Transcript טיפולים חדשניים במחלות נוירמוסקולריות

‫טיפולים חדשניים‬
‫במחלות נוירמוסקולריות‬
‫ד"ר יורם נבו‬
‫שירות נוירומוסקולרי לילדים‬
‫בי"ח דנה‬
‫‪2008‬‬
‫‪1‬‬
Dystrophin
Positive
Dystrophin
Negative
DMD –Muscle Biopsy
DMD
3
Normal
2008
‫הטיפולים הנוכחיים‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫נכון להיום טיפול בסטרואידים הנו הטיפול‬
‫היחידי המוכח היעיל‪ ,‬אם כי חלקית‬
‫בטיפול בחולי ניוון שרירים‬
‫הטיפול אינו מרפא אלא גורם להגברת‬
‫כוח של השריר לזמן מוגבל‬
‫אין טיפול תרופתי יעיל ב – ‪SMA‬‬
‫טיפול חלקי במיעוט החולים‬
‫המיטוכונדריאליים‬
‫טיפול שיקומי‬
‫‪4‬‬
5
Steroid side effects: obesity, hypertension, growth
retardation, behavior problems, bone fragility
2008
‫סטרואידים‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫‪ - Deflazacort‬סטרואיד הגורם לפחות‬
‫עליה במשקל‪ ,‬מעט יותר שכיחות של‬
‫קטרקט‬
‫ניסיונות לטיפול בצורות מתן שונות כגון‬
‫‪ 10‬ימים בחודש‪ ,‬יום כן‪ /‬יום לא‪ ,‬מינונים‬
‫מאד גבוהים יומיים בשבוע‪.‬‬
‫‪ – Oxandrolone‬סטרואיד אנבולי‬
‫(הורמון אנדרוגני) – מחקר קטן הראה‬
‫תוצאות זהות לפרדניזון‬
‫‪6‬‬
‫טיפולים חדשניים‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫טיפולים תרופתיים ניסיוניים‬
‫מטרתם‪ :‬ניסיון למציאת תרופה תחליפית‬
‫לסטרואידים עם יעילות דומה ופחות תופעות‬
‫לוואי‬
‫תוצאות‪ :‬תוצאות ראשוניות בלבד‬
‫‪7‬‬
Proposed pathophysiological cascade in DMD
based on gene expression profiling
Drugs with potential to interrupt the theorized DMD pathophysiologic cascades:
1
2
3
Pyridoxine
Nicotinic Acid 4
CoQ10
Creatine
5
6
Glutamine
Oxatomide
7 IL-1 RA
8 EDTA
11 Prednisone
Taurine
10 Pentoxyfylline
Pentoxyfilline 12 carnitine
9
11
11
12
11
8
2008
Animal models for DMD
XMD Cat
mdx mice
9
2008
Golden Retriever
Dog with DMD
10
2008
‫קראטין מונוהידרט‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫בשימוש נרחב באתלטים לשיפור כוח שרירים‬
‫ויכולת תפקודית‬
‫בספורטאים הוספת קראטין הראתה החלמה‬
‫טובה יותר בפציעות ועליה במסת השריר‬
‫קראטין הוא מרכיב של פוספוקראטין – המשמש‬
‫למתן אנרגיה לשריר‬
‫תוצאות חיוביות בחיות‬
‫מחקר בודד כפול סמיות הראה בסוגים שונים של‬
‫ניוון שרירים שפור של ‪ 3%‬בכוח ו‪10% -‬‬
‫בתפקוד תוך חודשיים‬
‫קיימים גם מחקרים שלא הדגימו שיפור‬
‫‪11‬‬
‫‪Albuterol‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫‪ - Beta 2 agonist‬תרופה לאסטמה‬
‫בד"כ‬
‫הראתה הגדלה במסת שריר בחולי ניוון‬
‫שרירים )‪(FSHD‬‬
‫הגברה בכוח שריר לזמן קצר‪ ,‬לא ברור‬
‫אם האפקט נשמר לאורך זמן ובחיות‬
‫תתכן אף הרעה לטווח ארוך‬
‫‪12‬‬
‫טיפולים אימונוסופרסיביים‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫‪ – Cyclosporine‬הדגים שפור בכח‬
