Transcript Orale tolerantie

Introductie tot allergische reacties op
voedsel en het ontwikkelen van
tolerantie
Immunopathogenese en klinische praktijk
Allergieën zijn multisysteemaandoeningen
Bovenste luchtwegen
Onderste
luchtwegen
Huid
GI-tractus
1
Allergiesymptomen
Oog: Pruritus, conjunctivale injectie, tranenvloed.
Neus: Pruritus, congestie, niezen, heldere rinorroe.
Bovenste luchtwegen: Heesheid, stridor, orofaryngaal of laryngaal
oedeem, hoesten, volledige obstructie.
Onderste luchtwegen: Beklemd gevoel, dyspnoe, tachypnoe,
gebruik van secundaire spieren, cyanose, bronchospasme,
ademhalingsstilstand.
Cardiovasculair: duizeligheid, zwakte, collaps, epileptische
aanvallen, tachycardie, hypotensie, aritmie, hartstilstand.
Huid: Warmtegevoel, warmteopwellingen, erytheem,
gegeneraliseerde pruritus, urticaria, angio-oedeem.
Gastro-intestinaal: Misselijkheid, braken, buikkrampen, pijn, diarree
(vaak bloederig bij zuigelingen) .
2
Verloop atopische symptomen met leeftijd
rinitis
Atopische dermatitis
astma
GI-ontsteking
geboorte 0,5
1
3
7
15
leeftijd
[jaren]
voedselallergenen
luchtallergenen
Wahn U. Allergologie Kapitel 7 klinik 7.6 Allergische Erkrankungen
im säuglings und kindesalter
3
Allergische sensibilisatie bij astma, eczeem en
maag-darm-verschijnselen
ASTMA
ECZEEM
> 50%
 50%
Allergische
sensibilisatie
Allergische
sensibilisatie
KOLIEK
 25%
Koemelkallergie
4
Definitie van allergie
Overgevoeligheidsreacties
Allergie – immuungemedieerd
IgE-gemedieerd
Niet-allergische
overgevoeligheids-reacties (bijv.
toxiciteit, enzymdefecten...)
Niet-IgE-gemedieerd
SGO Johansson et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 J Allergy
Clin Immunol 2004;113:832-6
5
Tijdsduur tot allergische reacties
Anafylaxie (shock)
Urticaria (galbulten)
Insectengifallergie
Latexallergie
Enteritis (diarree)
Colitis (bloederige ontlasting)
Eosinofiele oesofagitis /gastritis
Allergische alveolitis
Minuten
Uren
Onmiddellijk
• Goed gedefinieerde
mechanismen
• Gemakkelijk te
diagnosticeren
• Gevalideerde tests
Atopisch eczeem /dermatitis
syndroom (AEDS)
Allergische rinitis
Allergisch astma
Geneesmiddel allergie
Vertraagd
• Mechanismen
minder goed
gedefinieerd
• Moeilijker te
diagnosticeren
• Geen gevalideerde
tests (behalve mogelijk
de huidplakproef bij
eczeem)
6
Niet-IgE-gemedieerde allergische responsen
II Effectorfase
• Niet zo goed gedefinieerd en
moeilijker te herkennen
• Uit zich met name in maagdarmklachten
• Diagnose is gebaseerd op
klinisch vermoeden, verbetering
van klachten en/of verschijnselen
na eliminatiedieet in combinatie
met een provocatietest waarmee
dezelfde klachten en
verschijnselen kunnen worden
gereproduceerd
• De vertraging van de respons na
provocatie is cruciaal voor
differentiatie
T-cel
APC
(B-cel, Mø,
dendritische cel)
IL-4, IL-13
Eosinofielen
Basofielen
Degranulatie & ziekte-uitkomst
Asher et al 2000 Allergy Vol 55 pp 1069-88;
Benhamou et al 2009 Swiss Med Wkly Vol 139 pp 300-7
.
7
Diagnose voedselallergie
ANAMNESE
ELIMINATIE EN PROVOCATIE
specifiek IgE in serum of huidpriktest wordt
niet geadviseerd in de 1e lijn
8
Allergische sensibilisatie betekent niet altijd
allergie
Normaal
Sensibilisatie
Allergische reactie
9
Anamnese
• Symptomen direct na inname (<2 uur)
• Reproduceerbare symptomen
• Persisterende klachten van 2 of meer orgaansystemen
• Positieve FA voor atopie
• Ontstaan van allergische klachten bij overgang van BV
naar flesvoeding
10
Eliminatie
Bij verdenking koemelkallergie
• Koemelkvrij
-intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding
-geen indicatie vrije aminozuren
• Moeder volledig BV
- koemelkvrij dieet moeder
Na tenminste 4 weken gevolgd door provocatie
11
Provocatie (1)
• OPEN
• DUBBELBLIND PLACEBOGECONTROLEERD
DBPCFC
“gouden standaard”
12
Provocatie (2)
• Open provocatie is uitstekend geschikt om
koemelkallergie uit te sluiten
( 50% kans op fout-positieve uitslag)
• DBPGVP is enige manier om diagnose koemelkallergie
te bevestigen
(bewerkelijk, arbeidsintensief)
13
Verdenking koemelkallergie
14
Diagnose gesteld (1)
Diagnose Koemelkallergie gesteld
• Intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding
• Bijvoeding vanaf 4 maanden
• Vanaf 6 mnd soja als aanvulling
• Vanaf 9-12 mnd bij kinderen met milde klachten elk half
jaar provocatie
15
Diagnose gesteld (2)
• Denk aan de diëtist
• Onterechte diëten kunnen nadelige gevolgen hebben.
