Transcript valproaatti - Helsinki.fi

Epilepsiat
Reina Roivainen, neurologi, HYKS
esiintyvyys
• Suomessa epilepsian insidenssi 16-65
vuotiailla vaihdellut viimeisen 1986-2002
40-70/100.000 henkilövuotta (Sillanpää
ym. 2006)
• prevalenssi 0.6% (Keränen ym. 1989)
• Arviot yksittäisen kohtauksen elämänsä
varrella saavista ad 10% väestöstä.
esiintyvyys
• v. 2003 KELA erityiskorvattavuus
epilepsialääkkeisiin voimassa 52 000
henkilöllä
• Epilepsialääkkeitä hakenut v. 2003
apteekista kuitenkin vain 36 000 henkilöä
• Eron syyt?
Epilepsian kehittymisen riski eri
etiologiaryhmissä
Epilepsia on kattonimike suurelle
määrälle erilaisia sairauksia
• Epilepsian syy ei välttämättä kerro, kuinka
vaikeahoitoinen epilepsia on tai mikä henkilön muu
toimintakyky on.
• Vaikeahoitoinen epilepsian määritelmänä tarkoittaa, että
kohtauksia on edelleen lääkehoidosta (n. 2 lääkettä
kokeiltu) huolimatta.
• Epilepsia määritellään vaikeahoitoiseksi, vaikka
kohtauksia tulisi vain unesta tai niihin ei liittyisi
tajunnanhäiriötä.
Paikallisalkuinen kohtaus
Toissijaisesti yleistyvä
paikallisalkuinen kohtaus
yleistynyt
(suoraan
yleistyvä)
kohtaus:
absence eli 
poissaolo
muut
yleistyneet
kohtaustyypit:
tooniset
klooniset,
toonisklooniset
atoniset
myokloniat
Diagnoosi
• Epilepsiadiagnoosiin tarvitaan kuvaus kohtauksesta
– mieluiten tilanteen nähneen henkilön kuvaus
• Aivojen kuvantaminen (TT tai MRI) on aikuisiällä
ilmaantuvissa kohtauksissa tärkein tutkimus
• EEG on tärkeä kohtausluokittelussa/ epilepsian tyypin
tarkentamisessa ja erotusdiagnostiikassa, mutta
normaalius ei poissulje epilepsiaa ja toisaalta EEG:ssä
on usein n.s. epäspesifejä poikkeavuuksia
– Yleisistä epilepsiasairauksista esim. nuoruuiän
myoklonusepilepsiassa voidaan saada esiin kohtausten väliset
yleistyneet monipiikkipurkaukset
Erotusdiagnostiikka
• Potilastapaus
Mitä kuvantamisella etsitään?
A, B:
kavernooma/
kavernoottinen
hemangiooma
C,
akuutti kuvaus:
normaali CT,
mutta:
D:
MRI: bilat.temp.
hyperintensiteetti/
Herpes simplexenkefaliitti
Tuberkulooma
Temporaalinen enkefalosele

MRI:n kehityksen myötä kortikaalisia kehityksellisiä rakennepoikkeavuuksia löytyy enemmän; osa näkyy edelleen vasta
mikroskoopin alla.
Lääkityksen indikaatiot
• Epilepsialääkitys aloitetaan välittömästi diagnoosin jälkeen
eli kun kohtauksen uusiutumisriski on ilmeinen:
– 1-2 vuoden aikana on ollut kaksi tai useampia
epileptisiä kohtauksia ilman selkeitä altistavia tekijöitä
• Aloitetaan yhdellä lääkkeellä todennäköisesti tehoavalla
annoksella.
• Pyritään yksinkertaiseen lääkehoitoon ns.
luokkahaittavaikutusten (väsymys/huimaus) välttämiseksi.
