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Apprêtement et présentation
de l'antigène
Immunologie L2
2011-12
Pr M. ABBAL
1
1
Définitions
Pourquoi un apprêtement
Deux sortes d’antigènes protéiques
Les cellules présentatrices
Les molécules présentatrices (HLA & …)
la restriction au CMH
conséquences
L'apprêtement :
est l'étape de dégradation obligatoire d’un
exoantigène (une glycoprotéine par exemple)
préalable à sa présentation au lymphocyte T.
La présentation :
est la phase au cours de laquelle des fragments
d'antigènes porteurs d'épitopes issus de
l'apprêtement, sont exposés à la surface des CPA
pour que les lymphocytes équipés du récepteur
spécifique (de l’épitope) puissent les reconnaitre.
Mais tous nos propres constituants (dont les
protéines) doivent eux aussi être présentés à notre
système immunitaire.
Pourquoi un apprêtement ?
Parce que l'antigène ne peut être reconnu
directement (sous forme native) par un
lymphocyte T.
Il faut donc le préparer avant de pouvoir le
présenter :
apprêtement (ou processing)
La présentation d’un
antigène protéique
Quoi ?
Endoantigènes
(épitopes)
Exoantigènes
(épitopes)
Qui ?
Comment ?
Toutes les cellules Avec HLA classe I
nucléées
Les CPA
Avec HLA classe II
(mais aussi pour certaines
CPA avec classe I)
Certains antigènes sont présentés
Pour ne pas induire une réponse
D’autres
Pour induire une réponse
A votre avis
lesquels ?
Exoantigène :
Quoi ?
Produits extérieurs à l’organisme : "non soi"
Bactéries Virus parasites
Plantes
Médicaments
Endoantigène :
Constituants normaux de chaque cellule : "soi"
Mais aussi constituants anormaux
par exemple :
molécules modifiées (abimée cancer etc..)
Molécules étrangères synthétisée par la cellule en
raison de la présence d’un génome étranger :
Virus ex hépatite
Bactérie ex : listeria
Parasite ex toxoplasme
Qui
Les CPA :
Pour les antigènes exogènes contre lesquels il faut
répondre
Mais aussi toutes les cellules nucléées :
(autrement dit pas les Globules rouge)
Présentent leurs propres production (endogène)
avec leurs molécules HLA de classe I, mais avec
plus ou moins d’efficacité :
Neurones
Cellules musculaires
cellules épithéliales
Qui ?
Les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène) :
Présentent
mais aussi
Activent leur partenaire lymphocyte qui est
"intéressé" par cette présentation.
Il y a CPA & CPA
Professionnelles
Les cellules
dendritiques
Les macrophages
Les lymphocytes B
Non Professionnelles
Les mastocytes
Les fibroblastes, cellules
épithéliales et endothéliales
activées.
Prix Nobel 2011
Jules Hoffmann
France :
Bruce Beutler
USA :
" for their discoveries concerning
the activation of innate immunity “
Les Toll récepteurs
Ralph Steinman
Canada :
"for his discovery of the dendritic cell
and its role in adaptive immunity"
Phagocytose n’est pas forcément présentation
Capacité de
Capacité de
phagocytose
Présentation de l’Ag
100
50
P.N.
0
macrophage
Cellule dendritique
Cellules dendritiques (CD ou Dc)
Rappels :
Cellules issues de la moelle : lignée
- myéloïde
- lymphoïde
Localisées dans :
- peau et muqueuses = Langerhans
- organes : cœur rein poumon Etc………...
- Sang et lymphe = ne sont que de passage
- Organes lymphoïdes ( interdigitées)
- Thymus (particulières rôle de sélection)
Fonction :
- capture de l’Ag en périphérie
- transport de l’Ag vers ganglions
- présentation au lymphocyte T
Particularité des Cellules Dendritiques
par rapport aux autres CPA
Capables d’activer à elles seules les T naïfs
Rôle capital dans la sélection négative thymique
Rôle dans l’induction d’une tolérance périphérique
Différentes sortes de DC :
DC1 => Th1
DC2 => Th2
DC tolérogènes ?
Activation des CD
CD immature
Cytokines
Tissus
CD mature
Lymphatique
Ganglion
Différents états des cellules dendritiques
TLRs
Collectines
Fc gR
CD14
CD11c
Immature
En attente de l’antigène
Outils de captation
HLA
classe I
CD40
HLA
classe II
B7
Mature
Présente l’antigène
et active le lympho T
dans le ganglion
Comment ?
Avec ………………………………….
