Transcript Νεώτερα στη μικροβιακή μηνιγγίτιδα

Νεώτερα στη μικροβιακή μηνιγγίτιδα
Γεώργιος Συρογιαννόπουλος
Καθηγητής Παιδιατρικής
Πανεπιστημίου Θεσσαλίας
ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ
Σάββατο 15 Φεβρουαρίου 2014
Νεογνική μηνιγγίτιδα στη Γαλλία: 2001-2007
(n=444)
Πρώιμη μηνιγγίτιδα
0 ημ. – 4 ημ.
Όψιμη
μηνιγγίτιδα
5 ημ. – 28 ημ.
Streptococcus group B
109
149
E. coli
25
98
Άλλοι Gram - βάκιλλοι
1
18
Άλλοι Gram + κόκκοι
0
4
Streptococcus pneumoniae
3
5
Streptococcus bovis
1
5
Neisseria meningitidis
0
14
Listeria monocytogenes
2
5
Gaschignard J et al, Ped Infect Dis J. 2011;30:212-217
Νεογνική μηνιγγίτιδα στη Γαλλία: 2001-2007
(n=444)
100
90
80
% ποσοστό
70
60
GBS
E.coli
Άλλα
50
40
30
20
10
0
< 33 w
≥ 33 & < 37 w
≥ 37 w
Gaschignard J et al, Ped Infect Dis J. 2011;30:212-217
Περιστατικά πρώιμης νεογνική μηνιγγίτιδας
(0 ημ. – 4 ημ. ζωής) στη Γαλλία: 2001-2007
GBS
E.coli
Άλλα
30
25
20
15
10
5
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Gaschignard J et al, Ped Infect Dis J. 2011;30:212-217
Περιστατικά όψιμης νεογνική μηνιγγίτιδας
(5 ημ. – 28 ημ. ζωής) στη Γαλλία: 2001-2007
GBS
E.coli
Άλλα
35
30
25
20
15
10
5
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Gaschignard J et al, Ped Infect Dis J. 2011;30:212-217
Αριθμός κρουσμάτων
Δηλωθέντα κρούσματα μηνιγγίτιδας
Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας
Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας
Επίπτωση της πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας
ανά ηλικιακή ομάδα, Ελλάδα 2000-2010
Tzanakaki et al, 8th ISPPD, 2012
Αριθμός περιστατικών πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας / 100.000
πριν και μετά την εφαρμογή εμβολιασμού με PCV7 & PCV13
3,17
Αρ. περιστατικών/100.000
3,5
3
2,2
2,5
2
1,38
1,5
1
0,54
0,54
0,5
0,41
0
Προ-εμβολίου εποχή
2000-2005
Μετά-PCV7 εποχή
2006-2010
Μετά-PCV13 εποχή
2011-2012
Σε όλες τις ηλικίες
Ηλικιακή ομάδα 0-4 ετών
Tzanakaki et al, 9th ISPPD, Hyderabad, India, 2014
Επίπτωση της πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας στα παιδιά
Ελλάδα , 2006-2012
3,5
Αρ. περιστατικών/100.000
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
1-4 ετ.
5-9 ετ.
10-14 ετ.
Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας
Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα στα παιδιά (n=23)
Συνεργατική μελέτη πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων
Νοε. 2008-Οκτ. 2009
PCV7
Νοε. 2009-Οκτ. 2010
Πρόσθετοι ορότυποι PCV13
Εκτός PCV13
Νοε. 2010-Οκτ. 2011
Νοε. 2011-Οκτ. 2012
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Syriopoulou et al, 9th ISPPD, Hyderabad, India, 2014
Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα σε παιδιά 2008-2012:
ορότυποι εκτός PCV13
(n=15)
Αριθμός περιστατικών
5
4
4
3
2
2
1
1
2
1
2
1
1
23F
34
0
10Α
15C
21
23A
23B
35F
Ορότυπος
Syriopoulou et al, 9th ISPPD, Hyderabad, India, 2014
Πνευμονιόκοκκος με αντοχή στην πενικιλλίνη
σε παιδιά με μηνιγγίτιδα
Συνεργατική μελέτη πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων
Ευαίσθητα
Ανθεκτικά
Ποσοστό %
(ανθεκτικών στην πενικιλλίνη)
100
80
60
40
20
0
Νοε. 2008-Οκτ. 2009 Νοε. 2009-Οκτ. 2010
Νοε. 2010-Οκτ. 2011 Νοε. 2011-Οκτ. 2012
Syriopoulou et al, 9th ISPPD, Hyderabad, India, 2014
Αριθμός περιπτώσεων
Αρ. δηλωθέντων περιπτώσεων N. meningitidis
ανά οροομάδα Ελλάδα 1997-2012
Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας
Επιδημιολογία μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου στην Ελλάδα, 2012
Ιανουάριος - Δεκέμβριος 2012
Οροομάδες
Αρ.
