Transcript Importance du conseil génétique

Le conseil génétique dans le cas de
patient et/ou de famille X-fragile
Le début de l’histoire
• 1943 : Martin et Bell décrivent une forme
particulière de retard mental lié à l’X
• 1969 : Herbert Lubs a développé le test
chromosomique de l’X-fragile
• 1991 : identification du gène de l’X-fragile
Caryotype d'un être humain
de sexe féminin
Le Syndrome de l'X fragile
Syndrome de l'X fragile
Localisation du gène FMR1.
309550
L’ADN
• Longue chaine de milliards de molécules appelées bases
• ces 4 bases, par leur agencement, déterminent le code
génétique de chaque individu
La cause
• Anomalie de l’ADN du gène FMR1, sur le chromosome X
• Une séquence de 3 bases est répétée un nombre anormal de
fois, c-à-d + de 50 fois
• Personnes atteintes : > 200 = mutation complète
FMR1
La mutation complète >200 CGG répétitions à
l’extrémité du gène FMR1 provoque une
hyperméthylation et l’inhibition de FMR1
absence ou diminution de la protéine FMRP
La protéine FMR1 (FMRP)
• Elle est déterminante dans la régulation de messages impliqués
dans
– -la maturation synaptique
– -la guidance axonale
– -l’apprentissage expérience-dépendant
• Elle est absente chez tous les garçons atteints et chez la moitié des
filles atteintes
• La protéine FMRP intervient au niveau des neuro-transmetteurs
GABA et glutamate-dépendant qui interviennent dans les
apprentissages
• Intervient aussi au niveau des tissus conjonctifs
Symptômes
syndrome dysmorphique : visage allongé, oreilles décollées, macro-
orchidie ;
syndrome hyperkinétique, hyperactivité ;
syndrome autistique (mais réactions vis-à-vis de l’entourage)
-------------------------------Retard au développement neurologique
Se tient assis à 10 mois
Marche à 20 mois
Premier mot à 20 mois
Avant la puberté
Retard du développement surtout de la parole, parole désorganisée.
Comportement anormal : autisme, hyperactivité, mouvements
stéréotypés (battements de mains), troubles du développement social
(timidité, défense tactile, contact oculaire limité), troubles de
l'apprentissage des visages, agressivité, morsures de mains,
désinhibition
Retard mental QI très variable
troubles de la mémoire immédiate et de travail, les fonctions
exécutives, les capacités visuo-spatiales et mathématiques, mais
mémoire visuelle meilleure
Anxiété et troubles de l'humeur possibles
Après la puberté
Testicules de taille anormalement élevée (macro-orchidie)
Strabisme
Hyperlaxité des membres, hypotonie musculaire, pieds plats
--------------------------------
Divers
Peau douce
Otites moyennes à répétition et sinusites surtout durant le début de
l'enfance
Autisme et X-fragile
• 30% des patients X-fragile sont autistes
• Pas corrélé à l’importance de l’anomalie moléculaire
• 2 à 8% des autistes ont un X-fragile
• C’est pourquoi les recherches thérapeutiques pour
l’autisme travaillent d’abord sur le syndrome de
l’X-fragile
+ FMR1 est altéré
• + les signes physiques sont marqués
• + les fonctions cognitives sont diminuées
• + l’activité cérébrale frontale (mémoire,
inhibition des réactions, mathématiques) est
diminuée
La pré-mutation
• Nombre de triplets = 50 à 199
• Risque de Fra X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)
• Risque de ménopause précoce et faiblesse ovarienne précoce
(XPOI)
FXTAS (fraX-associated tremor/ataxia syndrome)
• Pré-mutés âgés
• +/- 10 %
• Ataxie
• Tremblement intentionnel
• Atrophie cérébrale
• Déficit de la mémoire et des fonctions exécutives
• Neuropathie périphérique
Insuffisance ovarienne précoce
(XPOI)
• Aménorrhée avant 40 ans
• 0.1% dans la population générale
• 20% des femmes pré-mutées X-fragile
• Important pour la fertilité
 options à prendre
• Important pour la santé, notamment un suivi
osseux et cardio-vasculaire peut être indiqué
La transmission de l’X-fragile
• Transmission génétique spécifique liée au chromosome "X"
• NB :
– un homme même atteint par le syndrome X-fragile (mutation
complète) transmettra uniquement une PRE-MUTATION à ses
filles
– L’anticipation dans certaines familles est possible (la prémutation s’accroît à chaque génération)
Le diagnostic ante-natal
• Amniocentèse : permet de dire si il y a la présence du syndrome X
fragile
• Biopsie villositaire : permet de statuer sur la méthylation et
apporte d'aurtes informations importantes à discuter dans le cadre
de l'accompagnement lié au Conseil Génétique spécifique
(méthylation pas encore visible)
Le diagnostic pré-implantatoire
• Oui, il est possible mais il nécessite le Conseil
Génétique et une prise en charge spécifique …
• Hyperméthylation tardive
• Peu d’ovocytes
Chez qui rechercher l’X-fragile
• Chez l’enfant qui présente des symptômes ou pour qui une suspicion de la
présence du syndrome X fragile existe
• Chez sa mère (au niveau de la transmission génétique)
• Egalement chez son père s’il s’agit d’une fille atteinte (recherche au niveau
de la transmission génétique – c'est un homme qui transmet la
prémutation à une de ses filles, et c'est cette fille qui transmettra soit une
prémutation, soit une mutation complète, éventuellement à ses futurs
enfants …)
• La fratrie du parent porteur dans le cadre du Conseil Génétique
• La fratrie de l’enfant atteint : non sauf si les autres enfants de la fratrie
présentent des problèmes intellectuels ou comportementaux
Importance du conseil génétique
• Le diagnostic doit pouvoir déculpabiliser les parents:
– pas de faute d’éducation, etc
– on n’est pas responsable de ses gènes
• Un diagnostic précis permet une meilleure prise en charge
• Espoir dans la recherche
• Prise en charge de la fratrie
– pour mieux comprendre et aider l’enfant atteint
– pour appréhender leur propre risque
• Appréhender les problèmes éventuels chez les pré-mutés