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TOXICOCINÉTICA
Dr. Diego González Machín
Asesor en Toxicología CEPIS/OPS
TOXICOCINÉTICA
DEFINICIÓN
La Quimiobiocinética o Toxicocinética
estudia los cambios que ocurren a través
del tiempo, en la absorción, distribución,
biotransformación y eliminación de los
tóxicos en el organismo
TOXICOCINÉTICA
OBJETO DE ESTUDIO
Buscar datos que permitan una
evaluación confiable de la
peligrosidad de los productos
químicos para el hombre.
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN
FASES
METABOLISMO
ELIMINACIÓN
ABSORCIÓN
Ingreso de una sustancia a la circulación,
atravesando las membranas biológicas.
Para ello se deben penetrar las diferentes
barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal,
respiratoria (alveolar), vascular, etc.
GASTRO
INTESTINAL
INHALATORIA
PIEL Y
MUCOSAS
VÍAS DE
ABSORCIÓN
PIEL Y MUCOSAS
MUCOSA VAGINAL
MUCOSA
URETRAL
UÑAS
PELO
Piel Y Mucosas
VÍA INHALATORIA
VÍA GASTROINTESTINAL
TOXICOCINÉTICA
ABSORCIÓN
Toda absorción biológica requiere
el paso a través de una membrana
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración del
agente en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de
un compuesto
Concentración en disolvente orgánico
(aceite de oliva, heptano o n-octanol)
Cp = -----------------------------------------------------Concentración en agua
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan
rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición
alrededor de 1 son mejor absorbibles por
los sistemas biológicos
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades hidrofílicas:
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3; -CONH2; -OCH3
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades lipofílicas (hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftilo
ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
Ejemplos de fórmulas químicas de
compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
BENCENO
TOLUENO
CH2C1
Cl
NO2
Cl
C
Cl
Cl
Tetracloruro de Carbono
Cloruro
de
Bencilo
Nitrobenceno
Ejemplos de fórmulas químicas de
compuestos liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
NH2
OH
COOH
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Anilina
Fenol
CH3
CH3 C
Ac. Benzoico
CH3 - CH2 - CH2 - C = O
OH
H
Isopropanol
OH
Ac. Butírico
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa del
compuesto y del pH del medio.
pKa es el pH del medio al que el 50% de las
moléculas están en la forma no ionizada y el
50% en la forma ionizada.
PH
1
Ácido
benzoico
COOH
% no
inoizado
99,9
Anilina
% no
ionizado
NH3+
2
99
0,1
3
90
1
4
50
10
5
COO
10
NH2
50
6
1
90
7
0,1
99
Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)
y de la Anilina (pKA = 5)
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamaño
molecular
> dificultad
< dificultad
Moléculas esféricas
> facilidad
MECANISMOS DE ABSORCIÓN
Difusión simple o pasiva
Difusión o transporte facilitado
Transporte Activo o Especial
Filtración a través de poros
de la membrana
Endocitosis
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
a) Difusión simple o pasiva
Es proporcional a:
gradiente de concentración
espesor de la membrana
superficie disponible para la difusión
liposolubilidad
grado de ionización
DIFUSIÓN PASIVA
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
b) Difusión o transporte facilitado
Requiere de “moléculas
transportadoras”, que están en
membrana.
Se realiza a favor de un gradiente de
concentración.
NO requiere energía.
DIFUSIÓN FACILITADA
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
c) Transporte Activo o Especial
Requiere de un “transportador”
Se realiza en contra del gradiente de
concentración o electroquímico
Implica gasto de energía (ATP)
Sólo lo utilizan sustancias de peso
molecular elevado, hidrosolubles o
aún ionizadas
Es el mecanismo utilizado por los
ácidos y bases fuertes
TRANSPORTE ACTIVO
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros
de la membrana
Está regulado por:
tamaño de las
moléculas
hidrosolubilidad
carga eléctrica
interacción químico
-membrana
configuración
tamaño de los poros
Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros
de la membrana
Medio
extracelular
MEMBRANA
Agente
químico
hidrosoluble
CELULAR
Medio
intracelular
Agente
químico
hidrosoluble
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
f) Endocitosis
La membrana celular engloba la
sustancia y forma una invaginación que
envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos
(fagocitosis), liberándolos enseguida en el
otro lado de la misma.