στελεχών/βιολογικών
υλικών
%
Α
1
1.8
Β
46
86.8
C
0
0
W-135
1
1,8
Y
3
5,6
Μη τυποποιήσιμο
2
3,7
Σύνολο
53
100
Y: 1 άπό τα 3 περιστατικά απέβη θανατηφόρο σε έφηβο
Επίπτωση μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου
από οροομάδα Β,C, Y και W135, Σουηδία 2000-2010
Thulin Hedberg et al. Euro Surveill 2011
Συζευγμένα πολυσακχαριδικά εμβόλια
έναντι του μηνιγγιτιδοκόκκου
Οροομάδα
Φορέας
Ονομασία
Εταιρεία
A, C, Y, W-135
CRM197
Menveo
Novartis
A, C, Y, W-135
TT
Nimenrix
GSK
A, C, Y, W-135
DT
Menactra
SP-MSD
Αριθμός περιπτώσεων
Αρ. δηλωθέντων περιπτώσεων N. meningitidis
(οροομάδα ανά ηλικιακή ομάδα) Ελλάδα 2000-2012
5-9
10-14
Ηλικιακή ομάδα (έτη)
Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας
Αντισώματα μετά από εμβολιασμό με το MenC συζευγμένο εμβόλιο:
Ποσοστό παιδιών με μικροβιοκτόνους τίτλους αντισωμάτων ≥1:8
Ενδιάμεση ηλικία εμβολιασμού 21 μήνες
100
% με τίτλο ≥1:8
12
90
Ηλικία σε έτη (μέση τιμή)
80
10
70
8
60
50
6
38
40
30.5
28.9
4
30
22.5
15.3
2
% με rSBA ≥1:8
Ηλικία σε έτη (μέση τιμή)
14
20
10
0
0
2001-2002
2003
2004-2005
2007
2010
Έτη
Khatami et al. Clin Vaccine Immunol 2011
Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμού Παιδιών και Εφήβων
Δεκέμβριος 2011
Γέννη
ση
ΗepB
ΗepB
1
μην.
2
μην.
4
μην.
6
μην.
ΗepB
12
μην.
15
μην.
18
μην.
19-23
μην.
2-3
ετών
4-6
ετών
ΗepB
ΗepB
DTaP
DTaP
DTaP
DTaP
Hib
Hib
Hib
Hib
IPV
IPV
IPV
PnC
PCV
PCV
Mn
MCC
MCC
ΗepB
ΗepB (σύνολο 3 δόσεις)
DTaP
DTaP
Hib
PCV
IPV
PCV
PCV13*
MCC
Var
MCV4
MMR
MMR
Var
Var
2 δόσεις HepA
HepA
Tdap-IPV
Hib
IPV
MMR
MMR
2 δόσεις HepA
HPV
HPV
BCG
Mantoux
Γρίπης
Ροταϊού
13-18
ετών
ΗepB
ΗepB
BCG
11-12
ετών
Mantoux
BCG
Mantoux
Ετησίως σε ομάδες υψηλού κινδύνου
Rota
Rota
Rota
Συστήνονται για όλα τα άτομα με την ανάλογη ηλικία, που δεν
έχουν ένδειξη ανοσίας, δηλαδή, προηγηθέντα εμβολιασμό ή
προηγηθείσα φυσική νόσηση
Συστήνονται για άτομα που καθυστέρησαν
να εμβολιαστούν ή που ανήκουν σε ομάδες
αυξημένου κινδύνου
Συζευγμένο πολυσακχαριδικό εμβόλιο
έναντι του μηνιγγιτιδοκόκκου οροομάδων ACYW135:
Ενδείξεις εμβολιασμού – ηλικακές ομάδες
Ονομασία
Εταιρεία
EMA
FDA
Menveo
Novartis
Από 2 ετών και άνω
Από 2 μηνών
Nimenrix
GSK
Από 1 έτους και άνω
__
Μηνιγγιτιδόκοκκος οροομάδας Β:
αδυναμία δημιουργίας πολυσακχαριδικού εμβολίου
Ο πολυσακχαρίτης του ελύτρου του μηνιγγιτιδόκοκκου οροομάδας Β
παρουσιάζει

μεγάλη ποικιλομορφία

ομοιότητα με συστατικά (γλυκοπρωτείνες) ανθρώπινων ιστών
Δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία εμβολίου
Καινούργια γενιά
μηνιγγιτιδοκοκκικών εμβολίων
πρωτεϊνικά
Δημιουργία εμβολίου
για τον μηνιγγιτιδόκοκκο ομάδας Β
BEXSERO®
Εμβόλια για τον μηνιγγιτιδόκοκκο ομάδας Β
