Transcript ILAM Massart
Prise en charge biologique des hypo-et des hyper-thyroïdies pendant la grossesse
Catherine MASSART, PhD Unité fonctionnelle d’Hormonologie Centre d’Investigation Clinique INSERM 1414 CHU RENNES, Université RENNES 1
INTRODUCTION
Importance des
dysthyroïdies gestationnelles
constituent la seconde endocrinopathie de la grossesse après le diabète Facilité des dosages automatisés
Difficultés
Consensus - Américain ATA (Stagnaro-Green et al Thyroid 2010) - Européen (De Groot et al J Clin Endocrinol Metab 2012)
l Rétrocontrôle sur le système hypothalamo –hypophysaire fœtal à la 36ème semaine
Modifications maternelles pendant la grossesse
1) Effet thyréotrope stimulant de l’hCG (TSH-like)
Baisse de la TSH au 1 er trimestre puis augmentation progressive des taux
2) Modification des valeurs d’hormones thyroïdiennes
- Elévation des
hormones liées
par augmentation de la TBG (thyroxin-binding globulin) sous l’effet des oestrogènes
(baisse T4 libre active)
- Action de la principale désiodase placentaire (de type III) :T4 en T3 reverse dénuée d’activité biologique
3) Besoins maternels accrus en iode
- Perte rénale par augmentation de la clearance de l’iode Synthèse hormonale fœtale (T4 apportée exclusivement par la mère au 1 er trimestre)
4) Passage transplacentaire
- T4L - TRH en fin de grossesse - Certains anti-thyroïdiens de synthèse ou ATS Anticorps maternels ( Ac R-TSH et Ac ATPO)
Passage transplacentaire
Mère T4 libre TSH Iode TRH
Antithyroïdiens de synthèse Ac R-TSH et Ac ATPO
Fœtus
Régulation par les désiodases placentaires (désiodase type III++) Nécessaire à la synthèse des hormones thyroïdiennes fœtales risque d’hypothyroïdie fœtale Ac ATPO sans conséquences fœtales Ac R-TSH responsables d’hyper ou hypothyroïdie fœtale
Biologie
I) CONDITIONS PRE-ANALYTIQUES GENERALES des paramètres du bilan thyroïdien 1) Conditions liées au prélèvement
- Sur
tube sec imposé (
si possible sans gel) ( Attention à l’héparine pour le dosage de la T4L :activation de la lipoprotéine lipase générant des acides gras libres déplaçant la T4 de ses protéines de transport d’où une augmentation de T4L ) - Coagulation préalable du sang 30 à 45 minutes à température ambiante - Centrifugation - Conservation des sérums à 4°C (journée) - Congeler à -20°C (dosage différé) f ibr
2) Conditions liées au patient
-
a) TSH
Heure prélèvement: maximum entre 8-10 h le matin, diminution dans la journée et augmentation nocturne (pic parfois décalé chez les travailleurs de nuit) - S’affranchir des interférences médicamenteuses : Augmentation de la TSH lors de traitement par
Sels de fer ou de calcium
diminution de l’absorption de LT4 :
b) T4L Augmentation
1. Inhibiteurs de liaison de la T4L à ses protéines porteuses
Aspirine, furosémide, anti-inflammatoires non stéroïdiens
2. Inhibition de la 5’désiodase thyroïdienne transformant T4 en T3
Propranolol, dexaméthasone, amiodarone….