ENDOCITOSIS
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
PIEL Y MUCOSAS
Del contacto del agente
químico con el tejido,
pueden tener lugar
cuatro hechos:
1
La epidermis actúa como barrera efectiva
y el agente químico no es capaz de dañarla
2
Reacción del agente químico con la
superficie cutánea provocando irritación
Del contacto del agente
químico con el tejido,
pueden tener lugar
cuatro hechos:
3
4
El agente químico penetra, reacciona con
proteínas del tejido y produce sensibilización
y reacción alérgica
El agente químico se difunde en epidermis,
glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos
pilosos e ingresa en la corriente sanguínea
para una posterior acción sobre órganos y
sistemas
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
2. Hidratación
3. Propiedades fisicoquímicas del
compuesto:
Solubilidad
Peso molecular
Tamaño
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
ABSORCIÓN DÉRMICA
4. Tiempo de contacto
5. Irrigación sanguínea
6. Afinidad de los químicos por los
constituyentes tisulares.
Sustancias fácilmente absorbidas
por la piel
Fenol y sus derivados
Disolventes clorados
Compuestos aromáticos
Tetraetilo de plomo
Plaguicidas organoclorados
VÍA GASTROINTESTINAL
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
VACIAMIENTO GÁSTRICO
Aceleran el vaciamiento:
La condición de ayuno
Administración de soluciones
alcalinizantes
Ansiedad
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
VACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan:
Presencia de grasas y ácidos grasos
en la dieta
Comidas abundantes y/o muy
viscosas
Alta concentración de electrolitos
y de hidrógeno
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
VACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan:
Administración de fármacos como:
antiespasmódicos (atropina)
analgésicos narcóticos (morfina)
psicofármacos (imipramina, amitriptilina,
clorpromazina, desipramina)
VÍA INHALATORIA
FACTORES QUE FAVORECEN
LA ABSORCIÓN PULMONAR:
Extensa área pulmonar, más o menos
90 m2 y amplitud del área de los alveólos,
entre 50-100 m2
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Riego sanguíneo muy rico por la alta
vascularización
FACTORES QUE FAVORECEN
LA ABSORCIÓN PULMONAR:
Contacto constante del sistema
respiratorio con el ambiente externo
El agente químico absorbido puede
alcanzar centros vitales como el SNC y
otros órganos sin pasar por el hígado,
ya que van directamente al torrente
circulatorio
ABSORCIÓN PULMONAR
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
Depende de:
Características físicas de las partículas
(dimensión, forma, densidad y
configuración) que determinan su
comportamiento aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y
patológicos, del tracto respiratorio
ABSORCIÓN PULMONAR
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
Depende de:
Características de la ventilación:
- volumen
- flujo
- velocidad del aire inspirado.
El depósito ocurre en tres
regiones fundamentales:
Cambio de
dirección
Brusco
Nasofaringe
(5-30 m m)
impacto inercial
Pequeño
++++
Tráquea
Bronquios
Menos
brusco
Velocidad del aire
+++
Bronquiolos
(1-5 m m)
Sedimentación
++
Alvéolos
(<1 m m)
+
Difusión
0
ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:
Disolución en el sitio de depósito
(partículas solubles)
Las insolubles se pueden retirar
por varios mecanismos:
traqueobronquial, son transportadas
hacia la faringe por los cilios, se ingieren
o se expectoran
desintegración
fagocitosis
paso a la sangre
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que
la sustancia química es distribuida por
la sangre a los distintos tejidos.