PorA
Έχει
εφαρμοστεί
+
+
Βρέφη
Ασφάλεια
Έφηβοι
Ανοσογο
νικότy
Αντιγονικά
συστατικά
Ασφάλεια
Εμβόλια
Ανοσογονικότητα
Συστατικό
εμβολίων
+
+
Διάφορα
Κυστίδια
εξωτερικής
μεμβράνης
MeNZB
(ως
παράδειγμα)
Novartis
Έχει
εφαρμοστεί
Aνάστροφη αναζήτηση συγκεκριμένων αντιγόνων «Reverse Vaccinology»
Δημιουργία εμβολίου με βάση τη μελέτη του γονιδιώματος
Πλήρες γονιδίωμα
του μηνιγγιτιδόκοκκου
Ανάλυση
βιοπληροφορικής
Έκφραση της
πρωτεϊνης σε
Escherichia coli
350
570
2158
Εμβόλιο*
Τελική επιλογή των υποψήφιων πρωτεϊνών
για την ανάπτυξη του εμβολίου
3
Κάθαρση της πρωτείνης
και ανοσοποίηση
Επιβεβαίωση
της βακτηριοκτόνου δράσης
fHbp
& GNA 2.091
NadA
NHBA
& GNA 1030
91
Επιβεβαίωση της έκφρασης στην επιφάνεια
28
Tettelin et al. Science. 2000;287:1809-15
Rappuoli R. Vaccine. 2001;19:2688-91
Pizza et al. Science. 2000;287:1816-20.
Συστατικά BEXSERO®
• NadA: Νeisserial adhesin A – προσκολητίνη Α
– Προάγει την προσκόληση και τη διείσδυση στα επιθηλιακά κύτταρα του ανθρώπου
– Πιθανός σημαντικός ρόλος στη φορεία
• fHbp: factor H binding protein – πρωτεΐνη δεσμευτική του παράγοντα Η
- λιποπρωτεΐνη επιφανείας, η οποία δεσμεύει τον παράγοντα Η του ανθρώπινου
συμπληρώματος βοηθώντας το βακτήριο να επιβιώσει στην κυκλοφορία του αίματος
•
NHBA: Neisserial heparin-binding antigen - αντιγόνο δεσμευτικό της ηπαρίνης
– Παρόν σε όλα τα στελέχη
– Δεσμεύει την ηπαρίνη, γεγονός το οποίο μπορεί να αυξήσει την ανθεκτικότητα του
βακτηρίου στον ορό
• NZ PorA 1.4: πορίνη A
–Κυστίδια (vesicles) μείζονας πρωτεΐνης της εξωτερικής μεμβράνης
– προκαλεί μεγάλη αντισωματική απάντηση
Προβλεπόμενη εμβολιαστική κάλυψη ανά χώρα σύμφωνα με το MATS
•
•
•
•
•
•
•
•
Βραζιλία: 80,8%
Γερμανία: 81%
Τσεχία: 74%
Αυστραλία: 76%
Ελλάδα: 89,2%
ΗΠΑ: 91,2%
Ισπανία: ≈70%
Συνολικά στη Δυτική Ευρώπη (Αγγλία, Ουαλία, Γαλλία, Γερμανία, Ιταλία
& Νορβηγία): 78%
Προβλεπόμενη και πραγματική κάλυψη του 4CMenB (Bexsero)
Το MATS πιθανόν υποεκτιμά την πραγματική κάλυψη
Η πραγματική κάλυψη φαίνεται να είναι πιο υψηλή από την προβλεφθείσα
Frosi et al. Vaccine 2013
Τα αντιγόνα του Bexsero έχουν διατηρηθεί εξελικτικά στον πληθυσμό του
μηνιγγιτιδόκοκκου για πάνω από 30-50 χρόνια
και είναι τα πιο ευρέως διαδεδομένα παγκοσμίως
 Τα αντιγόνα fHbp-1.1 and NadA-3.8 έχουν
παραμείνει εξελικτικά σταθερά για τουλάχιστον
30 χρόνια
 Το αντιγόνο NHBA-2 έχει παραμείνει εξελικτικά
σταθερό για τουλάχιστον 50 χρόνια
 Τα αντιγόνα του Bexsero έχουν την προοπτική να
παρέχουν παγκόσμια και μεγάλης διάρκειας
προστασία
165 παθογόνα στελέχη συλλέχθηκαν στην
Ολλανδία για μία περίοδο πάνω από 50 χρόνια
44
Bambini S et al PloS ONE 2013
The “non-B effect”:
