompleks IV (Sitokrom c oksidaz);13 farklı
protein subunit içerir.Elektronları redükte
sitokrom c’den moleküler oksijene transfer
ederek H2O oluşturur.

Yağ asidi oksidasyonu,üre siklusu ve
glikoneogenezis mitokondride yer alan diğer
önemli metabolik aktivitelerdir.
Mitokondrial genom



İnsan ve diğer memelilerde mitokondrial genler
maternal kalıtım gösterir.Bunun sebebi olasılıkla
mtDNA kopyalarının yumurtada spermden bin
kat fazla bulunmasıdır.
İnsan mtDNA’sı çift sarmallı,16,569 çift bazlı
sirkuler bir moleküldür.
Oksidatif fosforilasyon için gereken 87 proteinin
13 tanesini ,12S ve 16S rRNA ve 22 tRNA’yı
kodlar.



Hücre tipine göre değişmekle birlikte her
mitokondri kendi genomundan ortalama 2-10
kopya bulundurur.
Fertilizasyon sırasında mitokondria oosit
stoplazmasına geçer.
Böylece mitokondrial genom nükleer genomdan
farklı olarak maternal kalıtım gösterir.



Mitokondri kendi genomunu oluşturmak için
gerekli mekanizmaya sahipse de bir çok protein
komponenti nDNA tarafından kodlanmaktadır.
mRNA transkripsiyonu athidium tarafından
inhibe edilirken nDNA’dan RNA transkripsi
yonu amanitin tarafından inhibe edilir.
Mitokondriada protein sentezi tetrasiklin ve
kloramfenikole duyarlıyken sitozolik protein
sentezi sikloheksimide duyarlıdır.






mtDNA nDNA’ya göre mutasyonlara daha hassastır
çünki;
Histon koruması yoktur
Tamir kapasitesi sınırlıdır
Oksidatif fosforilasyonla ortaya çıkan reaktif oksijen
türlerine maruz kalır.
Ayrıca mtDNA replikasyonu hataya yatkın
olabilir.mtDNA mutasyonları nDNA’dan on kat
fazladır.
mtDNA mutasyonları en fazla kodlama sıralama sında
görülür.
Mitokondria ve kanser
Kanser hücre metabolizması;
-Daha yüksek glikoliz hızı
-Glikoz transport hızında artma
-Glikoneogeneziste artma
-Pirüvat oksidasyonunda düşme ve laktik asit
oluşumunda azalma
-Glutaminolitik aktivitede artma
-Yağ asit oksidasyonunda azalma
-Gliserol ve yağ asit turnover da artma
-Aminoasit metabolizmasında değişiklik
-Pentoz fosfat yolu aktivitesinde artma


Normal hücrelerle karşılaştırıldığında kanser
hücrelerinin mitokondrilerinde farklılıklar vardır.
Hızlı büyüyen tümörlerin mitokondrileri sayı
olarak daha az, küçük ve kristaları daha azken
yavaş büyüyen tümörlerin mitokondrileri normal
hücreler daha yakındır.


Tiroid,paratiroid,tükrük bezi,böbrek ve
memenin benign onkositomlarında hücrelerde
anormal sayıda mitokondri ve oksidatif
enzimlerin seviyelerinde artma görülür.
Mitokondrial ensefalomiyopatilerde
demitokondriler büyük agregatlar hlinde bulunur
ve bir çok morfolojik değişiklik gösterir.


Tümör mitokondrilerinin iç membranların da da
moleküler kompozisyonda değişik likler
bulunmuştur.
Bir çok tümörde F1-ATPase’ın B subuniti veya
yakınında büyk bir band eksik veya yoktur.

Ayrıca bir çok tümör mitokondrisinin iç
membran lipid kompozisyonunda;
-Artmış kolesterol seviyesi
-Total fosfolipid içerikte değişiklikler
-Fosfolipidlerin miktarında değişiklik tespit
edilmiştir.

Değişikliğe uğramış hücrelerde mitokondriada görülen
değişiklikler;
1)Okside olmuş substrat tercihi
2)Akseptör kontrol oranın büyüklüğü
3)Elektron ve anyon transport oranı
4)Kalsiyum tutulum ve birikim kapasitesi
5)DNA formları ve miktarları
6)Protein sentezi ve organel turnover oranı
Kanserde mitokondrial DNA
değişiklikleri
Meme kanseri;
-19 hastanın 14’ünde somatik mutasyonlar
saptanmıştır.Mutasyonların %81,5’i D-loop
bölgesindedir.Ayrıca 16SrRNA,ND2,ATP ase
6genlerinde mutasyonlar saptanmıştır.
Bir başka çalışmada D-loop bölgesi,ND1, ND4,
sitokrom b genlerinde mutasyon bulunmuştur.
Mutasyonlara ek olarak bazı hastalarda sitokrom
c oksidaz II mRNA seviyesi artmıştır.

Over kanseri;
-Bir çalışmada tümör dokusunda %60 oranında
somatik mutasyon gözlenmiştir.

