Transcript Febril nötropenik hastada ampirik antibiyotik tedavisi

Febril nötropenik hastada
ampirik antibiyotik tedavisi
Dr Recep ÖZTÜRK
İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji AD
[email protected]
Febril nötropenide etken
spektrumunda değişiklikler





Son 20 yıl içinde önemli değişiklikler oldu
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella spp. (%60-70 )
Staphylococcus aureus
Mutad etkenlerin sıklığı azalmış
Mutad etkenlerde antimikrobik maddelere karşı
çoklu ilaç direnci önem kazanmış
Ramphal R. Clin Infect Dis 2004(Suppl 1);39:S25-3.
Febril nötropenik hastalarda infeksiyon
etkeni Gram-pozitif bakteriler
Koagulaz pozitif stafilokoklar (Staphylococcus aureus)
Koagulaz negatif stafilokoklar (Staphylococcus epidermidis vd)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Viridans streptokoklar (S.mitis, S.milleri)
Enterococcus faecalis/faecium
Corynebacterium spp(C.jeikeium, C.urealyticum)
Rhodococcus equi
Bacillus spp.
Clostridium spp (C.septicum, C.tertium)
Listeria monocytogenes
Rothia mucilaginosa
Lactobacillus rhamnosus
Leuconostoc spp.
Direnç




Pseudomonas aeruginosa 3 K Sef:%9-12; İmipenem
%8, Cip:%13
Enterobacter spp:Seftazidim, Piperasilin
tazobaktam:%10-21
GN’lerde kinolon direnci %25 den fazla olan merkezler
var(profilaksi)
Seftazidim+Amikasine %20’den fazla direnç (Malezya,
pediatrik Onkoloji)
Vento
S et al. Lancet Oncol 2003;4:595
Direnç
İmipenem:%3,8
 Sefepim %19
 Seftazidim :%42,5
 Piperasilin tazobaktam %42,9
 Sefoperazon sulbakam %22,5

Esparza F et al. Rev Esp Quimioter. 2006 ;19:247
Ülkemizde direnç durumu



E.coli, Klebsiella, P.aeruginosa
%71.7 gram negatif, %28.3 gram pozitif bakteri
Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları


Karbapenemler %95-97, amikasin %87, sefepim %84,
siprofloksasin %79, seftazidim % 71, seftriakson %68
Gram pozitif bakterilerin duyarlılık oranları, oksasilin
%60, siprofloksasin %53

Gençer ve ark. 2001
Ülkemizde direnç durumu
E.coli’de direnç:IMP %2.5, Sefepim %20.6,
piperasilin tazobaktam %10, siprofloksasin
%46.8
 Pseudomonas:IMP %31.8


Şenol E ve ark 2003
Ülkemizde direnç durumu

Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları
 Karbapenemler
%100(2004:%95-96)
 Sefepim , seftriakson, sefotaksim , seftazidim %90;
 Piperasilin/tazobaktam %80,
 Siprofloksasin %70(%81)
 Gentamisin, tobramisin %80, netilmisin %90, amikasin %100

Stafilokok suşlarında metisilin direnci %55(%61)
 CTF
FEN Grubu 2001, 2004
Ampirik antibiyotik tedavisi

Acil geniş spektrumlu antibiyotik başlanması zorunlu

Mikroorganizmanın cins ve türü, antibiyotik duyarlılığı, hastanın
bireysel özellikleri(risk faktörleri, böbrek/KC yetmezliği)

Kan dolaşımı ve pnömoni yapan major yaygın
patojenler kapsanmalı

Yeni tanımlanan dirençli bakteri profillerine karşı etkili
olmalı


Jones RN et al. Clin Infect Dis 1999;29:495-502
Genellikle kombinasyon, monoterapiye eğilim
Nötropenik hastada antibakteriyel ajanlar

Bütün nötropenik hastalara uygulanabilecek özgül bir
şema ve belirli antibiyotik(ler) yok

Rehberler (IDSA, Japon, Alman, Türk FEN Grubu)
hasta risk faktörleri, infeksiyon tipi, antibiyotik duyarlılık
paternleri, nötropeni süresi vb dikkate alarak
hazırlanmıştır
Hughes WTet al CID 2002;34:730-51
Link H. Ann Hematol. 2003 t;82 Suppl 2:S105-17
Masaoka T. Clin Infect Dis 2004; 39(suppl 2)S49-52
Nötropenik ateş
Düşük risk
Oral
Siprofloksasin/
levofloksasin
+
Amoksisilin
klavulanat
İV
Monoterapi
Sefepim
Seftazidim
Piperasillin
/Tazobaktam*
Karbapenem
Yüksek risk
GP gereksiz
İkili antibiyotik
Aminoglikozit
+
Antipsödomonal
penisilin(APP)
Sefepim
Seftazidim
veya
Karbapenem
GP gerekli
GP
+
Sefepim
Seftazidim
APP
Karbapenem
+
Aminoglikozit
Febril nötropenide sefoperazon
sulbaktam