Πιθανή % κάλυψη του Bexsero σε άλλες οροομάδες
68 %
non-B
80 %
men C
83 %
men W
22 %
men Y
81 %
men X
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
% προστασία
Hong E et al 2013, Vaccine. 2013;31:1113-1116
Ανοσογονικότητα του 4CMenB σε βρέφη
3 δόσεις βασικού εμβολιασμού σε ηλικία 2, 4 και 6 μηνών και 1 αναμνηστική σε ηλικία 12 μηνών
Ποσοστό βρεφών με βακτηριοκτόνους τίτλους ≥1:4
Post-3rd dose
Pre-booster
Post-booster
% Subjects with hSBA
titers ≥1:4
Baseline
Strain
Antigen
44/76-SL
fHbp
5/99
NadA
NZ98/254
PorA 1.4
Phase II in Infants
Study V72P6 in the UK
Findlow J, et al. CID. 2010;51:1127-1137.
Υψηλή ανοσογονικότητα σε όλες τις ηλικιακές ομάδες
(βρέφη, νήπια, παιδιά, έφηβοι και ενήλικες)
Παιδιά – Bexsero χορηγούμενο σε 2 δόσεις
 Ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση
% ατόμων με
βακτηριοκτόνους
τίτλους ≥ 1:5
του σχήματος των 2 δόσεων
Στέλεχος
(αντιγόνο)
44/76-SL
(fhbp)
5/99
(NadA)
NZ98/254
(PorA 1.4)
M10713
(NHBA)
Υψηλά ποσοστά προστατευτικής απάντησης 1 μήνα μετά την ολοκλήρωση του σχήματος
Υψηλή ανοσογονικότητα σε όλες τις ηλικιακές ομάδες
(βρέφη, νήπια, παιδιά, έφηβοι και ενήλικες)
Έφηβοι – Bexsero χορηγούμενο σε 2 δόσεις
 Ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση
% ατόμων με
βακτηριοκτόνους
τίτλους ≥ 1:4
του σχήματος των 2 δόσεων
Στέλεχος
(αντιγόνο)
44/76-SL
(fhbp)
5/99
(NadA)
NZ98/254
(PorA 1.4)
M10713
(NHBA)
Όλα τα άτομα (100% σε όλα τα στελέχη) που έλαβαν 2 δόσεις εμβολίου ανέπτυξαν
προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων μετά την ολοκλήρωση του εμβολιασμού
Υψηλή ανοσογονικότητα σε όλες τις ηλικιακές ομάδες
(βρέφη, νήπια, παιδιά, έφηβοι και ενήλικες)
Ενήλικες – Bexsero χορηγούμενο σε 2 δόσεις
 Ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση
% ατόμων με
βακτηριοκτόνους
τίτλους ≥ 1:4
του σχήματος των 2 δόσεων
Στέλεχος
(αντιγόνο)
44/76-SL
(fhbp)
5/99
(NadA)
NZ98/254
(PorA 1.4)
Υψηλή ανοσογονικότητα στην ηλικιακή ομάδα των ενηλίκων
Παραμονή προστατευτικών τίτλων αντισωμάτων
τουλάχιστον για 2 χρόνια (Antibody Persistence)
 Μελέτη: NCT01148524
 1625 έφηβοι
 Διάρκεια: 2010 – 2012
 Μετά από 18-24 μήνες:
 62−73% των εφήβων που έλαβαν 1 δόση είχαν
προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων
 77−94% των εφήβων που έλαβαν 2 δόσεις είχαν
προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων
 86−97% των εφήβων που έλαβαν 3 δόσεις είχαν
προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων
 Η μελέτη αυτή επιβεβαιώνει ότι στους εφήβους ένα
δοσολογικό σχήμα 2 δόσεων αρκεί ώστε πάνω από το
85% των ατόμων να έχουν προστατευτικούς τίτλους
αντισωμάτων τουλάχιστον 2 χρόνια μετά την