c) TSH et T4L
Interférence de la
biotine
pour automates utilisant système avidine-biotine avec baisse de la TSH et élévation de T4L
IMPORTANCE DES RENSEIGNEMENTS CLINIQUES+++ et de l’interrogatoire
II) Dosage de la TSH 1) Principe du dosage
Immunoanalyse PAR METHODE IMMUNOMETRIQUE (SANDWICH) Ac liant Ag Ac marqué
-
2) Difficultés
Liées à l’immunoanalyse (pas de dosage de référence)
-1ère difficulté: limite de détection fonctionnelle
Utiliser un dosage
de troisième génération 3G (Consensus)
ayant une limite de détection fonctionnelle
<0,02 mUI/L
LOQ (ou limite de détection fonctionnelle )
Spencer et al Clin Chem 1996
-
2ème difficulté: interférences des anticorps
Essentiellement les anticorps hétérophiles -HAMA (anti-souris) - IgG (Prévalence faible)
Interférence positive+++
Reconnaît les deux anticorps Anti Ig Ac traceur Ac de capture
Surestimation artéfactuelle et faux positifs
Alternative
-Nécessité pour les fabricants d’une neutralisation par agents bloquants -Parade parfois contrée lors de fortes concentrations d’anticorps Conseil aux biologistes en cas de discordance clinico-biologique *Mise en évidence par un test de dilution qui sera perturbé * Faire doser la TSH avec une autre technique - Envoi à des centres spécialisés *Neutralisation après incubation dans des tubes HBT (Heterophilic Binding tube) coatés avec des anti-HAMAs * Précipitation les HAMA par PEG 8000 ou 6000
Kellog, Kricka, Burman Clin Chem 2008 Massart : L’immunoanalyse. EDP Sciences Ed 2009
-
3 ème difficulté: Valeurs de référence
- Diminution pendant la grossesse (effet thyréotrope de l’hCG au premier trimestre) 1.5
TSH hCG 50 40 1.0
30 20 0.5
10 0.0
0 10 20
Weeks of gestation
30 40 0 Recommandations des Consensus 1) Stratifier les valeurs de TSH selon le trimestre de grossesse 2) En l’absence de normes spécifiques adopter les valeurs suivantes
* 0,1 à 2,5 mUI/L: 1 er * 0,2 à 3 mUI/L: 2 ème trimestre trimestre * 0,3 à 3 mUI/L: 3 ème trimestre
Malgré le dosage de type sandwich Il n’existe pas d’effet crochet pour la TSH dont les concentrations n’atteignent pas des valeurs extrêmement élevées Signal Zone de la courbe d’étalonnage Ag
III) Dosage de T4L 1)Principe
a) Techniques de référence -Dialyse à l’équilibre puis chromatographie sur colonne
-LC-MS/MS méthode de référence
Thienpont et al (Clin Chem 2010); Ankaert et al (Clin Chim Acta 2010) b) Méthodes de routine En pratique par immunoanalyse
par compétition
Deux types de techniques: une étape et deux étapes
Analogue hormonal Traceur Hormone à doser Ac de Capture Phase solide 1 ère phase: l’hormone libre est extraite par immobilisation sur des Ac fixés sur un support Etape de lavage Elimination des protéines 2 ème phase, l’addition secondaire d’un traceur
METHODE DEUX ETAPES (Beckman)
c) Difficultés liées
1. Fluctuations physiopathologiques des taux des protéines vectrices et de leur liaison TBP +
T4
TBP - T4
Ajout d’Ac anti-T4 et d’analogue de la T4
