S

ISTEMA

E

NDOCRINO

E JE H IPOTÁLAMO - H IPÓFISIS - T IROIDES

GLÁNDULA TIROIDES

Se ubica en tercio inferior del cuello, por debajo de laringe, parte superior de tráquea y por delante de la unión de cartílagos tiroides y cricoides.

Hormonas tiroideas:

-

Mantienen la estabilidad metabólica general, regulan el gasto de energía, en casi la totalidad de los tejidos del organismo. Controlan el consumo de oxígeno en los tejidos.

Papel fundamental en diferenciación celular, crecimiento. Fundamentales para el desarrollo del SNC.

BIOSÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

T

RANSPORTADOR

NIS El gen está constituido por quince exones que codifican un ARNm de 3,9 kb, y que está ubicado en el cromosoma 19 (19p13.2-p12)

En el polo basal (vascular) de la célula folicular: transportador de ioduro NIS (Natrium-Iodine Symporter) facilita la entrada de yoduros , es transporte activo.

Expresado en tej. extratiroideos: GM en lactación, mucosa gástrica, páncreas, próstata, glánd. parótidas, hipófisis, plexos coroideos, cuerpo ciliar del ojo, placenta.

Iones similares a ioduro en tamaño, forma y carga: perclorato, sulfocianuro, pertecnetato, son inhibidores competitivos, inhiben transporte de

Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX

TSH se une a su R, Gq , PLC, aumenta calcio, activación PKC. Calcio estimula el proceso de yodación (in vitro). Calcio y PKC actúan sinérgicamente en la activación del complejo DUOX2/DUOXA2. DUOX2 proporciona cadena de transporte de electrones para su transferencia desde el NADPH a través de la membrana .

I ODURO SE OXIDA Y LAS TIROSINAS ( MONOYODOTIROSINA ) O EN DOS ( SON IODADAS EN UN LUGAR DIYODOTIROSINA ACOPLAN PARA FORMAR LAS HORMONAS ACTIVAS : ) Y SE DIYODOTIROSINA [ TIROXINA , T4]. DIYODOTIROSINA [T3]. + DIYODOTIROSINA --> TETRAYODOTIRONINA + MONOYODOTIROSINA --> TRIYODOTIRONINA 3,5,3’- triiodotironina (T3) 3,3’,5’- triiodotironina (rT3) Se almacenan en la glándula, se liberan en forma rápida cuando es necesario.

Secreción: 80% T4, 20% T3, muy poco T3 reversa. Vida media: 7-8 días T4, 24 h T3

Deiodasa tipo I: sitios 5´; tiroides, hígado, riñón, SNC, hipófisis. Aporta mayor parte de T3 circulante.

Deiodasa tipo II: sitio 5´; placenta, cerebro, hipófisis, SNC. Producción local de T3 en los tejidos.

Deiodasa tipo III: sitio 5; SNC, mayoría de tejidos, menos hipófisis Las yodotironinas secretadas atraviesan la membrana tiroidea por difusión pasiva o por trans porte mediado pasivo, no demostrado aún.

Metabolismo de hormonas tiroideas Metabolizadas en tejidos extratiroideos principalmente por deyodación. T3r no posee actividad fisiológica.

Vía no-deyodativa; sulfatación del hidroxilo fenólico para formar T4S o T3S. T4 y T3 glucuronizadas se excretan en la bilis, pueden ser reabsorbidas en intestino.

 Las hormonas tiroideas circulan en sangre en alto % unidas a proteínas transportadoras, pequeña fracción libre: Globulina fijadora de la tiroxina (TBG), bajo control de estrógenos (TBG y HT aumentan en embarazo y uso de anticonceptivos orales); Transtiretina (TTR) y Albúmina.

• T4 es transportada por: TBG, TTR y Albúmina, en ese orden de importancia. Vida media de T4 8 días. Dado su vida media se constituye en el segundo reservorio, extrafolicular, de hormona tiroidea, que compensa las fluctuaciones en la ingesta de yodo.

• T3, se une a TBG y TTR , pero con menor afinidad respecto de T4. Vida media T3 1 día.

receptor de hormona tiroidea (TR) formando un heterodímero con el receptor X retinoide http://upload.wikimedia.org

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TSH

Glicoproteína, subunidades α y β (distintos genes), α común a LH, FSH y hCG.

Vida media de TSH 50-80 min Liberación pulsátil, cada 2-4 hs, pico nocturno, liberación nocturna de HT.