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN INICIAL
Propiedades fisicoquímicas de la
sustancia (liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversos
órganos
Concentración relativa en sangre
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN FINAL
Tasa de penetración de la sustancia,
a través de las membranas
Sitios de fijación disponibles (en
el plasma y tejidos) y afinidad por
los mismos
FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan
reversiblemente con sustratos como
albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,
nucleoproteínas y fosfolípidos.
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante es la albúmina
(tamaño mayor y su superficie
relativamente grande), quien fija tanto
aniones como cationes.
La fijación es función de la concentración
de la sustancia y puede ser reversible o
irreversible, dependiendo de la
intensidad de fijación del enlace
fisicoquímico,
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Existe un equilibrio entre el tóxico en su
forma libre y ligado.
La fracción libre es la activa
La fracción ligada a las proteínas se
comporta como un depósito inerte.
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN
Melanina de ojo
Compuestos policíclicos
aromáticos
Huesos y dientes
Algunos metales y aniones
orgánicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica
Organofosforados y
organoclorados
Cloroformo
Mercurio
Monoxido de carbono
Arsénico
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales
Tetracloruro
de carbono
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN
Placenta
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol
Grasas
Insecticidas
organoclorados
Bifenilos policlorados
(BPC)
Transformación metabólica que
convierte a una sustancia química
exógena en un derivado (metabolito),
en el organismo.
METABOLISMO
CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formación
de compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico
(caso más frecuente)
Transformar el producto original en
compuestos mas activos
CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Metanol
Ácido fórmico
Parathión
Paraoxón
Anilina
Fenilhidroxilamina
BIOTRANSFORMACIÓN
Implican la incorporación
de grupos funcionales reactivos
como son:
OH, NH+2, COOH,
COO=, epóxido, SH, etc.
BIOTRANSFORMACIÓN
Requieren la participación de
enzimas oxidasas, reductasas,
deshidrogenasas, etc.
(se encuentran principalmente
en los microsomas hepáticos)
BIOTRANSFORMACIÓN
Importante intervención de
Citocromos como el P-450 y el b-5,
en presencia de Oxígeno,
Nicotinamida adenin dinucleótido,
en su forma reducida (NADPH)
BIOTRANSFORMACIÓN
Se produce en:
Hígado
Otros: Riñón, tracto gastrointestinal,
pulmón, placenta y en sangre
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Los xenobióticos se biotransforman
en 2 fases:
Fase I, o presintética:
Comprende reacciones de oxidación,
reducción e hidrólisis
Fase II, o sintética:
Comprende reacciones de conjugación.
BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO
OH
Fase II
Fase I
Benceno
Fenol
Bencil
glucurónido
OSO3H
Sulfato de
fenilo
Excreción de la sustancia en su forma
original o como metabolitos, por diferentes
vías: orina, bilis, heces, aire expirado y
en menor grado por la leche, sudor, saliva
y las secreciones del TGI.
ELIMINACIÓN
ELIMINACIÓN
VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de:
Orina
Secreciones del TGI
Bilis
Saliva
Heces
Sudor
Aire espirado
Leche
Excreción Renal
Excreción renal:
Los riñones son la ruta más importante para la
excreción
Factores que influyen en la excreción renal de
tóxicos:
filtración glomerular
pKa del agente químico
flujo plasmático
renal
reabsorción tubular
pH de la orina
Los tres mecanismos de excreción
renal son:
Filtración glomerular
Transporte o difusión tubular pasiva
Transporte tubular activo
TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO
APARATO
GASTROINTESTINAL
~95%
Hg++
SANGRE
demetilación
MeHg
SNC
HÍGADO
PLACENTA
RIÑÓN
Hg++
principalmente
FETO (SNC)
PELO
Hg++
ORINA
ÓRGANO
CRÍTICO
HECES
INDICADOR
BIOLÓGICO
Fuente: G. Corey ECO/1998
Toxicocinética es lo que el organismo le hace
al tóxico
Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al
organismo