T4L (0,02%) TBP TBPA 19 ± 4 % albumine 6 ± 2 % EVITER de déplacer la T4L des protéines porteuses lors d’ajout de réactifs Dépend 1) Des réactifs du fabricant : Quantité et de la qualité (affinité de l’Ac) 2) De la concentration de l’albumine Pendant la grossesse diminution de l’albumine par hémodilution (2 ème et 3 ème trimestre): baisse de la T4L Cet effet est amplifié lors d’addition d’albumine aux réactifs par les fabricants
-
Deuxième difficulté : Présence d’autoanticorps circulants Ac anti-T4
- Faible prévalence Sur-estimation de la T4L dosée par méthode en une étape Van der Watt, Kellog, Kricka, Burman
Clin Chem 2008
Massart et al
Clin Chim Acta 2009
Doser
Vérification par un dosage en 2 étapes+++
Faire
- Doser les Ac anti-T4
-3
ème
difficulté liée aux valeurs de référence
B
aisse de la T4L au 2 ème et 3 ème trimestres de grossesse
: stratifier Déterminer les
normes pour chaque automate
D’après Glinoer et col, J.Clin Endocrinol metab 1990
Ankaert et al. Clin Chim Acta 2010: T4L mesurée avec LC-MS/MS
et sur
Architect, Cobas et Immulite
Valeurs similaires:
diminution des valeurs de T4L aux 2 ème et 3 ème trimestres
IV) Ac anti-TPO 1) Principe du dosage
L’ hémagglutination passive définitivement abandonnée Dosages par immunoanalyse plus sensibles et spécifiques * par compétition * immunométriques (sandwich)
2) Difficultés
- Calibration des dosages - Valeurs de référence
) -
1ère difficulté: Calibration du dosage * WHO MRC 66/387
Dizaine de dosages tous calibrés sur le MRC 66/387 Préparation d’Ac anti-microsomes mal purifiée
(pas de standard recombinant)
Variabilité des normes selon la technique utilisée - Cobas/Modular/Elecsys: 115 UI/mL - Advia-Centaur: 60 UI/mL - Access/DXI: 9 UI/mL - Architect: 5,6 UI/mL Nécessité d’utiliser
le même dosage pour le suivi des patients
-2ème difficulté: interprétation des résultats (valeurs de référence)
* Valeurs de référence établies (Consensus)
Au moins 120 hommes Jeunes (<30 ans)
Avec TSH normale Sans goitre Sans affection thyroïdienne personnelle ou familiale Sans pathologie autoimmune non-thyroïdienne Néanmoins 5 à 10% de sujets normaux présentent des
Ac ATPO+
(en faible concentration)
V) Ac R-TSH
Abréviation TSAb TBAb
1) Appellation
Traduction Thyroid stimulating antibody Thyroid stimulating blocking antibody Méthode de dosage Stimulante Bloquante TBII ou
TRAK
Thyroid binding inhibitory immunoglobulin
: TSH-Receptor-AutoantiKörper
Inhibant la liaison de la TSH à son récepteur
2) Dosages a) TSAb (stimulants) et TBAbs (bloquants)
Sur culture cellulaire (Lignée CHO JP26/26 transfectées avec le gène du récepteur humain de la TSH) (TSAb:Massart et al. Clin Chim Acta 2000) (TBAb: Massart et al. Clin Chim Acta 2001)
Différencier les stimulants des bloquants
dans le suivi fœtal lors des grossesses de patientes hypothyroïdiennes ou ayant une maladie de Basedow
b) TBII ou TRAK L’activité totale (stimulante et bloquante)
par méthode par compétition vis-à vis d’un récepteur - Jadis TRAK humain 2G Compétition entre TRAK à doser et TSH radiomarquée vis-à-vis d’un récepteur à la TSH humain
TRAK 3G : (récepteur porcin) : compétition entre TRAK à doser et Ac monoclonal M22 (Sanders et al Thyroid 2002) M22 couplé à la biotine :
dosages ELISA (Medipan, RSR….)