Inhiben su secreción: somatostatina, glucocorticoides Estimulan: estrógenos

TSH-R :

1) proteina Gs, se sustituye GDP por GTP en sub Gsα la que activa a AC, luego AMPc y PKA. Subunidad catalítica transloca al núcleo y fosforila y activa factor de transcripción CREB (cAMP Response Element Binding protein), estimula expresión genes específicos.

2) Proteina Gq, complejo Gqα GTP, activa PLC, luego hidrólisis de IP3 (+ liberación de calcio++) y DAG (+ PKC). Cascada que requiere concentraciones de TSH superiores 5 a 10 veces de la necesaria para activar cascada de AC-AMPc.

AC R-TSH TSH FL C Gs



ATP + AMPc + PKA G



+ + + + Gq



G



Secreción NIS Tg TPO Proliferación + + + + DAG IP3 + Ca 2+ + Generación H 2 O 2 Iodinación Síntesis HT + PKC

R ITMO CIRCADIANO DE LA SECRECIÓN DE TSH

6 5 4 1 0 3 2

sueño

9am 1pm 5pm 9pm TIEMPO 1am 5am 9am

CAPTACIÓN CELULAR DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Old concept: T4 atraviesa la membr. por difusión pasiva New concept: H tiroideas entran a la célula por transportadores específicos T1AM, T0AM ( TIRONAMINAS ): DERIVADOS DE HT M OLECULES IMPORTANT FOR THYROID HORMONE SYNTHESIS AND ACTION 4(S UPPL 1): S9. KNOWN FACTS AND FUTURE PERSPECTIVES .T

HYROID R ES . 2011;



A: Old concept of thyroid hormone action

: T4 atraviesa la membr. por difusión pasiva, es deiodinada en el citosol a T3, se une a TR, heterodimireza con otro R nuclear (RXR), luego activación o inhibición de genes.

   

B: New concepts

: H tiroideas entran a la célula por transportadores específicos (ej, monocarboxilato MCT8 para T3, y Lat2 o Oatp14 para T4).

Además, T3 puede interactuar con integrinas α

v

β3 para inducir la vía de señalización ERK1/2.

T3 citosólica puede también actuar por vía no-genómica: se une a TR y activa down-stream a PI-3 quinasa. La iodotironina 3,5 T2 parece estimular el metabolismo a través de caminos mitocondriales (bypassing genomic regulation). T2 previene la adiposidad y esteatosis hepática inducida por dieta grasa.   Derivados de hormonas tiroideas, las tironaminas T1AM or T0AM modulan la acción de T3 en ciertas células blanco. Se unen y activan receptores the

trace amine associated receptors

(TAARs) denominados receptores asociados a aminas traza (TAAR) (familia), acoplado a proteínas G. Aumenta AMPc. Tironaminas también pueden interactuar con otros receptores acoplados a proteinas G.

Thyroid Res. 2011; 4(Suppl 1): S9.

Funciones de las Hormonas Tiroideas



Las dos hormonas tiroideas (T4 y T3) regulan el metabolismo corporal, la homeostasis metabólica.

Regulan la producción de energía y calor.



A nivel nuclear: (+) ARNm proteínas –circulantes, estructurales, enzimas-



A nivel metabólico: (+) consumo de oxígeno



Potencian efectos (+) de otras hormonas sobre: metabolismo de glucosa, lipólisis, cetogénesis, proteólisis de reserva de proteínas lábiles.



Afectan la frecuencia cardíaca, el nivel de colesterol, el peso corporal, el nivel de energía, la fuerza muscular, las condiciones de la piel, la regularidad menstrual y la memoria, entre otras funciones.

TERMOGENESIS:  La T3 aumenta el metabolismo basal, promueve la termogénesis , y la pérdida de peso.  Enfriamiento activa neuronas sensibles al frío en hipotálamo, luego aumenta TRH, finalmente termogénesis.

 HT interactúa con SN (adrenérgico) para generar calor en respuesta a exposición al frío (termogénesis adaptativa), bien caracterizada en Tejido Adiposo pardo de roedores.  El frío también induce la actividad de D2.  HT regula el consumo de oxígeno celular por incremento en la respiración mitocondrial, mediante la inducción de expresión de enzimas mitocondriales, transporte de electrones y síntesis de proteínas.

…..

 Con la (+) biogénesis mitocondrial, incrementa beta oxidación de ácidos grasos, y expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP1), la cual es (+) por catecolaminas.

