Transcript Multipel skleros, 2013 (ppt-bildspel)

Klinik och Farmakoterapi
Apotekarprogrammet
2013-10-29
Clas Malmeström
Överläkare Neurologi
Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

1-2 /1000 invånare har MS, i Göteborg finns ca 1300
personer med MS, i Sverige ca 17000

Varje år insjuknar ca 5/100 000 personer i Sverige

Förekomsten av MS varierar i olika delar av världen

Sverige är högriskområde liksom övriga Nordeuropa
•
Kvinna
Familjemedlem med MS
Enäggstvilling med MS
HLA-DR 2
Barn-sjd i rel hög ålder
•
Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %
•
•
•
•
2 ggr ökad risk
20-50 ggr
300 ggr
5 ggr
10 ggr
 Rökning
• OR 1.52 (1,21-1.83) ever / never smoke
• Även dosberonde har visats
• Gäller inte snus (!)
 Latitud
/ solljusexponering / D-vitamin
• Solljusexponering skyddar OR 0,32
• Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar
• Prospectiv cohort-studie på D-vitamin supplement: Riskreduktion 40 %
 Epstein-Barr
virus infektion
• 99% MS vs 94% kontroller
• Mononucleos: Odds-ratio
• EBV neg:
Odds-ratio
2.3 (1,7-3,0)
0.06 (0.03-0.13)






Normalrisk i Sverige
Make/Maka till MS-patient
Syskon till person med MS
Tvåäggstvilling till person med MS
Barn till person med MS
Enäggstvilling till person med MS
0,1-0,2 %
0,1 %
2%
2%
2%
30 %
Sjukdomen har två ansikten/faser:
Skov
Progress
Skov
Inflammation
Progress
Neurodegeneration
Skovvis förlöpande MS
Symtom
Symtomtröskel
Inflammation
Förlust av
nervceller
Sekundärprogressiv
Symptom vid MS
Vanliga Lokaler
Storhjärnhemisfärerna
Associerade symptom
Stor variation av sensoriska och motoriska symptom.
Äv kliniskt tysta lesioner
Ger INTE kortikala symptom: afasi, neglekt, kramper
Ryggmärgen
( Myelit )
Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, Stickningar
Blåspåverkan och sexuella störningar.
L´Hermittes tecken
Synnerven
( Opticusneurit )
Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta
Hjärnstammen
Dysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus
Lillhjärnan
Dysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi
Största kroniska sjukdomsgrupperna i i-länderna
• Kardiovaskulära sjukdomar
• Maligniteter
• Autoimmuna sjukdomar
 Diabetes, Reumatoid artrit, SLE, Inflammatorisk tarmsjukdom, Myastenia Gravis, MS mfl
Kroppens immunförsvar riktar ett angrepp mot
kroppsegen vävnad.
I fallet MS mot myelin
Ingen aktuell infektion
En tänkbar mekanismen är ”molekylär imitation”,
En korsreaktion mellan strukturer på
mikroorganismer och egen vävnad.









Inflammatorisk sjukdom
Genom blodkärlens väggar tar sig
vita blodkroppar in i nervsystemet
Bred attack mot myelinet
(isoleringen runt nervtrådarna)
Kvar blir nakna oisolerade nervceller.
Till största del oskadade
Inflammationen avklingar och kvar blir
återbildat mindre välfungerande myelin.
Detta är sklerotiskt (sjukdomens namn).
De reparerade nervtrådarna leder
impulser sämre och är känsliga i sin
funktion. Dåligt i värme (feber, bastu osv.)
MS - Prognos
RUNMARKER, B. & ANDERSEN, O. (1993) Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with
twenty-five years of follow-up. Brain, 116 ( Pt 1), 117-34.
 Sjukhistoria, neurologisk
 Spridning
undersökning
i rum och tid
 Två kliniska skov
 Ett skov samt MR förändringar av olika
ålder.
 Hjälpmedel; MRT, ryggvätskeprov och
neurofysiologisk undersökning
 Inga
symptom eller
undersökningar/prover är helt unika för
MS.
1. Klinisk:
•
Neurologiska symptom spridda i tid och rum
2. Magnetkamera - MRT:
•
•
•
•
Flera förändringar i olika delar av nervsystemet
10 % ger kliniska symptom
Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam,
synnerv,ryggmärg
Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov.
3. LP – ryggvätskeprov - Likvor:
•
•
•
•
Måttlig ökning av vita blodkroppar – (infektionsförsvaret)
Intakt blod-hjärnbarriär (nästan)
Antikroppsbildning i likvor – ( IgG-index patologiskt )
Oligoklonala band vid elektrofores.
4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen
Spasticitet
Peroral Behandling:
Fokal hämmande spasticitet:
Svår generell spasticitet:
Baklofen dantrolene diazepam
Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel )
Baklofen intrathekalt via subcutan pump
Miktionsstörningar
Anticholinerga prep
Sexuella störningar
Viagra mfl
Trötthet
Modiodal, Amfetamin-analoger
Depression
SSRI
Smärta
Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin,
Beta-interferon
Glatiramer-acetat
Avonex , Betaferon, Rebif
Copaxone

Reducerar antal skov med 30%

Fördröjer övergång till progress-fas (Beta-inf)

Tidigt behandling sannolikt bäst




►
►
►
Minskar skovens antal
Minskar skovens svårhetsgrad
Bromsar utveckling av handikapp
Bromsar försämring av minnesfunktion
Lokal reaktion vid stickstället
Influensaliknande symtom
Nedstämdhet
► Antikroppar
kan minska effekten
TEDEHOLM, H., SKOOG, B., HILLERT, J., RUNMARKER, B., STAWIARZ, L. & OLUF, A. (2007) [Early immunotherapy in MS reduces the risk of later
disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo]. Lakartidningen, 104, 1684-8.