• Er zijn geen bewezen effectieve maatregelen die
voedselallergie kunnen voorkomen.
16
Verdenking koemelkallergie
17
Verwijzen naar 2e /3e lijn
• Ernstige symptomen
-ademhalingsproblemen
-wegraking/shock
-angio oedeem
-ernstige gastrointestinale verschijnselen
-ernstig therapieresistent eczeem
• Groeivertraging
• Ouder dan 1 jaar met bijkomende problematiek
18
Werkdefinitie van anafylaxie
• Plotseling optreden en snelle progressie van de verschijnselen
• Levensbedreigende luchtweg- en/of ademhalings- en/of
circulatieproblemen
• Huid- en/of slijmvliesveranderingen (rood worden, urticaria, angiooedeem)
• Maag-darmverschijnselen kunnen ook aanwezig zijn
Resuscitation Council (UK) Spoedbehandeling van anafylactische reacties – richtlijnen voor zorgverleners 01/2008
19
Aanpak van allergische reacties/anafylaxie
• Voorlichting van patiënt/ouders is van het grootste belang
• Individuele behandelplannen, advies voor school/kinderopvang
• Trainen van patiënt/ouders in spoedbehandeling
• Antihistaminicum: onmiddellijk na contact/ingestie, of bij jeuk, urticaria,
angio-oedeem, maag-darmverschijnselen
• Adrenaline: i.m. auto-injector direct bij respiratoire of cardiovasculaire
verschijnselen, nadien antihistaminica
• Antiastmatica: bij bronchusobstructieve verschijnselen een hoge dosis
geïnhaleerd salbutamol direct aansluiten aan adrenaline
• Bel 112 (hulpdiensten) als adrenaline moet worden toegediend
Vragen ????
20
Zijn er strategieën om kinderen met KMA
sneller te laten herstellen ?
(dus tolerantie ontwikkeling bevorderen)
21
Orale tolerantie: Concept
Tolerantie wordt gedefinieerd als de actieve non-respons van het
immuunsysteem op een antigeen dat via orale weg wordt toegediend.
Een tekortkoming in de opbouw of het behoud van de orale tolerantie voor
een voedselantigeen tijdens de kinderjaren zal leiden tot een specifieke
voedselallergie.
Ko J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005
Niggemann B et al. Allergy 2006
22
Hypothese: verlies van tolerantiefactoren 
allergie
‘Tolerogeen
mechanisme’
Geen
allergie
Sensibilisatie
‘Tolerogeen
mechanisme’
Allergische
reactie
23
Immuunsysteem en tolerantie-inductie
Voedselantigenen
Naïeve
CD4+ T-cel
Dendritische
cel
24
Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 1
Leeftijd:
Vroege introductie van het allergeen kan belangrijk zijn
om de ontwikkeling van voedselallergieën bij zuigelingen
te voorkomen.
Antigeen dosis:
Hoge doses antigeen bevorderen anergie of
deletie, terwijl lage doses de tolerantie
bevorderen door inductie van T-reg.
Wijze van
antigeenblootstelling:
Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011
Inname van het allergene eiwit kan zijn
allergene eigenschappen veranderen.
25
Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 2
Commensale flora gastheer:
De omgeving van kiemen zou de
ontwikkeling van de tolerantie kunnen
beïnvloeden.
Antigeensamenstelling:
De oplosbaarheid van voedingseiwitten kan
beïnvloed worden door de manier waarop het
voedsel wordt bereid; bereidingswijze kan dus de
tolerantie-ontwikkeling beïnvloeden.
Probiotica
Probiotica kunnen (stamspecifiek!) net als de
commensale flora via het darmslijmvlies tolerantieontwikkeling bevorderen.
Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011
26
Tolerantie-inductie via borstvoeding I
Antigeenverwerking
door spijsverteringssysteem van de
moeder
Voedsel- of
omgevingsantigeen
Orale
tolerantie
Transfer antigeen
door de
darmbarrière naar
moedermelk
Aangepaste afbeelding uit:
V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010
27
Tolerantie-inductie via borstvoeding II
Moedermelk:
Tolerogene immuunmediatoren
• TGF-β, IL10, vit A,
Groeifactoren darmen (EGF, TGF-β, ...)
Modulerende factoren microbiota
• Prebiotica (oligosacchariden, glycoproteïnen)
• Antimicrobieel (lysozym, lactoferrine, IgA, ...)
Tolerogene peptiden
• Antigeenvrij/Gebonden met IgA/Gebonden met
IgG
Aangepaste afbeelding uit:
V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010
28
Nieuwe (=huidige) richtlijn voor introductie van
bijvoeding
Kinderen zonder positieve
gezins-anamnese voor allergie
Kinderen met positieve
gezins-anamnese voor allergie
4 tot 6 maanden.
