Transcript Herceptin

Betegközpontú innováció:
Szubkután
Herceptin
Dr. Nagy Zsuzsanna
Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos ülése
Budapest, 2012. november 23.
Az iv. infúziós alkalmazás nehézségei
Centralis port
katéter
Perifériás kanülálás
• Extravazáció és
következményes nekrózis
veszélye
• Idő- és szakemberigényes
implantálás / eltávolítás
• Infekció / elzáródás
• „Már volt elég mellkasi
műtétem!”
• Perifériás vénák
„elhasználódása”
Perifériásan bevezetett
centrális kanül
• Szakemberigényes
• Napi karbantartás az infekció
és az elzáródás megelőzésére
• Aktív életvitel korlátozott
A szubkután (SC) alkalmazás racionalitása
Klinikai
aktivitás
Beteg-oldali
előnyök
Kezelő
személyzeti
előnyök
• Az összevethető hatásosság lehetőségét, valamint az SC
alkalmazás farmakokinetikáját és biztonságosságát már
megismerhettük más szerek klinikai vizsgálataiban:
• Bortezomib SC1,2
• Alemtuzumab SC3,4
• Sokkal gyorsabb és kényelmesebb alkalmazás
• Jobb beteg preferencia és elégedettség, kisebb terápiás
korlátozottság/kötöttség SC alkalmazásnál5,6
• Gyógyító erőforrások jobb kihasználásának lehetősége:
•
•
•
Nagymértékben csökkent kezelési idő
Infúziós székek és a kezelő személyzet jobb kihasználása
Csökkent gyógyszerészi idő (nincs infúzió készítés)
1. Moreau P, et al. Lancet Oncol 2011; 12:431440; 2. Moreau P, et al. Haematologica 2008; 93:19081911
3. Faderl S, et al. Cancer 2010; 116:2360–2365; 4. Hale G, et al. Blood 2004; 104:948–955
5. Freemantle N, et al. Osteoporos Int 2012; 23:317–326; 6. Kendler DL, et al. Osteoporos Int 2010; 21:837–846
A szubkután Herceptin alkalmazás
legkézenfekvőbb lehetőségei
• 1-éves adjuváns Herceptin terápia
• 1-éves neoadjuváns-adjuváns Herceptin kezelés adjuváns szaka
• Metasztatikus emlőrák Herceptin monoterápiája
Milyen jó lenne, ha a csak Herceptint kapó betegeket nem kellene hetente
vagy 3-hetente infundálni ...
Új alkalmazás: Szubkután Herceptin
= betegközpontú innováció!
A beteg „port-free”
lehet (a Herceptin
bejuttatásása nem
igényel IV eszközt)
Felhasználásra kész és
nem kell a dózist
testsúlyhoz igazítani
Időt takarít meg a
beteg számára és
jelentősen fokozza a
kényelmet
Szubkután (SC) adagolásra alkalmas
Herceptin injekció (600 mg fix dózis / 5 ml),
amelyet kb. 5 perc alatt kell a bőr alatti szövettérbe juttatni
(vs. intravénás infúzió, ami 30-90 percet igényel)
Optimalizálja az
egészségügyi
forrásfelhasználást
(kevesebb intézetben töltött idő,
infúziós eszközhasználat, stb.)
Megnyílik a jövőbeli öninjekciózás
lehetősége, ami még nagyobb
szabadságot nyújthat a betegnek
(klinikai vizsgálatok folyamatban)
Herceptin SC
kiszerelés
(felhasználásra
kész injekció
üvegben)
„Vial”
Hogyan működik az SC Herceptin?
•
•
•
A Herceptin SC az ún. Enhanze™ technológiát alkalmazza.
Az injekció Herceptin mellett rHuPH20-at (recombinant human hyaluronidase) is
tartalmaz, ami reverzibilisen feldarabolja a szubkután szövet vázszerkezetét
(hyaluronan).
Mindez lehetővé teszi, hogy a beinjektált volumen nagyobb területen és fájdalommentesen tudjon eloszlani a szubkután térben.
