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Complications Métaboliques de
l’Obésité Sévère
Rôle Essentiel de l’Insulinorésistance
Pr Eric Renard
CHU de Montpellier, Département d’Endocrinologie, Diabète,
Nutrition; CIC INSERM 1411; IGF CNRS UMR5203/INSERM U661,
Université Montpellier I, Montpellier, France
[email protected]
Toutes les Obésités ne sont pas Associées
au Même Risque Métabolique
 Obésité à prédominance sous-cutanée (y compris
abdominale):
 Capacité de stockage adipeux importante = obésité “massive”
 Insulino-sensibilité conservée
 Faible incidence du diabète et des désordres métaboliques
 Obésité à prédominance viscérale et “ectopique”
(muscles, foie):
 Moindre surcharge adipeuse = obésité “modérée”
 Insulinorésistance précoce
 Incidence élevée du diabète = f(capacité d’insulinosécrétion) et
des désordres métaboliques
Données Epidémiologiques à l’Appui
 Adultes obèses: 12% sont diabétiques de type 2
 Adolescents obèses: 4% DT2 et 20-25% ITG
 IMC + 10%  Insulinosensibilité -25%
 Mais l’insulinorésistance n’est présente que chez
 19% des sujets en surpoids
 34% des sujets avec IMC 30-35
 60% des sujets avec IMC > 35
Rôle de l’Insuline et de l’Insulinorésistance
dans les Complications Métaboliques de
l’Obésité
L’Insuline Favorise le Stockage
Graisseux dans l’Adipocyte
L’Insulinorésistance est associée à un
Dépassement des Capacités de Stockage
Adipocytaire Sous-Cutané
Acides Gras et Insulinorésistance
CATECHOLAMINES
+
TISSU
ADIPEUX
Excès de lipides
intramyocytaires
AG libres
-
(EXCES)
MUSCLE
INSULINE
CAPTATION DU
GLUCOSE
ALTEREE
• Inhibition de l’hexokinase
• Diminution de la clairance
de l’insuline
• Activation de la PKC
• Défaut de recrutement capillaire
Mécanismes d’Atténuation de la
Signalisation de l’Insuline
Lipidesphosphatases
Récepteur de l’insuline
Glucose
GLUT-4
SOCSGrb 14
Tyrosinephosphatases
PIP3
PIP2
IRS-1
PI-3K
Sérine-kinases
Akt
(PKB)
Glycogène-synthase
• Absence de défaut moléculaire identifié du récepteur, IRS-1,
PI-3 kinase, GLUT-4, Glycogène-synthase
• Défauts acquis de régulation de la signalisation par PKC
DIABETE DE TYPE 2 = INSULINORESISTANCE +
CAPACITE LIMITEE D’INSULINOSECRETION
EXCES DE MASSE
GRASSE
VISCERALE
AGL
+
AGL
-
AGL
+
DEFAUT
D ’INSULINE
Lorsque le poids augmente
de 10kg, la masse cellulaire
bêta-insulaire doit s’accroître
de 10%
+
-
PRODUCTION
HEPATIQUE
DE GLUCOSE
INSULINORESISTANCE
PRIMAIRE
CAPTATION
MUSCULAIRE
DE GLUCOSE
HYPERGLYCEMIE
Diabète de Type 2:
Critères de Diagnostic


Polyuro-polydipsie, amaigrissement et glycémie > 2g/l
Test de Charge Orale en Glucose (HGPO, 75g):
glycémie 2 heures post-charge > ou = 2g/l (11 mmol/l)

Glycémie à jeun > ou = 1,26 g/l (7 mmol/l)
Reconnaissance Précoce des Situations
Conduisant au Diabète de Type 2

Glycémie Anormale à Jeun (GAJ)
entre 1.00 g/l (5.55 mmol/l) et 1.25 g/l (6.9 mmol/l)

