Transcript Rédaction du protocole de recherche

Protocole de recherche :
conception, rédaction, mise en œuvre
Dr JL FAILLIE
Centre régional de pharmacovigilance du Languedoc Roussillon
CHRU Montpellier
Avril 2012
PLAN
Conception d’une étude clinique
Schéma général d’une étude clinique
Définir l’objectif principal
Recherche bibliographique
Choix du type d’étude
Rédaction du protocole de recherche
Généralités
Caractéristiques
Obligations réglementaires
Contenu
Mise en œuvre
Exemple
Schéma général d’une étude clinique
Concevoir l’étude
idée
de recherche
conception
de
l'étude

Comparer à la bibliographie
Déterminer l’objectif principal

Déterminer le schéma d'étude
Vérifier la faisabilité
Ecrire le protocole
Schéma général d’une étude clinique
Réaliser l’étude
préparation
de
l'étude
réalisation
de
l'étude
analyse
des
données

Développer les procédures de l'étude
Respect de la réglementation
Formation des équipes

Inclure les patients
Réaliser le suivi
Saisir et gérer les données

Geler la base de données
Générer les données à analyser
Analyser les données
Interpréter les résultats
Schéma général d’une étude clinique
Valoriser l’étude
rapport
final
valorisation
des
résultats

Synthèse des résultats
Comparer à la bibliographie

Ecrire les publications
Soumettre les brevets
PLAN
Conception d’une étude clinique
Schéma général d’une étude clinique
Définir l’objectif principal
Recherche bibliographique
Choix du type d’étude
Rédaction du protocole de recherche
Généralités
Caractéristiques
Obligations réglementaires
Contenu
Mise en œuvre
Exemple
Définir l’objectif principal
De l‘idée de recherche à l’objectif principal
idée
primaire
Étude de
l'état de l'art
idée
de
recherche
question
de
recherche