Hyaluronsav- és
kollagénszálak (hyaluronan)
A rHuPH20 átmenetileg fokozza a
szubkután szövet átjárhatóságát
A Herceptin nagyobb területen és
fájdalmatlanul oszlik el
A Herceptin SC formulátum fejlesztése
Fázis III HannaH study:
a Herceptin IV és SC
egyenértékűsége
igazolódott4,5
Fázis I/Ib:
dóziskereső/megrősítő
Herceptin SC vizsgálatok1,2
2006
Hyaluronidase
(rHuPH20),
Enhanze™ technológia
2010
2011
2012
Fix SC dózis
meghatározása3
1. Wynne C, et al. J Clin Pharmacol 2012 [Epub]; 2. Wynne C, et al. ESMO 2010
3. F. Hoffmann-La Roche, data on file; 4. Jackisch C, et al. EBCC 2012
5. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878
Herceptin farmakokinetika: HER2-pozitív eBC-ben
8 mg/kg SC ≈ 6 mg/kg IV
250
6 mg/kg IV
Átlagos trasztuzumab
Szérum koncentráció
µg/mL
200
8 mg/kg SC
150
100
50
20
Ctrough*
0
0
500
1000
• eBC = early breast cancer
• Ctrough = legalacsonyabb koncentráció
• Ctrough = 20 µg/mL egy olyan PK-i cél-koncentráció, amelyet
preklinicai xenograft modelleken határoztak meg
1500
2000
2500
Órák
Wynne C, et al. J Clin Pharmacol 2012 Feb 22 [Epub]
Herceptin SC fix dózis = 600 mg
Trasztuzumab szérum koncentrációk
(μg/mL)
A farmakokinetikai profilok alapján hasonló hatásosság várható
bevezető dózis nélkül is
IV: 8 mg/kg loading, 6 mg/kg maintenance, q3w
IV: 4 mg/kg loading, 2 mg/kg maintenance, q1w
180
SC 600 mg q3w
160
140
120
100
80
60
40
Ctrough*
20
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Napok
* Ctrough = 20 µg/mL egy olyan PK-i cél-koncentráció, amelyet preklinicai xenograft modelleken határoztak meg
180
Randomizált, nyílt fázis III-as, non-inferiority vizsgálat
az SC és IV Herceptin PK-jának, hatásosságának és
biztonságosságosságának összehasonlítására
HER2-pozitív eBC (neo)adjuváns kezelésében
R
1:1
IV Herceptin
Követés: 24 hónap
Műtét
HER2pozitív eBC
(N = 596)
18 ciklus
1 év
SC Herceptin
pCR
Klinikai stádium:
Ic - IIIc (közte IBC is)
Neoadjuváns
Docetaxel
75
mg/m2
Adjuváns
FEC
Herceptin IV
Herceptin SC
500/75/500
6 mg/kg q3w
600 mg/5 mL q3w
(8 mg/kg loading dose) (fixed dose)
Elsődleges végpontok:
Az Herceptin SC non-inferioritásának igazolása a Herceptin IV-vel szemben ...
•
PK: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) legalacsonyabb Herceptin se. koncentráció
•
Hatásosság: patológiai komplett remisszió = pCR az emlőben
Ctrough = legalacsonyabb se. koncentráció
IBC = inflammatory breast cancer, pCR =pathological complete response
Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878;
Jackisch C, et al. EBCC 2012
HannaH: SC vs. IV non-inferioritás teljesült
Farmakokinetika
Herceptin IV
n=235
Herceptin SC
n=234
Elsődleges végpont: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) átlagos Ctrough érték
Geometriai közép (µg/mL)
51.8
69.0
Geometriai közép aránya
(90% CI)
1.33
(1.24; 1.44)
Non-inferioritás = 90% CI alacsonyabb értéke > az előre
meghatározott, 0.8-as non-inferioritási határérték
Hatásosság
Elsődleges végpont: pCR az emlőben
Differencia (95% CI)
Herceptin IV
n=263
Herceptin SC
n=260
40.7%
45.4%
4.7% (-4.0; 13.4)
Non-inferioritás = 95% CI alacsonyabb értéke > az előre
meghatározott, -12.5-es non-inferioritási határérték
Jackisch C, et al. EBCC 2012
HannaH: ≥ Grade 3 mellékhatás profil
Hasonló SC vs. IV incidenciák
Herceptin IV
n=298
N (%)
155 (52.0)
Herceptin SC
n=297
N (%)
154 (51.9)
266
242
110 (36.9)
105 (35.4)
Emésztőrendszeri mellékhatások
19 (6.4)
17 (5.7)
Infekciók
15 (5.0)
20 (6.7)
Nemi szervi és emlő elváltozások
12 (4.0)
12 (4.0)
Általános tünetek és alkalmzás helyi reakciók
11 (3.7)
8 (2.7)
Bőr és szubkután szöveti elváltozások
12 (4.0)
7 (2.4)
Vascularis mellékhatások
6 (2.0)
11 (3.7)
Vizsgálatok
7 (2.3)
5 (1.7)
Csont és izomrendszeri, kötőszöveti mellékhatások
6 (2.0)
6 (2.0)
Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
8 (2.7)
3 (1.0)
Anyagcsere és táplálkozási zavarok
8 (2.7)
3 (1.0)
Idegrendszeri tünetek
6 (2.0)
4 (1.3)
Betegek száma: legalább egy mellékhatással
Összes mellékhatás száma
Hematológiai mellékhatások
Csak >2%-os incidenciák!
1. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878; 2. Jackisch C, et al. EBCC 2012;
HannaH: Átlagos alkalmazási idők
A Herceptin SC várhatóan optimalizálja, de akár csökkentheti is az egészségügyi források
felhasználását.
Pivot X. et al. ESMO 2012, 272P
A Herceptin SC jövője
„Device”
• Egyszerhasználatos injekciós eszköz
•
•
•
•
•
•
•
Elemmel/motorral hajtott egység
Automatikus tű-mozgatás (kifelé és vissza)
A tartályban folyékony Herceptin SC formulátum + rHuPH20 (hyaluronidáz)
Fix 600mg-os dózis 5ml-ben (nincs telítő dózis!)
Néhány perces injekciós időtartam
Alkalmas öninjekciózásra
Klinikai kutatása folyamatban
A Herceptin SC formulátum fejlesztése (folyt.)
Fázis I/Ib:
dóziskereső/megerősítő
Herceptin SC vizsgálatok1,2
2006
Hyaluronidase
(Hylenex®),
Enhanze™ technológia
2010
Fázis III HannaH study:
a Herceptin IV és SC
egyenértékűsége
igazolódott4,5
2011
2012
Fázis I: PK/safety
Herceptin SC „vial”
vs. „device”
Folyt.
Fix SC dózis
meghatározása3
Betegek és az egészségügyi
személyzet preferenciája;
kiegészítő biztonságossági
adatok
1. Wynne C, et al. J Clin Pharmacol 2012 [Epub]; 2. Wynne C, et al. ESMO 2010
3. F. Hoffmann-La Roche, data on file; 4. Jackisch C, et al. EBCC 2012
5. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878
„ Az SC adagolás lehetővé teszi, hogy a kezelés az ambulancián,
zömében gyógyult, kontrollra jelentkező betegek környezetében
történjen, így a betegségtudatot enyhíti. „
„ Az SC adagolás mellett a vénák nem károsodnak. Az eddig is
aktívan sportoló beteg ugyanolyan sportos életet élhet. „
(SafeHer betegektől származó idézetek!)
Szubkután Herceptin
= betegközpontú innováció az onkológiában!
Fix dózis
Fix volumenben
Fix idő alatt
... miáltal a beteg, a kezelő személyzet és az intézmény terhelése jelentősen
csökken!
Összegzés
•
Az onkológiai szerek, így a Herceptin iv. infúziós alkalmazásának nehézségei jól
ismertek.
•
Racionális elképzelés a Herceptin szubkután (SC) alkalmazása, amihez egy új
technológia (Enhanze™) reális lehetőséget nyújt.
•
A Herceptin SC felesztése előrehaladott stádiumban van: a fázis III-as HannaH
vizsgálat mind a farmakokinetika, mind a hatásosság szempontjából az SC és IV
alkalmazás non-inferioritását, vagyis egyenértékűségét igazolta.
•
A HannaH vizsgálat eredményei alapján az európai hatóságnál (EMA)
2012. március 1-n megkezdődött a törzskönyvezési eljárás, melynek befejezése
2013. májusában várható.
•
A Herceptin SC formulátum fejlesztése folytatódik. A manuálisan beadandó „vial”
kiszerelés mellett a jövőben az öninjekciózásra alkalmas „device” forma
megjelenése is várható.
•
A szubkután Herceptin egy betegközpontú innováció, melynek révén a beteg,
a kezelő személyzet és az intézmény terhelése jelentősen csökkenhet.
•
Ezen fejlesztések nyomán a Herceptin méginkább standard kezeléssé válhat
a HER2-pozitív emlőrákok körében.
Köszönöm a megtisztelő figyelmet!