– Epilepsian lääkehoidossa niukka näyttö
polyterapiasta/lääkeyhdistelmistä hyötymisestä
• Lääkitys aloitetaan jo ensimmäisen
kohtauksen jälkeen, jos kohtauksen
epileptisyys on ilmeinen ja uusiutumisriski
on korkea 
– symptomaattinen epilepsiaoire aivoinfarktin,
aivovamman, iäkkään henkilön dementian tai
muun selkeän etiologisen tekijän yhteydessä
• tai
– nuoruusiän/juveniili myoklonusepilepsia,
(JME, NME, Janz), jonka dg:n varmistavat
anamneesi ja EEG-löydös
1978
fenobarbitaali
fenytoiini
etosuksimidi
karbamatsepiini
valproaatti
bentsodiatsepiinit
2008
vigabatriini
lamotrigiini
okskarbatsepiini
gabapentiini
topiramaatti
tiagabiini
okskarbatsepiini
levetirasetaami
pregabaliini
tsonisamidi
rufinamidi
lakosamidi
Lääkkeen valinta epilepsiassa
potilas
• ikä
• sukupuoli
• raskaussuunnitel
mat
• muut
perussairaudet
• motivaatio
lääkehoitoon
• lääkityshistoria
• henkilökohtaiset
näkemykset
epilepsia
•
•
•
•
uusi diagnoosi
kohtaustyypit
oireyhtymä
vaikeusaste
lääkkeet
•
•
•
•
•
•
•
•
•
teho
vaikutusmekanismi
haittavaikutukset
käyttömuodot
farmakokinetiikka
yhteisvaikutukset
käyttöaiheet
aloitusnopeus
hinta
yleistynyt epilepsia
paikallinen epilepsia
•
•
•
•
•
•
•karbamatsepiini (CBZ)
•okskarbatsepiini (OXC)
•levetirasetaami (LEV)
•topiramaatti (TPM)
•valproaatti (VPA)
•lamotrigiini (LTG)
•tiagabiini (TGB)
•gabapentiini (GBP)
•pregabaliini (PGB)
•tsonisamidi (ZON)
•lakosamidi (LAC)
•erityistilanteet:
• fenytoiini(PHT)
valproaatti
topiramaatti
levetirasetaami
lamotrigiini
(tsonisamidi)
kohtaustyyppien mukaan:
 etosuksimidi
 klonatsepaami
 klobatsaami
• klobatsaami (CLB)
• vigabatriini (VGB)
Vaikutusmekanismit
+
Na+ Na
+
Na+ Na
Na+
Glutamine
SSA
-KG
SSA
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
GDH
GABA-T
GS
GABA-T
Glutamate
Glutamate
GABA
Glutamate
GABA
GABA
Glial cell
Glial cell
AMPA
Na+
NMDA
Na+ Ca2+
“excitation”
GABAA
Post-synaptic
“inhibition” neurone
Cl-
Esim. akuuttihoidossa hyödynnettäviä
lääkeominaisuuksia:
n I.v.muotoiset lääkkeet fenytoiini, valproaatti,
levetirasetaami ja lakosamidi
n Laajakirjoiset eli vähäinen kohtausten pahenemisen
(paradoksaalisen reaktion) riski: levetirasetaami,
topiramaatti, valproaatti ja (lamotrigiini, tsonisamidi)
n Vähäiset lääkeinteraktioriskit: levetirasetaami,
gabapentiini, pregabalini ja topiramaatti.
n Vähäiset allergisten reaktioiden riskit: levetirasetaami,
gabapentiini, pregabalini, topiramaatti ja valproaatti.
n Nopeasti aloitettavat: fenytoiini, valproaatti,
levetirasetaami, gabapentiini, pregabaliini ja
topiramaatti.
n Maksan vajatoiminnassa tai maksa-arvojen kohotessa
voimakkaasti akuuttitilanteessa ovat gabapentiini,
pregabaliini ja levetirasetaami turvallisimmat.
Pitkäaikaisin näyttö tehosta status epilepticuksen
katkaisussa on kuitenkin fenytoiinilla.
n Munuaisten vajaatoiminnassa erityisesti gabapentiinin,
pregabaliinin, levetirasetaamin, lakosamidin ja
topiramaatin annostelua joudutaan pienentämään.
n Leukopenia ja trombopenia voivat vaikeuttaa esim.
solunsalpaajahoidon toteutusta, jolloin joudutaan
välttämään karbamatsepiinia, okskarbatsepiinia,
etosuksimidia ja valproaattia.
