Transcript A.Roubertie

Mutations bi-alléliques du gène
PRRT2 : variabilité phénotypique
chez 4 patients
A Roubertie, M Delcourt, J Mancini, M Milh,
V Humbertclaude, V Navarro, C Korff, E Roze, V Des Portes,
P Szepetowski, J Rochette, F Riant, B Echenne
Proline-rich transmembrane protein 2
• Exprimée dans SNC, notamment cortex,
cervelet, hippocampe
• Protéine transmembranaire
• Interagit avec SNPA25, protéine du
complexe SNARE
• Impliquée dans l’exocytose
PRRT2: PKD/IC
Convulsion infantiles:
• 1ere année de vie
Bruno et al, Neurology 2004
• Crises focales sans fièvre
• Disparition avant 2 ans
PKD, critères de Bruno:
• Facteur déclenchant kinésigénique
• Épisodes brefs (1 min)
• Pas de perte de connaissance ni douleur
• Pas d’autre cause organique ni anomalie ex. neurologique
• Amélioration des crises avec phénytoïne ou carbamazépine
• Age de début entre 1 et 20 ans si pas d’histoire familiale
Mutations hétérozygotes du gène PRRT2
89%patients PKD familial
90% patients ICCA
50 à 90%
50% PKD sporadique
Mutation PRRT2
PNKD, PED
BIFC +/_PKD
Ataxie épisodique (AE)
Crises généralisées
Migraine hémiplégique (MH)
Mutation dans exon 2 ou 3
> 50% mutation c.649dupC/p.Arg217ProfsX8
Torticolis paroxystique
Migraine avec/sans aura
Patient 1
DPK-DPNK
3m 18m
25 m
• Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin)
19 a
Patient 1
DPK-DPNK
3m 18m
25 m
• Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin)
• DPK + DNPK :
• précoces,
• fréquentes jusqu’à 10/J
• malgré carbamazépine +phénytoïne
• Difficultés scolaires, THADA
• Tremblement d’attitude et d’intention sans signe cérébelleux
19 a
Patient 1
*
*
+/M
*
+/M
+/M
*
M/M
Mutation homoz c.647dupC
*
*
Patient 2
DPNK
Ataxie episodique
6m
18m
MH
4a
6a
11a
15a
• 6m: état de mal épileptique généralisé
• 6 épisodes d’ataxie durant 3 semaines
• DPNK:
+/+
+/+
M/M
• accès de 30s à 5 min, parfois séries de 30 min, améliorés par carbamazépine
• accès subintrants durant 24h lors d’arrêt carbamazépine
• Troubles de la coordination, pas de sdr cérébelleux
• Difficultés d’apprentissage, troubles attention (QIV 72, QIP 82)
• Mutation: c.649dupC/del PRRT2
Patient 2
Patient 3
Tics
DPNK
3m
18m
3a
6a
7a
9a
13 a
• 3 m: état de mal épileptique focal
• 18 m à 3 a: DPNK pluriquotidiennes
• A 6 et 9a: 2 épisodes de céphalées avec ataxie et mouvements anormaux
durant plusieurs jours
• A partir de 7 a tics
• Déficience mentale, ne sait pas lire
• Mutation c.649dupC homoz
Patient 3
1
3
+/M
Mutation c.647dupC homoz
M/M
+/M
+/+
Patient 4
M avec aura
DPNK
3m
18m
7a
13 a
21a
26a
• 18 mois: récidive de crises focales /jour contrôlées par carbamazépine, puis 1x/an
• DPNK pluriquotidiennes 10-45 min débutant par phénomène visuel persistance
de crises quotidiennes brèves sous carbamazépine
• Migraine avec aura visuelle
• A 7, 13 et 21 ans: 3 épisodes de mouvements anormaux avec chorée, rigidité,
ataxie, dyarthire troubles de la déglutition durant plusieurs jours
• Syndrome dépressif
• c.647dupC
M/M
Patients avec mutations homozygotes PRRT2
• 2 membres de la même fratrie avec c.649dupC homoz (Labate, 2012)
• Convulsions infantiles, DPK, ataxie épisodique, déficience mentale
• Convulsions infantiles, DPK, absences, déficience mentale
• 1 patient hétérozygote composite (Liu, 2012)
• crises épileptiques infantiles, DNPK
Nos 4 patients homozygotes
• Association d’au moins 3 formes différentes de troubles neurologiques
paroxystiques
• Epilepsie:sévérité des manifestations
• Épilepsie difficile à équilibrer (2 patients)
• Persitence des crises au delà de 1 an (2 patients)
• Sévérité des accès de de dyskinésies
• Association de DPK et DPNK
• Début précoce < 3 ans (2 pts)
• Crises prolongées
• Réponses partielle à la carbamazépine (3 patients)
• Accès d’’ataxie sévères
• Crises mixant ataxie et mouvements anormaux (3 pts)
Nos 4 patients homozygotes
Signes neurologiques chroniques
• troubles cognitifs, difficultés d’apprentissage
• Pas de signe cérébelleux
• Anomalies IRM (3pts)
•Mutation homozygote (A214fs ) identifiée dans une famille avec déficience
mentale non syndromique (Najmabadi, 2011)
Mutations PRRT2
• Spectre phénotypique plus large
• Phénotype plus sévère