Intolérance au Glucose (IG)
glycémie 2 heures post-charge (HGPO 75g)
entre 1.4 g/l (7.8 mmol/l) et 1.99 g/l (11 mmol/l)
En Etat d’Insulinorésistance, la Libération
d’Acides Gras Libres, la Production de VLDL
et la Stéatose Hépatique sont accrues
Effets de l’Insulinorésistance sur les
Lipoprotéines
 Synthèse hépatique accrue des VLDL, plus riches
en triglycérides (TG/apoB accru)
 Synthèse hépatique réduite des HDL
 Accroissement de l’activité CETP
=> HDL chargées en triglycérides et LDL petites et
denses athérogènes
Rôles des Sécrétions Endocrines
Adipocytaires et de l’Inflammation dans
l’Insulinorésistance
TISSU ADIPEUX
Leptine +
Acides
Gras
Adiponectine Métabolisme
énergétique
Angiotensinogène +
HTA…
Résistine +
Résistance
à l’insuline
Acides gras libres
Résistance à
PAI-1 +
l’insuline
Thrombose
TNFa, IL-6 +
Résistance
à l’insuline
(1 ) Girard J. Médecine Thérapeutique endocrinologie 2001, 3(numéro spécial2): 33-40.
Actions de la Leptine et de l’Adiponectine
sur la Sensibilité à l’Insuline
LEPTINE
TISSU
ADIPEUX
MUSCLE
ADIPONECTINE
AMP-activated
Protéine Kinase
Acétyl-CoA carboxylase
Malonyl-CoA
Entrée AG dans
mitochondries
Carnitine Palmitoyl
transférase I
OXYDATION DES AG
Translocation
GLUT-4
CAPTATION DU
GLUCOSE
Adiponectine, Leptine, Obésité et
Insulinorésistance






 LEPTINE
Sécrétion proportionnelle à
la masse adipeuse
Anorexigène
Favorise l’oxydation des AG
Augmente la dépense
énergétique
Améliore la sensibilité à
l’insuline
Leptinorésistance dans
l’obésité humaine
 ADIPONECTINE
 Favorise l’oxydation
des AG
 Améliore la sensibilité
à l’insuline
 Baisse de sécrétion
dans l’obésité humaine
viscérale
Protéines de l’Inflammation du Tissu
Adipeux (Macrophages) et
Insulinorésistance
 TNFa
 Expression accrue dans l’obésité chez les
rongeurs
 Altère l’action de l’insuline in vitro et chez les
rongeurs
 Observations non confirmées chez l’homme
 IL-6
 Expression accrue chez l’homme obèse
 Altère la sensibilité à l’insuline (inhibition
autophosphorylation du récepteur de
l’insuline)
En Résumé
1.
2.
3.
4.
5.
Phase initiale de sensibilité à l’insuline dans la
constitution de l’obésité
Si dépassement des capacités de stockage adipocytaire
sous-cutané, apparition d’une surcharge graisseuse
viscérale (foie, muscle, tissu adipeux viscéral abdominal)
Apparition d’une insulinorésistance = moindre prise
pondérale mais anomalies glucido-lipidiques
Contributions hormonales adipocytaires et de
l’inflammation du tissu adipeux à l’insulinorésistance
Si défaut d’insulino-sécrétion, apparition du diabète
Obésité Viscérale, Complications
Métaboliques et Impact Cardio-vasculaire
Dyslipidémie
athérogène
Triglycérides
 HDL
LDL petites, denses
INSULINORESISTANCE
ITG
Diabète de type 2
Etat inflammatoire
pro-thrombotique
PAI-1
 Fibrinogène
 CRP, IL-6, TNF-a
 Adiponectine
Plaque instable
 Risque d’accident
coronaire aigu
Concept de Syndrome Métabolique
 Définition ATP III
 Au moins trois des critères
suivants:
 Définition OMS
 Diabète, glycémie anormale
à jeun, intolérance au
glucose, ou
 Tour de taille > 102 cm (H) et
insulinorésistance et au
> 88 cm (F)
moins deux des critères
 Triglycérides > ou = 1.50 g/l
suivants:
 TA > ou = 130/85
 HDL CT < 0.40 g/l (H) et < 0.50
g/l (F)
 Glycémie à jeun > ou = 1.00 g/l
 Rapport taille/hanches >
0.90 (H) et > 0.85 (F)
 Triglycérides > ou = 1.50 g/l
ou HDL CT < 0.35 g/l (H) et
< 0.40 g/l (F)
 TA > ou = 140/90
 Albuminurie > ou = 20
mg/min ou alb/creat > ou =
30 mg/g
Risque Cardiovasculaire Associé au Syndrome
Métabolique
Ischémie Coronaire
Incidence
Cumulée %
Maladies CV
Incidence
Cumulée %
10
Syndrome
métabolique
10
RR : 3.7
Syndrome
métabolique
5
RR : 3.5
5
Contrôles
Contrôles
0
0
0
4
8
12
0
4
8
12
Années de suivi
LAKKA HM, JAMA, 2002, 288:2709
Risque Cardiovasculaire (IDM + AVC) Associé au
Syndrome Métabolique Avec/Sans Diabète
x5
5
4
x 3.7
x 2.8
3
Suivi de cohorte sur 20 ans
2
1
1
Non
Syndrome
Diabétiques Polymétabolique
Survenue
de diabète
Diabète
initial
HU FB Diabetes Care 2002, 25: 1129
Risque Coronarien lié au Cholestérol
Obésité
viscérale
= baisse
du HDLCT
Framingham Heart Study
Risque Coronarien lié aux Triglycérides
RR Coronaropathie selon TG et LDL petites et denses
‘PD’ (<255 A)
6
5
4
LDL PD<40%
LDL PD>40%
3
2
1
0
TG < 1,5 g/l
Quebec Cardiovascular Study, 2001
TG > 1,5 g/l
HYPER TG & %
ACCRU LDL petites
et denses (PD)
Approches Thérapeutiques des
Complications Métaboliques de
l’Obésité
Approche Thérapeutique du Diabète
chez l’Obèse
 Hygiéno-diététique
 Réduction des apports caloriques
 Activité physique régulière
 Médicamenteuse
 Metformine
 Inhibiteurs DPP4 (neutralité pondérale)
 Analogues du GLP-1 (perte pondérale)
 Chirurgicale
 Chirurgie de l’obésité
Une « Ex-classe » Particulière d’Antidiabétiques:
Les Thiazolidine-diones (ou « Glitazones »)