ολοκλήρωση του εμβολιασμού
50
Santolaya et al 2013
4CMenB (Bexsero): ασφάλεια και ανεκτικότητα
ΜΕΛΕΤΕΣ
14 Κλινικές μελέτες
•9 Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες
•5 Μελέτες επέκτασης
ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ
7.812 άτομα, ηλικίας 2 μηνών και άνω
• 6.100 βρέφη, νήπια και παιδιά
• 1.712 έφηβοι και ενήλικες
 Το Bexsero έχει επιδείξει πολύ καλό προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας στις κλινικές μελέτες
που εκπονήθηκαν για όλες τις ηλικιακές ομάδες
 Οι περισσότερες μεμονωμένες ΑΕ ήταν
στα αναμενόμενα πλαίσια, ήπιες και αποδεκτές, συγκρίσιμες με τα εμβόλια ρουτίνας
 Συγχορήγηση με εμβόλια ρουτίνας:
Η ανοσογονικότητα του Bexsero καθώς και των εμβολίων ρουτίνας δεν αλλοιώθηκε
 Παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό πυρετού μόνο κατά την τριπλή συγχορήγηση σε σχέση με τη
χορήγηση του Bexsero μόνο του
 Όταν αυτό παρατηρήθηκε, στις περισσότερες περιπτώσεις, ο πυρετός υποχώρησε εντός 24 ωρών
4CMenB: Σχήματα εμβολιασμού
Πληθυσμός
Προτεινόμενες ομάδες
Βρέφη
Ηλικία
2 - 5 μην.
Αρ.
Μεσοδιάστημ
δόσεω
α
ν
3
≥1 μην.
Αναμνηστική
δόση
1
12 -23 μην.
1
12 - 23 μην.
≥2 μήνες μετά τον
βασικό εμβολιασμό
Μη
εμβολιασμένα
6 - 11 μην.
2
2 μην.
βρέφη
Ανεμβολίαστα
νήπια,
12 έως 23
μηνών
12 - 23
μην.
2
2 μην.
1
12 - 23 μήνες
μετά την
αρχική σειρά των 2
Η ανάγκη δεν έχει
τεκμηριωθεί
Ανεμβολίαστα
παιδιά
2-10 ετών
2 έως 10
ετών
2
≥2 μην.
-
Έφηβοι και
ενήλικες
≥11 ετών
2
≥1 μην.
-
Η ανάγκη δεν έχει
τεκμηριωθεί
Συγχορήγηση 4CMenB με εμβόλια ρουτίνας
Το εμβόλιο 4CMenB συγχορηγείται με τα ακόλουθα αντιγόνα (είτε σε μονοδύναμα είτε σε
συνδυασμένα εμβόλια)
● διφθερίτιδας
● αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας
● παρωτίτιδας
● τετάνου
● ηπατίτιδας B
● ερυθράς
● κοκκύτη (ακυτταρικό)
● επταδύναμο συζευγμένο
πνευμονιοκοκκικό
● ανεμοβλογιάς
● Haemophilus influenzae
τύπου b
● ιλαράς
Έναρξη εμβολιασμού με Bexsero
Αγγλία ,Γερμανία , Γαλλία, Ιταλία,Princeton
• Ξεκίνησαν οι πρώτοι εμβολιασμοί σε ιδιωτική βάση με Bexsero σε Γαλλία, Γερμανία,
Αγγλία, Ιταλία
• Θετική γνωμοδότηση για 3+1 σε 5 αυτόνομες περιοχές της Ιταλίας
• Θετική γνωμοδότηση για 3+1 στη Σαξωνία της Γερμανίας
• Ειδική άδεια του FDA για επιλεκτικό εμβολιασμό στα πανεπιστήμια Princeton και
Santa Barbara, ΗΠΑ
Συμπεράσματα
 Το τέλος της μικροβιακής μηνιγγίτιδας ?
 Διαφαίνεται η δυνατότητα τα επόμενα χρόνια να υπάρξει
μεγάλη ελάττωση της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας
 Nα ολοκληρωθεί η μάχη για την πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα
 Nεογνική μηνιγγίτιδα: Συνέχιση των προσπαθειών