Recherche bibliographique
Analyse critique des publications sélectionnées
Précision de l'idée
Argumenter le rationnel
• en terme de santé publique
• lacunes des connaissances
• en termes d'originalité, d'utilité (retombées
pratiques)…
Formalisation de la question en terme d'objectifs
(objet de l’étude, population cible, intervention,
critère de jugement)
= OBJECTIF PRINCIPAL
Recherche bibliographique
Faire une revue de la littérature sur la question étudiée afin de :
- Justifier la réalisation de l’étude
• Connaitre l’état actuel des connaissances
• Juger de la pertinence de la question
• Mettre en évidence des lacunes dans la littérature
- Comparer les résultats obtenus à la « littérature »
Recherche bibliographique
Moyens :
Bibliothèques
- Universités (thèses…)
- Service hospitalier
- ORS (observatoire régional de la santé)…
Sites internet (HAS, CCLIN, moteur de recherche généraliste…)
Banques de données en ligne :
- Banque de Données en Santé Publique http://www.bdsp.ehesp.fr/Base/
- Bases de l’Institut National d’Information Scientifique et Technique (InistCNRS) http://cat.inist.fr/
- Pubmed / Medline +++
Recherche bibliographique avec Pubmed
Site : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
• Développé par le National Center for Biotechnology Information (NCBI)
• Hébergé par la bibliothèque nationale de médecine américaine du National
Institute of Health.
Pubmed = moteur de recherche gratuit
Medline = base de données en ligne
• Rassemble des citations et des résumés (abstracts) d'articles de recherche
biomédicale.
• Base de données de référence pour les sciences biomédicales.
• 500 000 nouveaux articles chaque année
• En février 2011, 20,7 millions d’articles, 11,7 millions avec abstract, 3,2
millions en free full-text.
Tutoriels : http://www.nlm.nih.gov/bsd/disted/pubmed.html
MyNCBI : Compte personnel gratuit avec
enregistrement de recherches / Alertes
Domaines de recherche :
•Pubmed
•auteurs
•journaux
•MeSH
•PMC (free full text)
Modification de la liste (display settings):
•nombre de références par pages
•format d’affichage (titre, abstract…)
•tri (sort) :
par auteur
par date
par journal
Advanced Search - Limites de la recherche :
•champ (ex. : all, author, MeSH …)
•type de publications
•âge, sexe, homme vs animal
•dates (publication ou référencement)
•langue
•thème (ex. : AIDS, cancer, histoire…)
Lien vers full text (payant ou accès réservé)
Clipboard (Send to clipboard):
= presse-papiers
•enregistrement temporaire des références
•une ou plusieurs requêtes
•possibilité de :
tri
export
impression
Articles reliés à la question recherchée
Recherche bibliographique avec Pubmed
Opérateurs booléens :
- Espace = AND par défaut
- AND ( ou +), OR, NOT (ou -)
- combinaisons : ( )
Syntaxe :
- troncature (tox* : recherche tous les mots commençant par tox )
- synonymes auto (vitamin H = biotin)
- chaînes de mots : auto (fever of unknowm origin) ou « … »
Tags : ‘ terme [tag] ’
- [au] : auteur , [1au] : premier auteur
- [dp] : date de publication (yyyy:yyyy)
- [ti] : dans le titre
- [tiab] : dans le titre ou l’abstract
- …
Recherche bibliographique avec Pubmed
La méthodologie de recherche sur pubmed est l’association de motsclés.
Mots clés : MeSH (Medical Subjects Headings)
- thésaurus de mots clés
- mise à jour annuelle par la NLM
- pour standardiser les requêtes
- en anglais !
Traduction : CISMEF
http://pts.chu-rouen.fr/recherche.html
Recherche bibliographique
Faire une recherche bibliographique large :
• Pubmed avec et sans MeSH
• Pubmed – Related citations
• Moteurs de recherche généralistes
(http://scholar.google.fr/)
• Examiner les références bibliographiques des
articles trouvés
• …
PLAN
Conception d’une étude clinique
Schéma général d’une étude clinique
Définir l’objectif principal
Recherche bibliographique
Choix du type d’étude
Rédaction du protocole de recherche
Généralités
Caractéristiques
Obligations réglementaires
Contenu
Mise en œuvre
Exemple
Choix du type d’étude
Intervention ou contrôle de l’exposition
Non
Études observationnelles
Études descriptives
Fréquence et répartition
d’un état de santé
Enquêtes
de prévalence
Transversales uniques
ou répétées
Enquêtes d’incidence
(cohorte descriptive)
Longitudinales
Études analytiques / étiologiques
Recherche de facteurs de risque /
facteurs pronostiques
Enquêtes cas-témoins
Retrospectives
Enquêtes de cohorte
exposés – non exposés
- Historique/rétrospectives
- Historico-prospectives
- Prospectives
Oui
Études expérimentales
Études d’évaluation de
procédures :
- diagnostiques :
Études diagnostiques
- thérapeutiques :
Essais thérapeutiques
- d’intervention en
santé publique :
Études avant/après
Études ici/ailleurs
PLAN
Conception d’une étude clinique
Schéma général d’une étude clinique
Définir l’objectif principal
Recherche bibliographique
Choix du type d’étude
Rédaction du protocole de recherche
Généralités
Caractéristiques
Obligations réglementaires
Contenu
Mise en œuvre
Exemple
Rédaction du protocole - Généralités
Toute étude repose sur un protocole écrit qui décrit précisément :
- la justification de l’étude
- la question étudiée et les objectifs de l’étude
- le choix du schéma d’étude (type d’étude)
- la population étudiée (critères de sélection)
- les procédures réalisée (traitements, diagnostics…)
- les critères de jugement et de leur mesure