Mutasyonlar T-C veya G-A geçişinde
görülmüştür.Somatik mutasyonlar mito kondrial
genomun dört bölgesinde sınırlıdır.
D-loop,12SrRNA,16SrRNA ve sitokrom b
Kolorektal kanser;
-Bir çalışmada 10 hastanın 7sinde 12 SrRNA 16
SrRNA,ND1,ND4L,ND5,sitokrom b,
COX1,COX2,COX3 genlerinde mutasyon
bulunmuştur.
Non-coding D-loop bölgesin de de somatik mutasyonlar
saptanmıştır. Ayrıca somatik A-T ve G-C geçişleri ve
delesyonları bulunmuştur.
Bir doku incelemesinde ND2mRNA seviyeleri
artmıştır.





Kolorektal kanser hücre dizisi genomunun
analizinde HT-29 hücre dizisinde COXII,
16SrRNA,ND4,ND4L,sitokrom b,
ATPase 6 ATPase8 ekspresyonu artmıştır.
Mitokondrial mikrosatellit instabilitesi ve kanser
bağlantısıyla ilgili bir çalışmada %44 hastadaDloop bölgesinin polisitidin yolunda sitidin de
ekleme ve silinme bulun muştur.
ND1 ve ND5 de mutasyonlar saptanmıştır.
Gastrik kanser
-mtDNA delesyonları %54 ,mtDNA mutas
yonları%44 vakada tanımlanmıştır.D-loop
bölgesinde insersiyon ve delesyonlar;ND1, ND5
ve COX1 de geçişler vardır.

Hepatik kanser
-D-loop da mutasyonlar sıktır.Mutasyonların sıklığı
malignensinin derecesiyle bağlantılı dır.

Ösofagus kanseri
-D-loop mutasyonları ile ilgili çalışmalar vardır.
.

Pankreas kanseri
-12SrRNA,16SrRNA,ND1,ND2,COXI,COXII,
COXIII,ATPase 6,ND4,ND4L,ND5,ND6, cyt
b.non coding D loop bölgesinde mutasyonlar
tanımlanmıştır.

Renal karsinom
-ND1 geninde 264 bp delesyonu vardır.Bu delesyonla
3323 ve 3588 nükleotid pozisyonları arasındaki 264
nükleotid elimine olmuştur.Bir başka çalişmada ND3
geni için mtDNA ve mtRNA kodlaması kaybolmuştur.
Son yapılan bir çalışmada bütün tümörlerde
mitokondrial enzim ve DNA içerikleri normal dokudan
farklıdır.
Solunum zinciri subunitlerinde ki azalma tümörün
agresivitesi ile ile bağlantılıdır.
Bütün tümörlerde kompleks V’de ATP sentaz aktivitesi
kaybolmuş tur.

Prostat kanseri
-Bir çalışmada ilerleyen yaşla artan deles
yonlara bağlı mt DNA mutasyonları bulun
muştur.Bir başka çalışmada 16 hastanın 3
tanesinde mutasyonlar bulunmuştur.Ancak bu
mutasyonlar hastalığın erken döneminde vücut
sıvılarında tespit edilebilmiştir.

Beyin tümörleri
-Malign glioma mtDNA değişiklikleri için
tipiktir.45 vakalık bir çalışmada %87 mtDNA
değişiklikleri bulunmuştur.Bir başka çalışmada
yüksek oranda mtDNA kopya numarasında
değişiklikler bulunmuş tur.Kopya numarasındaki
artış mtDNA’nın nükleer lokalizasyonuyla
korelasyon göstermektedir.


Astrositik tümörlerle yapılan bir çalışmada Dloop bölgesindeiyi karakterize polimorfik bölge
kaybolmuştur.
Tiroid kanseri
-Tiroid tümörlerinin aşırı yüksek miktarda
mitokondri içerdiği bilinmektedir.Bir çalışmada
%23 örnekte mtDNA bulunmuş
tur.Mutasyonların büyük kısmı kompleks 1’deki
subunitleri kodlayan genlerdedir.Ay rıca özellikle
Hurtle hücreli tümörlerde mtDNA da somatik
nokta mutasyonları bulunmuştur.

Diğer solid tümörler
-Mesane,baş-boyun ve akciğerin solid tümörlerinde
mtDNA mutasyonlarıile ilgili sınırlı sayıda
çalışma vardır.
-T-C ve G-A gaçişlerinde mutasyonlar
-D-loop bölgesinde mutasyonlar

Hematolojik malignensiler
-İlk yapılan çalışmalardamtDNAlarda sirkuler
dimer, zincir dimer ve zincir trimer yapılar tespit
edilmiştir.
-AML ve ALL’de anormal mtDNAyapıları
tanımlanmıştır.
-MDS2de cyt b,cyt c oksidaz 1 ve 2 ve ATPase 8de
mutasyonlar bulunmuştur.



Son yapılan çalışmalarCOXI ve COXII
genlerinde mutasyonlar göstermiştir.
AML’li hastalarda mtDNA mutasyonları
olmadan mtDNA genişlemeleri gözlenmiş tir.


Mitokondrinin bol bulunan ve homoplazmik
özelliğinden dolayı mtDNA etkileyici bir moleküler
kanser markerıdır.Tümör hücrelerinde mutant mtDNA
mutant nükleer markerdan 220 kez fazla rapor
edilmiştir.Son yapılan çalışmalarda mesane,baş-boyun ve
akciğer kanserli hastaların idrar,kan ve tükrük
örneklerinde mtDNA tespit edilebilmiştir.
Bir çok kanser türünde ileriki dönemde mtDNA değerli
bir biomarker olabilir.