Transcript Le complexe majeur d`histocompatibilité humain (HLA) - Fichier

Unité d’enseignement « Tissu sanguin et système imunitaire »
Physiologie de la cellule dendritique et
autres Cellules Présentatrices d’Antigènes
MED-2
2011-2012
Pr M. Labalette
De la réponse innée à la réponse adaptative "spécifique "
Agression des Tissus
périphériques
1°)
réponse innée  inflammation
Ag
2°)
transfert de l'information antigénique
• Ag intact via la lymphe (ou le sang)
Ag
• Ag capté par les cellules dendritiques
qui font le lien entre l’immunité innée
et l’immunité adaptative
OL secondaires
Organe lymphoïde de drainage
site d'initiation de la R.I. adaptative
Réponse adaptative à l'Ag :
2 types de lymphocytes, 2 modalités de reconnaissance
Directe (Ag intact)
Anticorps
B
Ag
BCR
plasmocyte
IgM
IgG
IgA
(IgE)
puis
ou
ou
Ag
TCR
T
Cytokines
T
et / ou
Fragment d'Ag enchâssé
dans une molécule HLA
"Cellule Présentatrice d'Ag "
T
Cytotoxique
3 types de cellules présentatrices d’antigènes (CPAg) :
- les cellules dendritiques (CD)
- les macrophages
- les lymphocytes B
(3 cellules exprimant constitutivement les molécules HLA classe II)
CD = CPAg les plus efficaces = CPAg professionnelles
 Reconnaissance et capture des antigènes ….
 Maturation et migration jusqu’aux OL
 apprêtement et présentation des Ag aux LcT
Seules capables de stimuler des Lc T naïfs
Les ¢ dendritiques migrent vers l'organe lymphoïde
qui draine la porte d'entrée de l'Ag
Agression des Tissus
périphériques
Maturation
Ag Ag
Ag
T
CD8
T
CD4
¢ dendritique
Tissulaire
Interdigitante
Présentation
antigénique
↓
Reconnaissance
du fragment d'Ag
↓
Activation du
lymphocyte T
spécifique
Origine, sous-types des cellules dendritiques
- progéniteur hématopoïétique
 CD myéloïdes (classiques)
 et CD plasmacytoïdes
Progéniteur
myéloïde
Cellule
dendritique
Monocyte
Macrophage
- nombreuses sous-types selon leur localisation :
peau : les cellules de Langerhans (épiderme) et les cellules
dendritiques interstitielles (derme)
 plasticité phénotypique et fonctionnelle ++
- présentes dans tous les tissus
 forment un réseau de cellules sentinelles
-0,3 % dans le sang, 1 – 2 % OL
Les cellules dendritiques
Lumière
intestinale
~200
Plaque de
Peyer
Ganglion
• cellules "sentinelles" postées dans tout l'organisme
• captent l'Ag (ou produisent l'Ag ex. viral) et le fragmentent
• présentent le fragment d'Ag enchâssé dans une molécule HLA (I ou II)
• inflammation  migration vers l'organe lymphoïde drainant le territoire
+ maturation = "cellule présentatrice d’Ag professionnelle"
Recrutement des cellules dendritiques immatures
- expriment des récepteurs pour les chimiokines inflammatoires
(CCR2, CCR6…)
- Attraction locale par des cytokines et chimiokines produits par les tissus inflammatoires
(surtout les épithéliums) ou néoplasiques.
Mécanismes de détection des pathogènes des DC
- reconnaissance des « signaux danger » : les PAMP
(motifs moléculaires conservés communs aux microorganismes)
- ont des immunorécepteurs pour ces PAMP : les PRR
(Pathogen Recognition Receptors)
- Plusieurs types de PRR :
les TLR,
 les CLR
 les NLR
Mécanismes de capture antigénique des DC
Phagocytose
Macropinocytose Endocytose
d’Ag particulaires d’Ag solubles
récepteurs dépendante
Cellule dendritique
Signaux de « DANGER »
-Stress
-Cytokines (TNF-α, IL-1, …)
-Motifs microbiens
-Lymphocytes T (CD40L)
immature (tissus)
Capture d’antigène
-CMH II intracellulaire
-Forte capacité d’endocytose
-Faible expression des molécules
de costimulation (CD80 et 86)
- CCR7-
Détection
et capture
TNF
TNFR
corps
apoptiques
TLR
PAMPs
NOD
FcRI/II
CR3 CR4
CD91
Macropinocytose
exosomes
Hsp membranes
cellulaires
Ac-Ag
©
constitutive
maturation
La migration des cellules dendritiques
sont sous la dépendance de chimiokines
CCR6
Collecte
CCL20
CCR2 CCR7neg
MIP-3
Chimiokines
inflammatoires
Convoyage
« pont temporel »
Reflet du microenvironnement
d’origine en attente du
LcT spécifique
CCR6neg
CCR7+
CCL19
CCL21
CXCL12
CCL21
CXCL12
2 classes de molécules HLA
2 populations de Lymphocytes T
T
T
CD4
CD3
CD3
Ag viral / tumoral
dans une autre ¢
???
CD8
HLA
classe II
HLA
classe I
Initiation : ¢ dendritique
(OL périphérique)
Cible
(tissus)
:
¢ si
classe II+
¢ dendritique
toute ¢
¢ présentatrices d'Ag …… LcT CD8
¢ quelconque
Ag viral / tumoral
dans une autre ¢
???
¢ dendritique
classe I