- les modalités du tirage au sort, de la randomisation
- le calcul du nombre de sujets nécessaires
- l'organisation, la mise en place, la surveillance
- le recueil et de la méthode d'analyse statistique des données
Rédaction du protocole - Généralités
Définir et conduire des études sans les ressources et les
compétences scientifiques nécessaires doit être
considéré comme non éthique
Un mauvais protocole n’est pas éthique
 Le protocole de recherche doit respecter les Bonnes Pratiques
Cliniques (Dir 2001/20/CE art.1., GCP-E6) : ensemble d’exigences de
qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan
international, devant être respectées lors de la conception, la mise en place,
le recueil des données et l’expression de leurs résultats afin de garantir :
- que les droits et la sécurité des personnes se prêtant à l’essai ainsi que la
confidentialité des informations qui les concernent sont protégés
- que les données sont intègres, authentiques et vérifiables
http://www.ich.org/
Rédaction du protocole – Généralités
• Rédigé avant le début de l’étude
• Instrument pour justifier le projet dans le cadre :
- de l’obtention des moyens financiers
- des autorisations réglementaires nécessaires (CPP,
CNIL,….)
• Document de référence pour tous ceux qui participent à la
réalisation de l'étude
• Doit être accessible à toutes les personnes concernées par
l’étude, notamment les personnes qui seront inclus dans
celle-ci
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Rédaction du protocole – Caractéristiques
• Les impératifs :
- Doit comprendre tous les éléments nécessaires à la
compréhension et à la réalisation de l’étude
- Pas de modèle standard (différents types d’études)
 adaptation à la question posée
- Des points clés à faire figurer dans tout protocole
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Rédaction du protocole – Caractéristiques
• Doit être détaillé
• Doit préciser le but de l'étude, et les questions auxquelles
elle doit apporter des réponses
• Doit montrer que l'investigateur connaît la littérature
scientifique sur le sujet
• Devrait inclure des éléments portant sur les délais de
réalisation, les publications et la liste des auteurs
• Propriété intellectuelle des chercheurs = document
confidentiel pour ceux qui le lisent ou qui l'évaluent.
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Rédaction du protocole – Obligations réglementaires
• Etudes observationnelles « pures » :
(= aucune procédure « invasive » pour les sujets)
- Soumises à l’autorisation de la CNIL (Commission
Nationale Informatique et Libertés) – loi de 1978
•
•
•
•
Données Anonymes ou indirectement anonymes
Accès sécurisé aux données
Conservation limitée dans le temps
Les personnes doivent être informés et leurs droits d’accès
doivent être clairement signalés
- Comme la CNIL n’est pas compétente pour statuer sur
la pertinence du recueil des données en matière
médicale, il faut obtenir au préalable l’avis favorable du
CCTIRS (Comité Consultatif pour le Traitement de
l’Information pour la Recherche en Santé)
Rédaction du protocole – Obligations réglementaires
• Recherche clinique biomédicale:
(= possibilité d’un risque pour le sujet)
- CCTIRS
- CNIL
- Autorisation du CPP (Comité de Protection des
Personnes) :
• s'assurer que le projet respecte les mesures médicales,
éthiques et juridiques visant à assurer la protection des
personnes qui participeront à cette recherche.
• composé de médecins, méthodologistes, pharmaciens ,
infirmiers , psychologues, juristes , représentants
d'associations patients ou d'usagers du système de santé et
personnes qualifié en matière d'éthique et dans le domaine
social.
PLAN
Conception d’une étude clinique
Schéma général d’une étude clinique
Définir l’objectif principal
Recherche bibliographique
Choix du type d’étude
Rédaction du protocole de recherche
Généralités
Caractéristiques
Obligations réglementaires
Contenu
Mise en œuvre
Exemple
Rédaction du protocole – Contenu général
• IDENTIFICATION
• JUSTIFICATION / OBJECTIFS
• METHODES :
- TYPE D’ETUDE
- POPULATION
- CRITERES DE JUGEMENT
- RECUEIL DES DONNEES
- NSN-ANALYSE STATISTIQUE
• REALISATION PRATIQUE DE L’ETUDE
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Rédaction du protocole – Identification
• Un titre décrivant l’objet de l’étude
• L’identité et les fonctions du responsable de l'étude et des
autres membres de l’équipe chargée de l'étude.
• L’identité et les fonctions de la personne responsable de la
mise en œuvre du traitement automatisé des données et les
catégories de personnes qui mettront en œuvre ce traitement
ainsi que celles qui auront accès aux données, y compris, lors
des procédures de contrôle de qualité (mentions légales CNIL)
• Mention des conflits d’intérêt potentiels et de leur
compatibilité avec le respect des BPC
• L’identité du/des financeur(s) de l’étude et la justification de
son/leur implication financière
• Un résumé exposant les objectifs de l'étude, les principaux
éléments de la méthodologie et de la stratégie d'analyse
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statistique
Rédaction du protocole – Justification
Justification par une revue complète de la littérature pertinente
avec référencement bibliographique, en détaillant :
- le contexte, l’état actuel des connaissances
- le caractère pertinent de l'étude