(Zöphel et al. Clin Chim Acta 2009 Rees-Smith et al. Thyroid 2004
M22 couplé au ruthénium : (
Cobas ® , Roche)
(Yoshimura Noh et al. Thyroid 2008 Schott et al. Clin Endocrinol 2009
3) Avantages présumés des dosages TRAK 3G utilisant le M22
-Absence d’isotopie -Rapidité et praticabilité d’un dosage automatisé (Cobas)
4) Inconvénients
Variabilité inter-techniques
Suivre les grossesses avec le même dosage
Massart et al
Clin Chem 2013
TSH-receptor antibody assays: recommendation for correct interpretation of results in Graves’ disease
A) HYPOTHYROIDIE ET GROSSESSE 1) Etiologie
Pendant la grossesse, l’hypothyroïdie est secondaire Thyroïdite Hashimoto chronique ou subite avec possibilité de passage transplacentaire d’anticorps bloquants la fixation de TSH à son récepteur
(TBAb)
Hyperthyroïdie traitée de façon trop intense A la carence iodée
2) Conséquences
Risques liés à l’hypothyroïdie chez l’enfant (retard mental++)
3) RECOMMANDATIONS DES CONSENSUS I) Traitement 1) Qui
a)
Hypothyroïdie avérée
avec
TSH > 10 mUI/L
et T4L abaissée (Ne pas traiter si seule la T4L est diminuée) b)
Hypothyroïdie fruste
(entre
4 ou 5 et 10 mUI/L
) avec
Ac anti-TPO+ 2) Comment
Par de la LT4 et pas T3 ou extraits thyroïdiens Attention à l’interaction de la LT4 avec fer ou sels calciques
II) Surveillance pendant la grossesse
Doser la
TSH 3 cas
Doser la
TSH
-
1) Sujets déjà hypothyroïdiens traités Augmentation avant la grossesse de la dose de LT4 abaissant la TSH à 2,5 mUI/L Doser ensuite TSH tous les mois au premier trimestre ( < 2,5 mUI/L) Puis au moins une fois au 3 ème trimestre ( < 3 mUI/L)
-
2) Sujets euthyroïdiens avec ATPO+ TSH tous les mois au 1 er trimestre puis au 3 ème trimestre 3) Sujets débutant une hypothyroïdie pendant la grossesse Tous les mois (<2,5 mUI/L au 1 er trimestre ou <3 mUI/L aux 2 ème et 3 ème ) SUIVI FŒTAL +++
B) HYPERTHYROIDIE ET GROSSESSE 1 ) Etiologie : -
maladie de Basedow
90%
•
- adénome toxique - thyroïdite subaiguë - grossesse molaire 10% 2) Conséquences fœtales d’une maladie de Basedow
◦
Liées aux anticorps anti récepteur de la TSH -Stimulants (TSAb): Basedow antenatal (goitre, décompensation cardiaque) ou néonatal -Hyperthyroïdie fœtale génère 1% de mortalité
◦
Liés au traitement par anti-thyroïdiens de synthèse (ATS) +++ -Hypothyroïdie -Hépatite liée au propylthiouracile (PTU) -Embryopathie et/atrésie du cuir chevelu liée aux traitements par certains ATS comme le thiamazole (1 er trimestre)
3) CONSENSUS I) Traitement 1) Qui? - Hyperthyroïdie avérée avec TSH < 0,1 mUI/L Doser les TRAK (marqueur de la maladie de Basedow) en début de grossesse 1.Antécédent de maladie de Basedow traitée de façon radicale (iode radioactif ou chirurgie) ou médicale par ATS en rémission après arrêt du traitement 2. Démarrage de la maladie de Basedow pendant la grossesse 3. Maladie de Basedow en cours de traitement par ATS débutant une grossesse 4. Antécédent de nouveau-né hyperthyroïdien 2) Comment? PTU le 1 er trimestre puis switch avec le Thiamazole
-
-
-
II) Surveillance du traitement TSH et T4L qui doit être maintenue à la limite haute normale (en l’absence de normes spécifiques du trimestre de grossesse adopter la norme haute de la femme non enceinte ) Doser les TRAK régulièrement (même dosage) (Echographie fœtale si TRAK> 3 fois limite haute normale en début de grossesse) Utilité de doser les TSAb (apprécier la stimulation fœtale) Doser les TRAK après l’accouchement chez la mère (rebond )
CONCLUSION
Prise en charge pour la gestion des dysthyroïdies pendant la grossesse
Collaboration multidisciplinaire
entre cliniciens (endocrinologues, gynécologues, pédiatres), échographistes, sage-femmes et biologistes
Un suivi biologique adapté
afin que soit évitée toute répercussion délétère maternelle ou fœtale.
Dialogue avec les biologistes référents +++