Ny klass protein-läkemedel
Selektiva immunsuppressiva medel
TNF-alfa – hämmare första stora
framgången
Slutar på –mab (monoclonal antibody)
• Remicade (reuma-preparat) - Infliximab –
• Natalizumab – nytt MS-preparat
 Natalizumab
• Är en rekombinant anti-a4-integrin antikropp.
• Binder till a4b1-integrin ( = VLA-4 ) på
lymfocyter.
• Hindrar transport av lymfocyter genom BBB.
 Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter.
 Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn barriären
 till CNS
 Reducerar skov med ca 60%
 >90% reduktion av nya MR-lesioner
 Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden
 Risk för opportunistisk infektion –
► PML
(progressiv multifokal leukoencephalopati)
Tysabri - effekt på olika effektmått
72%
83%
Ingen EDSS
försämring1
Inga skov
Patienter utan
sjukdomsaktivitet under 2 år
37%
Fri från
sjukdomsaktivitet
Inga Gd+
lesioner1
97%
1Polman
2Galetta
Inga nya T2
lesioner1
Placebo
7%
(n=315)
TYSABRI
37%
(n=627)
57%
CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910.
SL, et al. Presented at: American Academy Chicago April 2008 P 02.156
S-1-P receptor-blockerare:
Sfingosin-1-fosfat.
blockerar lymfocyter i perifer lymfkörtel
• Alemtuzumab – Lemtrada.
• Anti-CD52.




Lansering 2013 – Dropp som ges 5 dagar i rad – därefter 3 dager ett år senare.
Ingen behandling däremellan.
Effektiv mot att hindra skov
30 % av patienterna får sekundär autoimmun sjukdom, bland annat i thyroidea
• Rituximab / Mabthera
• Anti – CD20
• Används idag bl a vid Reumatism
• Inom MS vid bland annat vid terapisvikt på natalizumab
Perorala behandlingar
• Dimetylfumarat - Tecfidera - 2014
• Laquinimod
- Anyara - 2014
• Teriflunomide - Aubagio - 2014
• Benmärgs-transplantation (Stamcellstransplantation)
• Restorativ (”Reparerande” behandling med stamceller)



Beta-interferon:
• Avonex
• Betaferon
• Rebif 22 / 44 mg
im 1 / vecka
sc var annan dag
sc 3 ggr / vecka
• Copaxone
sc dagligen
Glatirameracetat
Fingolimod
Gilenya
tabl 1 / dag
Sjukhusbunden vård
•
•
•
Natalizumab
Rituximab
Alemtuzumab
-
- var 4:e vecka
- var 6:e mån 3 år
- 1 kur / år x 2 år
Fas I
Lymfocyttrafficking
Interferoner
CS-0777
Fas II
ATL-1102
Fas III
Fc-IFN beta
Godkända
Betaferon
/Extavia
Peg IFN beta
(BIIB017)
Antiproliferativa
Azathioprine
ämnen
Teriflunomide
Rebif
Avonex
ONO-4641
Firategrast
RG3477
BAF312
Fingolimod
Tysabri
Laquinimod
Riluzole
Daclizumab
Novantrone
Copaxone
Tecfidera
Pixantrone
Vaccin,
tolerans-beh.
Immun-reglering
Sativex
Copaxone
generics x2Alemtuzuma Fampyra
ATX-MS-1467
b
Ocrelizumab
PI2301
Nerispirdine
RTL1000
LY-2127399 Symptomlindran
Belimumab
= Oral Administration
= Injectable
B-cell inriktad
mAbs/Fc-Ab
Ofatumumab
de behandling
Product
Developer
Launch
Avonex
Biogen
L
Betaferon/Extavia Bayer Schering/Novartis
L
Copaxone
Teva
L
Rebif
Serono/Pfizer
L
Novantrone
Serono
L
Tysabri
Biogen/Elan
L
Sativex
GW Pharma
L
Azathioprine
Generic
L
Fampridine SR
Acorda/Biogen
2010
Cladribine
Merck-Serono
2010
M356 (GA generic) Novartis
2010
GA generic
Mylan
2010
Fingolimod
Novartis
2010
Teriflunomide
Sanofi-Aventis
2012
Laquinimod
Active Biotech
2012
BG-12
Biogen IDEC
2012
PEG-IFN beta
Biogen IDEC
2012
Campath
Bayer-Schering
2012
Daclizumab
PDL/Roche/Biogen
2015
Ocrelizumab
Roche (Biogen royalties)
2015
Ofatumumab
GSK
2015
BAF312
Novartis
2015
RG3477
Actelion
2015
Nerispirdine
Sanofi-Aventis
2016
Firategrast (T-0047) GSK
2016
LY2127399
Lilly
2016
Riluzole
Academic
2016
Pixantrone
Novuspharma
2017
Belimumab
Human Genome Sc/GSK
2017
Fc-IFN-beta
Merck-Serono
2017
ATL 1102
Teva/Antisense
2018
PI2301
PeptImmune/Novartis
2018
ATX-MS-1467
Merck-Serono
2018
ONO-4641
ONO
2018
CS-0777
Daiichi-Sankyo
2018
RTL1000
Artielle Immunotherapeutics 2019
Tack för uppmärksamheten