Sefoperazon/sulbaktam geniş spektrumlu bir antibiyotik
kombinasyonudur

İV/İM uygulama sonrasında pek çok doku ve sıvıda yüksek
terapötik yoğunluk sağlanır ve devam eder

Tekrarlayıcı dozlar sonrasında birikme bulgusu yok

Yaşlılar, çocuklar, hafif/orta böbrek yetmezlikli hastalarda
kullanımı uygun

İlaç etkileşimleri az

Sulbaktamın -laktamaz indüklemesi klavulanik asitten zayıf
Etki sepktrumu

Gram-pozitif aeroplar




Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus
pneumoniae, and Streptococcus pyogenes
Gram-negatif aeroblar
 Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, ve
Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Enterobacter
spp., Proteus spp., Escherichia coli)
Anaeroblar
 Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Fusobacterium ve
Peptostreptococcus spp.
Sefoperazon/sulbaktam hastanede tedavi edilen infeksiyonların
empirik tedavisinin çoğu için uygundur
In Vitro Duyarlılık


n=736, 9 merkezde yapılan çalışma
Test edilen 7 antibiyotik
 Sefepim,
seftazidim, sefotaksim, imipenem, aztreonam,
sefoperazon/sulbaktam, tikarsilin/klavulanat

Denenen İzolatlar


Enterobacter türleri(%73), E. Coli(%93-eSBL %78), Klebsiella
türleri(%71, ESBL %62,8), Serratia türleri, Citrobacter türleri,
Acinetobacter türleri(%73,8), P. Aeruginosa(%59,4), S.aureus
Test edilen yedi beta laktamajan arasında 736 izolata
karşı en yüksek etkinliği sağlayanlar( sırasıyla)

İmipenem, sefepim ve sefoperazon/sulbaktam’dı
Korten V ve ark. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:65
Sefoperazon sulbaktam duyarlılık durumu
Acinetobacter
Acinetobacter suşlarının
suşlarının çeşitli
çeşitli antibiyotiklere
antibiyotiklere duyarlılık
duyarlılık oranları
oranları
İmipenem
%85
%85
%74
%74
Sefoperazon-sulbaktam
Sefepim
%44
%44
Tikarsilin/klavulanat
%29
%29
Seftazidim
Sefotaksim
Aztreonam
%24
%24
%19
%19
n=80
İn vitro çalışma
%17
%17
The Turkish Antimicrobial Resistance Study Group. Pfaller M. A, Korten V. et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:65-73
The Japan Antimicrobial Resistance Study Group. DIAGN MICROBIOL INFECT DIS 1999;35:307–315
HigginS PG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY 2004, p. 1586–1592
Jacoby GA. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
1990<;34:858-862
 Sefoperazon/sulbaktamın
kanıtlanmış
klinik etkinliği
Nozokomiyal
sinüzit , pnömoni (pediatrik
hastalar dahil)
Karın
içi infeksiyonlar
Obstetrik/jinekolojik
Üriner
infeksiyonlar
sistem infeksiyonları
Nötropenik
ateş
Nötropenik ateş

Eşleştirmeli, prospektif, çift kör çalışma (ABD)

Kemoterapi ilişkili nötropenik ateşi olan erişkin kanser
hastaları ( >16 yaş)

Tedavi:
 Cefoperazone/sulbactam 2 g/1 g günde 3 kez IV
 Ceftazidime 2 g günde 3 kez IV
 İnfeksiyon iyileşene kadar
Değerlendirme:
 Klinik cevap (semptom ve bulgular)

 Bakteriyolojik
cevap
Chandrasekar PH. J Pharm Technol 1998;14:63–9.
Nötropenik ateş
Klinik cevap (hasta, %)
C/S
Ctz
72 saatte
Başlangıçta cevap
Cevap yok
(n=38)
20 (52.6)
18 (47.3)
(n=44)
23 (52.3)
21 (47.7)
5. gün
Devamlı cevap
Relaps
Cevap yok
(n=38)
20 (52.6)
3 (7.9)
15 (39.5)
(n=44)
23 (52.3)
4 (9.1)
16 (36.4)
Tedavi sonunda
Devam eden cevap
(n=59)
19 (32.2)
(n=59)
26 (44.1)
C/S, cefoperazone/sulbactam; Ctz, ceftazidine.
Chandrasekar PH. J Pharm Technol 1998;14:63–90.
Febril granulositopenik hastalar

Açık, eşleştirmeli, prospektif, tek merkezli çalışma (ABD)

Granulositopeni ve ateşi (>38ºC) olan erişkin (16 yaş)
hastalar

Tedavi:


Cefoperazone/sulbactam 4 g/2 g günde 2 kez IV

Imipenem/cilastatin 500 mg IV 4 kez

Tedavi süresi sınırlı değil
Değerlendirme:

Klinik cevap

Bakteriyolojik cevap
Winston DJ et al. Clin Infect Dis 1998;26:576–83.
Winston DJ et al. Clin Infect Dis 1998;26:576–83.
Febril nötropenik hastalar
Akan et al




Açık, prospektif, eşleştirmeli, tek merkezli çalışma(Turkiye)
Erişkin febril nötroepnik hastalar
Tedavi:
 Cefoperazone/sulbactam 2 g 2 kez günde ve amikacin günde 2
kez 500 mg IV
 Ceftazidime 2 g günde 3 kez ve amikacin günde 2 kez 500 mg IV
 Minimum tedavi süresi 7 gün
Değerlendirme:
 Klinik cevap (teavinin başlamasından sonra 72 saat veya ateşsiz
5. gün)
Akan H et al. Mikrobiyol Bült 1995;29:131–5.
Akan H et al. Mikrobiyol Bült 1995;29:131–5.
Nötropenik ateş

Prospektif, eşleştirmeli, değerlendiren-kör, tek merkezli çalışma
(ABD)

Ateş ve nötroepnili erişkin kanser hastaları

Tedavi:
Cefoperazone/sulbactam 2 g/1 g günde 3 kez + vancomycin
1 g günde 2 kez
 Imipenem/cilastatin 500 mg/m2 günde 4 kez + vancomycin
1 g günde 2 kez
 Tedavi süresi sınırlı değil


Değerlendirme:
 Yalnızca klinik cevap
Bodey G et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:625–34.
Nötropenik ateş
Klinik başarı (%)
Ateş tipi
C/S + V
I+V
Kaynak belli değil
75 (n=80)
72 (n=103)
Dokümante edilen infeksiyon
71 (n=80)
86 (n=72)
Klinik olarak dokümante
54 (n=39)
59 (n=29)
Mikrobiyolojik olarak dokümante88 (n=41)
Toplam
74 (n=194)
86 (n=43)
73 (n=175)
C/S + V, cefoperazone/sulbactam + vancomycin; I + V, imipenem/cilastatin +
vancomycin.
Bodey G et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:625–34.
Febril nötropeni



Prospektif, randomize, tek merkezli çalışma (Türkiye)
Hematolojik malinite ve solid tümorlü hastalar
Tedavi
 Cefoperazone/sulbactam 2 g/1 g günde 3 kez + amikacin
1 g /gün(n:15)
 Imipenem/cilastatin 500 mg günde 4 kez
 Tedavi süresi sınırlı değil





%73 kültür pozitif (izolatların %62si gram pozitif)
En sık infeksiyon:bakteremi
Başlangıç klinik cevap: her iki rejimle %60
Önemli yan etki yok
İmipenem monoterapisi ve sulbactam-cefoperazone+ amikacin
kombine tedavisi eşit etkili
Ozyilkan O, Yalcintas U, Baskan S.Imipenem-cilastatin versus sulbactam-cefoperazone plus amikacin in the initial
treatment of febrile neutropenic cancer patients.Korean J Intern Med. 1999 ;14(2):15-9.
Japon FEN Rehberi

In Japan, a third-generation cephalosporin
(cefoperazone/sulbactam) and fourthgeneration cephalosporins other than
cefepime, (e.g., cefpirome and cefozopran)
are often used, although the efficacy of
these agents as empirical therapy for febrile
neutropenia has not been documented in
large randomized trials

Tamura K. Clinical Infectious Diseases 2004;
39:S59–64
Türk FEN Rehberi
Seftazidim
 Sefepim
 İmpenem
 Meropenem
 Piperasilin tazobaktam
 Sefoperazon sulbaktam

Böbrek ve KC yetmezliğinde doz
 Kreatinin
klirensi 30 ml/dak olunca
ikinci doz sulbaktamsız verilir
 Ağır karaciğer yetmezliğinde(ileri
devre siroz) doz yarıya
indirilir(maks:4g/gün sefoperazon)
Yan etkiler(1)

Sefoperazon/sulbaktam genel olarak iyi tolere edilir

Geniş bir hasta grubuna uygulama için uygun

Sefoperazon gebelik için B kategorisinde

En sık yan etkiler (%1-10):

Döküntüğ(makülopapüler)(%2)

Artmış KC fonksiyon testleri (AST,ALT)(%5-10)

Pozitif direkt Coombs testi

İshal(%3)

Nötropeni(%2), hematokrit azalması(%5), geçici
eozinofili(%10)
Yan etkiler(2)

Seyrek yan etkiler(%1)
 Bulantı,
kusma
 Psödomembranoz kolit
 Hipoprotrombinemi

Vit K yapan bakterilerin yıkımı; sahip olunan
metiltetrazolitol yan zincirinin protrombin aktivitesini
önlemesi
 Kreatinin
 İlaç
artması
ateşi
 İnjeksiyon yerinde endürasyon, flebit