- les hypothèses de la recherche et résultats attendus
- la justification de la méthodologie et des modalité de
l’intervention
- la description de la population à étudier
- les bénéfices et les risques prévisibles et connus pour les
personnes
- les problèmes méthodologiques à prendre en
considération ou méritant un examen particulier.
Rédaction du protocole – Objectifs
-
Objectif principal : unique, identifié sans ambiguïté,
précisant :
• L’objet de l’étude :
-
•
•
•
-
Evaluation d'une procédure diagnostique, thérapeutique, de
dépistage
Estimation d'un pronostic, d’une incidence, d’une prévalence
Mise en évidence de facteurs de risque
Evaluation des pratiques professionnelles
Evaluation médico-économique
La population d’étude
L’intervention
Le critère de jugement principal
Objectifs secondaires : facultatifs , doivent être clairement
identifiés
Rédaction du protocole – Plan expérimental
•
Type d’étude
-
Essai de phase II
-
Essai contrôlé randomisé de phase III
-
Etude de cohorte descriptive
-
Etude de cohorte exposé/non exposé pro ou retrospective
-
Etude cas-témoin
-
Etude transversale ou enquête de prévalence
•
Caractéristiques
-
Mono ou multicentrique
-
Nombre de groupes comparés, groupes parallèles, cross over, cluster…
-
En ouvert, aveugle, double aveugle
-
Si l’étude est une étude pilote: Pourquoi? Perspectives
Critères en fonction desquels il sera décidé d’entreprendre une étude en
grandeur réelle à l’issue de l’étude pilote
Rédaction du protocole – Population
• Définition des populations cible et source
- Cible: à laquelle on veut extrapoler
- Source: d’où l’échantillon sera extrait
• Nature,
caractéristiques
géographiques,
démographique….
socio
• Définition de l’échantillon/population d’étude
- Critères d’inclusion et de non inclusion
- Modalités de randomisation, d’appariement le cas échéant
• Prévoir l'attitude à adopter vis à vis des inclus à tort, des
arrêts prématuré, des écarts au protocole, des perdus de vue.
- motifs de non respect du protocole
- procédure de relance et de recherche de l'information
 Etape capitale pour éviter les biais
Rédaction du protocole – Critères de jugement
Critères de jugement :
• Principal :
- Dans l’idéal : unique, clinique, objectif, fiable,
reproductible
- Description précise ainsi que sa méthode de
recueil: Avec quel outil? Quelle technique de
mesure? Par qui? À quel moment? Mesure répétée
dans le temps? En aveugle/insu ?
• Secondaires:
- Peuvent corroborer le CJ principal
- Ou répondre à des objectifs secondaires propres
Cofacteurs, facteurs de confusion pour ajuster ou apparier
Rédaction du protocole – Intervention (essais)
Descriptions des procédures expérimentales
Ex : évaluation d’un médicament :
- Traitements expérimentaux
- Administration / Posologie
- Médicaments et traitements autorisés et interdits dans le
cadre du protocole
- Méthodes de suivi de l’observance au traitement
Rédaction du protocole – Planning et surveillance
•
Planning : début de l'étude, durée prévisible de l'inclusion,
durée du suivi : durée totale de l'étude.
•
Détails des visites et examens prévus :
-
Visite de pré-inclusion (Vpré)
-
Visite d’inclusion (Vinc)
-
Visite de suivie (Vs)
-
La visite de fin de recherche (Vfin)
Rédaction du protocole – Méthodologie statistique
•
Analyse statistique
-
Type d’analyse à effectuer
-
Détails et justification des méthodes statistiques adéquates
•
Calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN)
-
Calculé sur le critère de jugement principal pour répondre à
l’objectif principal
-
d’autant plus élevé que la différence attendue est faible,
que la variabilité du critère de jugement est forte et que les
risques d’erreur consentis  et  sont plus faibles.
-
Difficile si manque d’informations préalables (étude pilotes)
Rédaction du protocole – Logistique
•
•
•
Gestion des patients
- Recrutement des patients
- Circuit des patients
- Transports des patients
- Modalités de surveillance des personnes
Gestion médico-technique
Circuit pharmaceutique
Analyses biologiques
Imagerie, médecine nucléaire, autres analyses
Gestion du personnel
- Formations à prévoir
- Temps d’ARC nécessaire
- Réunions à prévoir : comité de suivi ou de pilotage
 Permet le chiffrage des ressources en personnel et matériel
Rédaction du protocole - …
• Procédures de contrôle de qualité et de vérification prévues
• Description des conditions prévues de classement et d’archivage
des données et documents et leurs conditions d’accès
• Valorisation : description des conditions prévues
communication / publication des résultats de l’étude
- Personne(s) chargée(s) de la rédaction des documents
- Ordre des signataires
- Régler à l’avance les conflits potentiels
de
• L’évaluation complète et détaillée du budget requis pour
l’ensemble de l’étude et sa valorisation
Rédaction du protocole - Annexes
Annexes
-
Note d’information
Consentement éclairé
Cahier d’observation
Références bibliographiques
Tout document jugé utile à la compréhension ou
justification du protocole
Mise en œuvre du protocole - Réalisation de l’étude
- Obtention des moyens financiers
- Obtention des autorisations réglementaires
- Mise en place de l’étude
- Inclusion et suivi des patients
- Recueil de données
- Analyses statistiques
- Interprétation des résultats
- Rédaction du rapport d’étude (cf. cours
spécifique)