Valproaatin (entero/depot) tbl-muotojen
käytön korrelaatio lääkkeen pitoisuuteen
Qiu ym 2003
• Epilepsialääkkeet on rajattu
geneerisen substituution ulkopuolelle
– lääkkeiden biologisen samanarvoisuuden
arviossa sallittu 80-125% vaihteluväli
hyötyosuudessa ja imeytymisvaiheen
nopeudessa
• äkililinen muutos  status epilepticus-riski
Lääkkeiden vakavat haitat
• esim. karbamatsepiini: hepatiitti harvinainen,
mutta kliinisesti merkityksetön maksaentsyymien
nousu yleinen (5-10-22%, Pellock, 1987)
– verenkuvamuutokset: agranulosytoosi 1.4/106,
aplastinen anemia 5/106 ; kliinisesti merkityksetön
neutrofiili- ja leukosyyttimäärän lasku yleinen (1020%)
• valproaatti: vakavan maksareaktion riski lapsilla
alle 2 v + polyfarmasia 1/500; (Dreifuss ym.,
1987;1989);
– aikuisilla, monoterapia 1/45 000
– selittäjänä? POLG-mitokondriomutaatio
• vakavat reaktiot pääsääntöisesti
ensimmäisten käyttökuukausien aikana;
– rutiiniverikoeseurannasta vain rajoitettu
hyöty vakavien haittojen tunnistamisessa
• esim. levetirasetaami, vakava
harvinainen haitta psykoosiriski, myös
muilla epilepsialääkkeillä masennusriski
merkittävänä haittavaikutuksena esim.
topiramaatti, tsonisamidi
Yhteisvaikutukset
• Tarkistus esim. verenpainelääkettä määrätessä
Pharmaca/Sfinx:
– fenytoiini, karbamatsepiini useita merkittäviä
yhteisvaikutuksia: warfariini, e-pillerit, Dvitamiinitarve...
– joidenkin lääkkeiden annosteluun merkittäviä
muutoksia, esim. lamotrigiini (entsyymi-induktorin tai
–inhibiittorin kanssa)
– levetirasetaami, gabapentiini, pregabaliini uusista
melko ongelmattomia, samoin topiramaatti pienillä
annoksilla
Kohtauksille altistavat lääkkeet?
• yleensä voidaan käyttää tai suhteutetaan
käyttöindikaatioon
• esim. antidepressiivit, ei vanhoja trisyklisiä
depressiohoitoannoksilla, SSRI-lääkkeillä
vaikutus suurella osalla potilaista ilm.
kohtauksilta suojaava
• jos lääkkeen käyttösyy vahva, esim.
neurolepteistä klotsapiini  tarvittaessa
aloitetaan/tehostetaan epilepsialääkitystä
Lääkehoidon vaste
Mohanraj & Brodie 2006 Eur J Neurol
• 780 nuorta ja aikuista
• epilepsialääkitys aloitettu 1982-2001
•
•
•
•
•
1.lääke  50.4% kohtauksettomiksi
2.lääkitys  10.7% lisää kohtauksettomiksi
3.lääkitys  2.7%
”
4.lääkitys  0.8%
”
lääkitys = lääkevaihto tai yhdistelmälääkitys
Leikkaushoito tulee
kyseeseen spesifeissä
epilepsiasairauksissa,
jossa kohtauslähtöalue
on tarkasti
paikannettavissa:
Paras näyttö
leikkaushoidosta:
Temporaalilohkoepilepsia
+ mesiaalinen
temporaaliskleroosi
tyypillinen kulku:
teini-iässä alkavat
tajunnanhämärtymisoireis
et kohtaukset, joidenkin
vuosien remissio
lääkehoidolla, sitten
lääkeresistentti tilanne
Jos aivojen kuvantaminen on normaali, kohtausten tarkan
lähtöalueen paikantaminen on vaikeaa ja vaatii invasiivisia
tutkimuksia
• Vagushermostimulaaatio
(VNS)
• vagus ”vaeltaja”
hermo autonomisen
eli tahdosta
riippumattoman
hermoston osa
• laajat
hermotusyhteydet
vatsaan, suolistoon,
keuhkoihin,
pernaan,
sydämeen,
maksaan
munuaisiin,
kurkunpäähän
•Vagushermostimulaation vaikutusmekanismi?