HLA classe I
Des
peptides
A, B, C : (Classiques ou Ia)
E, F, G, H : (Non classiques ou Ib)
et d'autres
HLA classe II
Aux
lympho
cytes
T
DR, DQ, DP (et d'autres)
Des
glycolipides
Molécules CD1
Aux lymphocytes
Tgd
La région du CMH
sur le bras court du chromosome 6 code HLA
HLA classe I (A, B, C)
Complément classe III
HLA classe II (DR DQ DP)
CMH
Une molécule HLA de classe I
Domaine a
feuillet
Domaine b
Section sagittale
Vue supérieure
Peptide
Molécule HLA chargée en peptide
Un peptide présenté dans sa molécules HLA
Peptide mage (antigène d’un mélanome)
Isolé dans sa conformation tridimensionnelle d’une
molécule HLA
Face antérieure
Face postérieure
Acide aminé n°9
Acide aminé n°2
Quelques peptides extraits d’une molécule HLA
Positions clé d’ancrage
Origine du peptide
2 (L)
9 (V ou L)
Flu M
56-68
GILGFVFTL
HTLV1Tax
11-19
SLFGYPVYV
HCMV gB
619-628
HBV Ncp
18-27
HIV-1 pol
476-484
HIV-1 gag
77-85
IAGNSAYEYV
FLPSDFFPSV
ILKEPVHGV
SLYNTVATL
SiPSGGiGV
?
Elué
?
Elué
?
Elué
?
Elué
LLDVPTAAV
GiVPFiVSV
SLLPAIVEL
?
Elué
YLLPAIVHL
Publié en 1993
les molécules HLA
de classe I et II
Peptide
antigénique
Classe I
Classe II
Les antigènes endogènes empruntent
la voie cytosolique
Membrane
cellulaire
(1%)
protéasome
peptides
Cytoplasme
TAP
Tapazine
TAP
Calreticuline
ARN
Ribosome
Calnexine
Membrane
nucléaire
ADN codant
la protéine X
ADN codant la chaîne
a de HLA-I
ADN codant la
b2 micro-globuline
Ubiquitine
Peptides de 3 à 22 AA, en moyenne 9
Les peptides de trop grande taille sont éventuellement repris par des enzymes
protéolytiques erap ou trim pour réduction à la bonne taille de 8 à 10 AA
"logeable" dans le CMH1
IFN
Proteasome natif
Immuno-proteasome
L'Immuno-proteasome a une activité de génération de
peptides augmentée / au protéasome non immun.
La cellule va ainsi augmenter les chances d’exposer au
lymphocyte des protéines virales
Mais, les virus utilisent le protéasome à leurs fins :
soit en l'inhibant (la cellule qui présente moins bien, donc peu
ou pas le virus).
soit en lui faisant dégrader des protéines cellulaires utiles
pour les défenses anti infectieuses.
Mais d’un individu à l’autre les molécules HLA
sont différentes (sauf jumeaux monozygotes)
Les morceaux d’antigènes sont alors logés dans la molécule HLA de la
membrane de la CPA pour être présentés aux lymphocytes
Un antigène
Dégradation en peptides
CPA
HLA
HLA B51
(Dupont)
Présentation
Réponse
immune
oui
possible
HLA B27
(Durand)
non
pas possible
HLA B8
(untel)
oui
possible
Mais de nombreux peptides différents peuvent être présentés
par une même molécule HLA, à condition qu’ils aient des
points communs d’ancrage
Conséquences pratiques ………………….
Quelques exemples de détournement de la présentation
par les virus
ICP 47
TAP
US6
T
a
p
a
s
i
n
e
U
S
3
M. Abbal P2 2007-8
M.Abbal
M. AbbalP2
P22010-11
2007-8
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Apprêtement et présentation des peptides
antigéniques
Classe II peptide exogène
Classe I peptide endogène
La cellule dendritique « charge classe I et II
avec des peptides exogène!
Classe I peptide endogène
et exogène
Classe II
peptide
exogène
(cross présentation)
Phagolysosome
Reticulum
endoplasmique
Noyau
La présentation au niveau de l'interaction
membranaire CPA/T lymphocyte
TCR
HLA II
T CD4
CD
Peptide
antigénique
TCR
HLA I
T CD8
CD
Peptide
antigénique
Les différentes interactions cellulaires
et moléculaires.
CD4
B
CD4
CD8
CD8
Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH
(conséquence : thérapeutique cellulaire impossible entre
individus de groupe HLA différent
CD8
Cellule HLA A2
+
Peptide de l'Hémaglutinine
Activation
Lymphocyte T HLA A2 doté d’un
TCR spécifique de l'hémaglutinine
CD8
HLA A1
+
Peptide de l'Hémaglutinine
Pas
D'activation
Conséquences du "dialogue" CPA
lymphocyte T
T CD8
Prolifération
Activation
Migration
T CD4
Prolifération
Activation
Migration
Conséquences de la restriction au
CMH
Un Lymphocyte T ne peut dialoguer qu’avec une cellule qui
lui présente des épitopes dans des molécules HLA
codées par son propre organisme. Il a appris à les
reconnaitre dans le thymus.
Il est donc impossible qu’il s’informe coopère ou détruise ou
tolère un antigène présenté par un HLA étranger. Ce qui
en thérapeutique rend impossible la thérapie cellulaire à
partir d’un donneur qui a toutes les chances d’être HLA
différent.