 Gluconeogénesis es también (+) por catecolaminas y HT. El promotor para UCP1 y para la enzima limitante de la gluconeogénesis, PEPCK, tiene un elemento de respuesta a cAMP (CRE) y uno cercano al elemento de respuesta a HT.

Disipa el gradiente de protones creado en la mitocondria ,luego disipación de energía en forma de calor.

 Las HT: (+) producción de glu en hígado (+) expresión de GLUT4 músc. esquelético, favorecen contractilidad músculo esquelético; si aumenta mucho debilidad muscular por catabolismo proteico.

(+) expresión del factor de transcripción: proteína de unión a elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP), que estimula la expresión de enzimas que promueven la glicólisis

 Hormona tiroidea (+) lipólisis y menor medida lipogénesis (para restaurar reservas grasas disminuídas, aumenta malonil-CoA: TR por ej. (+) expresión de ACC híg. y otros tejidos).

 T3 media disminución de colesterol por (+) expresión receptores LDL, de proteínas de unión a elemento regulatorio de esteroles (SREBPs), que también (+) R-LDL.

 Ratón con mutación puntual en gen TRα y TRβ: fenotipo con alteración metabolismo colesterol, oxidación ácidos grasos, lipólisis y aumento de colesterol y TG en suero.

Reducción de colesterol

mayormente mediada por estimulación de expresión de receptores de LDL y de las proteinas de unión al elemento regulatorio de esteroles (SREBPs), el cual también estimula R-LDL, por T3. T RENDS E NDOCRINOL M ETAB . 2010 M ARCH ; 21(3): 166–173.

 Pueden inducir la diferenciación del tejido adiposo y estimular la proliferación de los adipositos desde los preadipositos.

 Desarrollo y crecimiento normal del hueso (osteogénesis y osteólisis)

En corazón:



Aumenta la utilización de ácidos grasos por β -oxidación (especialmente en hipertiroidismo), y también aumenta la expresión de FAT mRNA. (+) a carnitina palmitoil transferasa (CPT-I) y la expresión de las proteínas desacoplantes (UCPs).

Participación activa de HT en corazón para obtención de energía frente a mayor demanda metabólica: en la función mitocondrial en la biogénesis de la mitocondria, incrementa el número de organelas/célula regulación bidireccional de transcripción de genes nucleares y mitocondriales (cross-talk entre genoma del núcleo y el de la mitocondria).

Mitocondria recibiendo señales de diversos sitios celulares.

(José Marín García Vascular Pharmacology 52 (2010) 120– 130)

En corazón: T3 efectos sobre contractilidad cardíaca, (+) crono e inotropismo - (+) cadenas pesadas de miosina (α-miosina) - (+) ATPasa Na+/K+ - canales de potasio voltage dependientes; conexinas Retículo sarcoplásmico: (+) ATPasa-Ca ++ (SERCA2) ingresa calcio RE, (-) fosfolamban y sarcolipin que cuando están desfosforiladas son inhibidores de SERCA

 Provocan variaciones en las concentraciones de SHBG, entonces cambios en la fracción libre de las hormonas sexuales. En el hipertiroidismo aumenta SHBG (globulina fijadora de hormonas sexuales) en plasma, provocando irregularidades menstruales .

Disminución de HT: disminuye LH y FSH en plasma, el número de folículos capaces de ovular, aumenta número de folículos atrésicos. Ciclos irregulares.

 Regula eje GHRH, (+) pulsatilidad de GH y amplitud de los picos, (+) el número de somatotropos.



SIGNOS HIPERTIROIDISMO (90-100%)

   

Taquicardia Bocio Piel fina, caliente y roja Temblor SINTOMAS (70- 99%)

Nerviosismo o intranquilidad Hipersensibilidad al calor (sofocones) Palpitaciones Astenia Pérdida de peso Sed Disnea Debilidad muscular

Los signos y síntomas más frecuentes de hipotiroidismo incluyen: piel fría, seca, áspera y rugosa, debilidad, letargo, somnolencia, hinchazón de los párpados, intolerancia al frío, disminución de la memoria, constipación, aumento de peso, caída del cabello, disfonía, alteraciones en los ciclos menstruales , …

 Ley nacional, a todo niño al momento de nacer en la República Argentina debe realizársele la determinaciones para el diagnóstico y posterior tratamiento de hipotiroidismo neonatal.