‫שרירים‬
‫אימורן – ‪ – Azthioprine‬נמצא כלא יעיל‬
‫בחולי דושן‬
‫פרופיל תופעות לוואי גבוה לסוג תרופות‬
‫אלו‬
‫‪13‬‬
‫‪Garamycin- Gentamycin‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫תרופה אנטיביוטית אשר בתרביות רקמה‬
‫הראתה יכולת תיקון של הפרעה גנטית‬
‫‪suppression of stop codon‬‬
‫אולם ניסויים קליניים בבני אדם במינונים‬
‫אפשריים (במינונים גבוהים יתכנו חרשות‬
‫ופגיעה כליתית) לא הדגימו הטבה‬
‫‪14‬‬
‫טיפולים גנטיים‬
‫‪Gene Therapy‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫ניסיונות טיפולים גנטיים‬
‫המטרה‪ :‬ריפוי‬
‫תוצאות‪ :‬התקדמות מחקרית רבה‬
‫יישום בפועל לא בעתיד הקרוב‬
‫‪15‬‬
‫מחקר עדכני בנושא‬
‫טיפולים גנטיים‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫‪ myoblast transfer‬איחוי (חיבור) תאים בריאים‬
‫עם תאים חולים‪ .‬בתנאי מעבדה תא השריר הרב‬
‫גרעיני מכיל את החלבון החסר‪ .‬למרבה הצער‬
‫ניסיונות קליניים לא הדגימו הטבה‬
‫ניסיונות להחלפת הגן או תיקונו בתוך גרעין תא‬
‫השריר בעזרת נשא ( בד"כ וירוס האדנו)‬
‫ניסיונות לגרום לחלבונים אחרים בתא השריר‬
‫כגון אוטרופין לקחת את תפקוד הדיסטרופין‬
‫החסר או אגרין במקום מרוזין בניוון שרירים מולד‬
‫‪ -Stem cells Therapy‬ניסיונות בתרביות רקמה‬
‫וחיות מעבדה להזרקת תאים שריר ראשוניים‬
‫על מנת שיתרבו כתאי שריר‬
‫‪16‬‬
‫בעיות בישום טיפולים‬
‫גנטיים מדוע זה עדיין לא‬
‫מצליח ?‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫בעיית פיזור החומר לכל סיבי השריר בגוף –‬
‫הנראה צורך בהזרקה לעורק‪ ,‬שמוש בוקטור‬
‫(נגיף לא אלים)‬
‫קושי בהחדרה של גן גדול כמו דיסטרופין לתוך‬
‫נגיף (ניסיון להפוך דושן לבקר)‬
‫קושי בחדירה לתוך התא והגרעין‬
‫הכנסת חומר זר לגוף מעוררת תגובה חיסונית‬
‫שהורסת את התא‬
‫עצם השינוי בשריר גורם לו להיות פחות חזק‬
‫והוא נהרס מהר יותר‬
‫גם אם התא יוצר דיסטרופין היצירה פוחתת עם‬
‫‪17‬‬
‫הזמן‬
‫מה הפתרונות העתידיים‬
‫לבעיות אלו‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫מציאת וקטורים (נגיפים או אחרים)‬
‫שמחד יכילו גם גנים גדולים כמו בדושן‬
‫ומאידך יהיו בעלי יכולת פיזור גבוהה לכל‬
‫הגוף‪ ,‬יכולת חדירה טובה לגרעין ויעוררו‬
‫מעט תגובה חיסונית‬
‫שימוש בתרופות נוגדת חיסון שימנעו את‬
‫התגובה החיסונית של הגוף לשינוי הגנטי‬
‫‪18‬‬
‫בעיות בטיפול בטיפולים‬
‫חדשניים שלא במסגרת רפואית‬
‫או מחקרית מוכרת‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2008‬‬
‫אין יעילות מוכחת‬
‫לעתים מונע טיפול אחר יעיל‬
‫אין מדדים אוביקטיביים להטבה – למעט‬
‫במחקרים עם מספר חולים רב‪ ,‬בבדיקה‬
‫כפולת סמיות‬
‫מונע אחוד כוחות לקבלת תוצאות‬
‫מהימנות‬
‫תופעות לוואי הן בטיפול עצמו והן בשילוב‬
‫תרופות‬
‫לעתים שיקולים כלכליים של נותן הטיפול‬
‫‪19‬‬