•Verrattain varmoja ollaan, että afferentit yhteydet
ovat keskeisiä: laajat yhteydet  locus coeruleus,
nucleus tractus solitarius, talamus, limbinen
järjestelmä (Boon ym. 2009)
•ns. palliatiivinen hoito:
•vähentää kohtauksia, hyöty n. 50%:llla
•etuna lääkkeistä poikkeavat haitat:
•kurkunpään ärsytysoireet
•toimenpideriskit vähäiset
•vaatii generaattorin pariston uusimisen n.5-7
vuoden välein
Ajokyky
• Ensimmäisen epileptiformisen kohtauksen jälkeen
henkilöajoneuvon ajokielto (ryhmä 1)vähintään 3 kk –
• Raskaan kaluston kuljetuskielto ja ammattimaisen
henkilöliikenteen kuljetuskielto (ryhmä 2) 5 vuotta.
• Ei koske pyörtymistä.
• Jos muuten tarvitsee työssään autoa kulkemiseen esim.
kiinteistövälittäjä, voi näihin töihin palata, kun sovittu
varoaika on ohi.
• Toistunut kohtaus tai epilepsiadiagnoosi ensimmäisen
kohtauksen ja dg:tä tukevan muun tutkimusnäytön altistava aivomuutos perusteella: 1 vuoden ajokielto
(ryhmä 1) eli vuoden kohtaukseton aika ennen ajoluvan
myöntämistä.
...ajokyky
• Krapulapäivä kohtausaltisteena ei lyhennä ajokieltoa.
• Lääkepurun yhteydessä kohtausrelapsi edellyttää
ajokiellon jatkuvan vielä ainakin 3 kuukauden ajan
lääkityksen entiselle tasolle palautuksen jälkeen.
• Lääkepurkuun eteneminen ei vaadi ajokieltoa.
• Muista ajoluvan arviossa muut epilepsian taustalla
mahdollisesti olevat sairaudet ja niiden vaikutus
ajokykyyn.
Epilepsialääkkeen erityiskorvattavuus
 111. Epilepsia ja siihen verrattavat
kouristustilat
 Ylempi erityiskorvattavuusluokka,
elintärkeä lääkitys
 Tavanomaiset lääkkeet
ensisijaislääkkeenä ja lisälääkkeenä
 Tarvitaan erikoislääkärin lausunto -tai
voidaan perustella erikoissairaanhoidossa
otetun kannan (loppuarvioteksti)
perusteella
Epilepsialääkkeen erityiskorvattavuus
 181. Paikallinen ja muu vaikeahoitoinen
epilepsia: Vigabatriini
 182. Paikallinen ja muu vaikeahoitoinen
epilepsia: gabapentiini ja tiagabiini ja
levetirasetaami ja tsonisamidi ja lakosamidi
 183.Paikallinen ja muu vaikeahoitoinen
epilepsia: Lamotrigiini ja topiramaatti
Epilepsian hoitoketju Suomessa
I taso
Perusterveydenhuolto
 oma lääkäri, erityisneuvola
 hoidolla kohtauksettomat potilaat
II taso
Erikoissairaanhoito
 neurologian ja lastenneurologian yksiköt
 diagnostiikka ja ei-kohtauksettomat potilaat, raskauden suunnittelu
ja seuranta, työkykyarviot, kuntoutus
III taso
Erikoissairaanhoito - erikoiskeskus
 yliopistosairaalat; epilepsiaan erikoistunut moniammatillinen
työryhmä
 video-EEG, neuroradiologia
 vaikea epilepsia
IV taso
Epilepsiaan erikoistunut keskus
 KYS ja HYKS; STM on keskittänyt epilepsian invasiivisen
diagnostiikan (kallonsisäiset rekisteröinnit) ja kirurgisen hoidon
Suomessa (vaativa erityistason hoito, asetus)
 vaikean epilepsian erityisdiagnostiikka ja kirurginen hoito
Aikuispotilaan epilepsian vakaan tilanteen seuranta voi
tapahtua perusterveydenhuollossa.
Erikoissairaanhoitoon kuuluu erityisesti:
•
•
•
•
•
Diagnoosivaihe
Lääkehoidon aloitus
Vaikean epilepsian hoito
Lääkepurku/pitkäaikaishoidon päätös
Raskaudenaikainen epilepsian hoito
Kohtausrelapsi pitkän oireettoman vaiheen
jälkeen on aihe uuteen neurologin konsultaatioon.
Epilepsian käypä hoito-ohjeet
• Epilepsiat (aikuiset) ja
• Epileptinen kohtaus (pitkittynyt)
• www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/naytaartikkeli/tunn
us/hoi50072
• www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/naytaartikkeli/tunn
us/hoi50030