Action sur le récepteur nucléaire PPARg
=> Redistribution du tissu adipeux (réduction du tissu viscéral,
développement du tissu sous-cutané)
= diminution de la lipolyse et prise de poids

Diminution de l’insulinorésistance périphérique (expression
accrue d’adiponectine)
=> Augmentation de l’entrée cellulaire du glucose (muscle)

Diminution de la production hépatique de glucose

Diminution de la lipotoxicité sur les cellules bêta = amélioration
de la réserve insulinique
ACTION PROGRESSIVE SUR LA GLYCEMIE, MAXIMALE > 8 SEM
Effets du By-Pass Gastrique (Roux-en-Y) sur
la Stéatose Hépatique
La Chirurgie Bariatrique Permet la
Résolution du Diabète
Approche Thérapeutique des
Dyslipidémies chez l’Obèse
 Hygiéno-diététique
 Réduction des graisses saturées
 Réduction des apports en sucres (glucose, fructose)
 Suppression de l’alcool
 Activité Physique
 Médicamenteuse
 Statines visant LDL-CT < 1g/l
 Fibrates ou Acide Nicotinique (+/- associés aux statines)
 Chirurgicale
 Chirurgie de l’obésité
Effets du By-Pass Gastrique (Roux-en-Y) sur
la Dyslipidémie
Les Messages à Emporter
 Les complications métaboliques de l’obésité
sévère (diabète, dyslipidémies) sont étroitement
liées à l’excès de graisse viscérale et extraadipocytaire et à l’insulinorésistance.
 Les mécanismes déterminants sont la capacité de
stockage adipocytaire sous-cutané (protectrice);
l’excès d’acides gras libres circulants, les
sécrétions endocrines des adipocytes,
l’inflammation du tissu adipeux; la capacité
d’insulinosécrétion (défaut diabétogène).
 L’impact cardio-vasculaire en fait la gravité.