4 tot 6 maanden.
29
Verdere toekomst voor richtlijnen voor
introductie van bijvoeding?
Kinderen zonder positieve
gezins-anamnese voor allergie
4 tot 6 maanden.
Kinderen met positieve
gezins-anamnese voor allergie
4 tot 6 maanden,
Vroege introductie van allergene voedingsmiddelen?
30
Impact van de diagnose voedselallergie
• 39% meer tijd nodig voor boodschappen
• Aanzienlijk hogere kosten
• Kwaliteit van leven verminderd in onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk,
de VS en in Azië
• Risico van slechtere voeding
• Langdurige impact op eetgedrag
• Risico van fatale reactie
Bock SA et al. JACI 2001.
Primeau MN et al. Clin Exp Allergy 2000.
Avery NJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2003.
Leung et al. Clin Exp All 2009.
Flokstra-de Blok B et al. Allergy 2010.
31
Behandeling voor voedselallergie I
De huidige behandelmogelijkheden
voor voedselallergie zijn onder meer:
Adequate farmacotherapie in
geval van accidentele
blootstelling aan het antigeen
Strikt mijden van allergenen
(eliminatiedieet)
Chapman JA et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2006
32
Behandeling voor voedselallergie II
Specifieke orale tolerantie-inductie: SOTI
Er zijn ten minste twee typen benaderingen:
CONVENTIONEEL
SNEL
Beginnen met zeer lage doses
eiwit en ophoging elke 24 uur
met minder dan de dubbele
dosis toegediend gedurende
een periode van 2–3 maanden.
Daarnaast starten met een zeer
lage dosis eiwitten, maar
toenemend ongeveer elke 2
uur, met verdubbeling van de
dosis bij elke stap in een
periode van 1 week.
Niggemann B. Allergy 2006
33
Nieuwe benaderingen
TOLERANTIE
≠
DESENSIBILISATIE
• Bij desensibilisatie wordt het allergeen tijdens de behandeling
ingenomen zonder dat er verschijnselen optreden, maar het
moet wel dagelijks worden ingenomen.
• Zodra eenmaal tolerantie is opgebouwd, kan het voedsel echter
worden ingenomen zonder dat er allergieverschijnselen
optreden, ondanks periodes van onthouding.
• SOTI-protocollen induceren desensibilisatie, maar geen
tolerantie.
34
Immuunsysteem en tolerantie-inductie
Voedselantigenen
Naïeve
CD4+ T-cel
Dendritische
cel
35
LGG en de opbouw van tolerantie
• 80 zuigelingen met vermoede
koemelkallergie.
• Gerandomiseerd naar een groep
die EHCF + LGG of controle kreeg.
• Na remissie van verschijnselen
koemelkallergie bevestigd met
orale provocatie bij 55 patiënten
(onderzoekspopulatie).
• Nieuwe provocatie bij 6 en 12
maanden.
• Op beide tijdpunten hadden in de
LGG-groep significant meer
zuigelingen tolerantie opgebouwd
dan in de controlegroep.
Berni-Canani R. et al. J Allergy Clin Immunol 2012.
36
LGG en orale tolerantie
Eerste signaal:
KME resten
KME resten
LGG induceert orale tolerantie via een
mechanisme met twee signalen
Naïeve
CD4+ T-cel
Dendritische cel
Tweede signaal:
LGG
Rosendal A et al. J Dairy Sci 2000
Takagi H et al. Peptides 2010
37
LGG en orale tolerantie
Patiënten behandeld met EHCF LGG
bereikten sneller tolerantie dan patiënten
behandeld met EHCF zonder toevoeging
van probiotica.
6 maanden na een negatieve
voedselprovocatietest werden de patiënten
opnieuw geëvalueerd, alle patiënten
behielden tolerantie zonder bijwerkingen.
De resultaten suggereren dat een actief uitsluitingsdieet (gebaseerd op LGG suppletie van EHCF) dat de
symptomen van KMA behandelt en de tijd tot het verwerven van de tolerantie vermindert, één optie zou
kunnen zijn om te gebruiken bij het variërende patroon van de ziekte dat wordt gekenmerkt door het steeds
meer blijven bestaan van de allergie tot op latere leeftijd.
Canani B et al. J Allergy Clin Inumnology 2011
38
Conclusies
Tolerantie wordt gedefinieerd als een actieve niet-respons van het
immuunsysteem op een antigeen. Als dit proces faalt, kan dit resulteren in
een specifieke voedselallergie.
Om de tolerantie te bereiken, is er een bepaalde vorm van blootstelling aan
het antigeen nodig.
Leeftijd en manier waarop blootstelling plaatsvindt, dosis van het antigeen,
microbiële flora en probiotica beïnvloeden de orale tolerantie-inductie bij
zuigelingen met KMA en kunnen het herstel van een KMA versnellen
Bij alle baby’s zou men met bijvoeding moeten starten tussen de leeftijd van 4
en 6 maanden
39