endosome

TAP
cytoplasme

 2m
protéines
cellulaires
CMH classe II et CHM classe I
rapporteurs des événements
intra-cellulaires et de
l'environnement de la cellule
protéines
cellulaires
protéines
extra-cellulaires
Induire la R.I. mais éviter les dégâts collatéraux
Ag produit ou capté
Ag produit ou capté
T
CD8
T
CD4
Ag produit
par la cellule
T
CD8
effecteur
autres
cellules
Classe I sur ~ toutes les cellules
= cibles potentielles des
lymphocytes T CD8 effecteurs
Ag produit
ou capté
Classe II absente
de la plupart des cellules
Ag "invisible" pour les
lymphocytes T CD4
Conséquences de la maturation des cellules dendritiques
sur le trafic de leurs molécules CMH.
• Maturation  arrêt de la capture de nouveaux antigènes
• Arrêt du processus de synthèse et de recyclage des molécules CMH
• Accumulation et expression prolongée à la membrane (1/2 vie  100 H).
 Conditions optimales de présentation pour le recrutement de cellules T spécifiques
dans le ganglion de drainage.
Hartgers F.C., Figdor C.G. and Adema G.J. Towards a molecular understanding of dendritic cell immunobiology
Immunol. Today 21:542-544, 2000.
Cellule dendritique
immature (tissus)
Signaux de « DANGER »
-Stress
-Cytokines (TNF-α, IL-1, …)
-Motifs microbiens
-Lymphocytes T (CD40L)
Capture d’antigène
-CMH I+f et II+f
-Forte capacité d’endocytose
-Faible expression des molécules
de costimulation (CD80 et 86)
- CCR7neg
Migration vers les organes
lymphoïdes secondaires
Présentation de l’antigène
- CMH I+++ et CMH II+++
-Faible capacité d’endocytose
-Forte expression des molécules
de costimulation (CD40, CD80 et 86)
-Forte production d’IL-12
-CCR7+
Cellule dendritique
mature ( organes lymphoïdes secondaires)
LcT en transit dans les organes lymphoïdes
 immigration
 immigration
 adhérence non spécifique
 TCR-Ag-HLA
 adhérence spécifique
 adhérence
non spécifique
" synapse immunitaire "
 activation réciproque

expansion clonale
différenciation
 détachement


émigration
lymphe  sang  foyer
inflammatoire
Mobilisation
Ag


Capture
Fragmentation
Enchâssement HLA
±
Polarisation
Signal 3
± Signal de
Domiciliation
(peau / muqueuses)
Présentation
T

Mort

Reconnaissance
Signal 1
HLA I+++ II+++
CD86+++CD80+++
± IL-1
± IL-12 IFN/ Co-stimulation
Signal 2
2 signaux indispensables pour activer les Lc T Naïfs
« synapse immunitaire »
(signal 1: cognitif)
(signal 2 : costimulation)


CD4
CD28
CD28
CD80 ou CD86
CD8
CD = CPAg " professionnelle "
2 signaux
Activation
± IL-1
± IL-12
± IFN-/
activation réciproque
relai : CD40L - CD40
(3)
(1) (2)
CD40L
CD28
CD80/86++
CD40
CD80/86+++
CD40
(4)

Activation débutante
