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FACTEURS MODIFIANT
L’ACTIVITE DES
MEDICAMENTS
02/09/2014
Jean-Marc TRIVIER
Professeur Agrégé de Pharmacologie
Faculté Libre de Médecine de Lille
PLAN
I- FACTEURS PHYSIOLOGIQUES
II- FACTEURS PATHOLOGIQUES
III- FACTEURS INDIVIDUELS
IV- FACTEURS PHARMACOLOGIQUES
FGSM2 2012
Facteurs modifiants l'activité
des médicaments
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FACTEURS MODIFIANT L’ACTIVITE
DES MEDICAMENTS
2 groupes de facteurs :

•
•
•
Facteurs liés au patient :
Etat physiologique (âge, poids et hygiène de vie)
Etat pathologique (insuffisances hépatique et rénale)
Sensibilité individuelle (tolérance et intolérance)
 Facteurs liés au médicament :
• Incompatibilités physico-chimiques (de nature physique et
chimique)
• Interactions pharmacologiques (de nature
pharmacocinétique et pharmacodynamique)
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des médicaments
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FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (1)
A- ÂGE :
 médicaments plus actifs aux âges extrêmes de la vie car
modifications pharmacocinétiques et répartition différente
de la masse corporelle :
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des médicaments
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FACTEURS
PHYSIOLOGIQUES
(2)
1- Modifications pharmacocinétiques chez le nouveau-né
et l’enfant (1) :
Processus
Résorption orale -
-
-
Distribution
-
Principales modifications
Conséquences
Temps de vidange gastrique 
chez NNé (≅ niveau adulte vers 68 mois)
pH gastrique  à la naissance (pH
= 5) puis  progressivement (≅
niveau adulte (pH = 3) vers 2-3
ans)
Synthèse des acides biliaires 
BD  en général pour acides faibles et médts
lipophiles (vitamines)
BD  pour molécules instables en milieu
acide (pénicilline G, érythromycine), basiques
ou avec fort coefficient d’extraction
hépatique ou effet de premier passage
hépatique important (bêtabloquants
lipophiles, morphine, lidocaïne…)
Eau totale et liquide
extracellulaire 
Masse adipeuse 
Hypoalbuminémie
BHE très perméable jusqu’à 2 ans -
VD  pour médts hydrosolubles
Fraction libre et active des médts fortement
liés aux protéines plasmatiques  (aspirine,
anticoagulants, sulfamides…).
Risque de toxicité neurologique à surveiller
(morphine)
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FACTEURS
PHYSIOLOGIQUES
(3)
1- Modifications pharmacocinétiques chez le nouveau-né
et l’enfant (2) :
Métabolisme
-
-
-
Elimination rénale -
Immaturité des réactions de
phase I (oxydation) et II
(conjugaison) avec normalisation
entre 6 mois et 1 an
NNé : activité des cytochromes
P450 inférieure à celle de
l’adulte d’où clairance des médts
 et demi-vie 
Enfant : activité des cytochromes
P450 supérieure en général à celle
de l’adulte d’où clairance des
médts  et demi-vie 
 débit de filtration glomérulaire jusqu’à 6 – 8 mois
-
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NNé :  dose des médts métabolisés par
cytochrome P450 car risque d’accumulation
ou d’intoxication par surdosage
Enfant : dose des médts métabolisés par le
cytochrome P450 selon les cas car risque de
sous-dosage
 clairance rénale et  demi-vie pour médts
avec excrétion rénale importante, d’où
risque de toxicité par surdosage (aminosides,
pénicillines, céphalosporines et métabolites
actifs des morphiniques)
Attention aux médts concomitants altérant
la fonction (AINS) ou la maturation rénale
(corticostéroïdes)
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FACTEURS
PHYSIOLOGIQUES
(4)
1- Modifications pharmacocinétiques chez le nouveau-né
et l’enfant conséquences pratiques (3) :
• Posologie exprimée en mg/kg et en équivalent ml pour les
formes buvables
• Ordonnance doit comporter outre l’âge, le poids de l’enfant
• Pipettes souvent spécifiques des formes buvables
(campagne ANSM 2013 : « Ne mélangeons pas les
pipettes »)
• Prescription dose unitaire avec espacement des doses
(10mg toutes les 8h) >> dose quotidienne avec nbre de prises
(30mg/24h en 3 prises)
• Préférer abréviation mg à mcg
• Dose maxi = dose adulte
• Poids > 50kg ou âge > 15ans = dose adulte
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FACTEURS
PHYSIOLOGIQUES
2- Modifications pharmacocinétiques chez le sujet âgé :
Processus
Absorption
Modifications liées à l’âge
ì pH gastrique
(5)
Impact
clinique
MINEUR
î vidange gastrique
î péristaltisme du tube digestif
Biodisponibilité peu modifiée
Distribution
î poids corporel et masse musculaire
MINEUR
ì masse graisseuse
î eau corporelle
Hypoalbuminémie è fraction libre active des médts
fortement liés aux protéines plasmatiques ì
Métabolisme
î masse hépatique
MODERE
î flux sanguin hépatique
î activité métabolique (modérée pour le métabolisme
oxydatif et conservation des fonctions de conjugaison)
Elimination
rénale
î DFG (baisse de 1 ml/min/an après 40 ans)
IMPORTANT
î flux sanguin rénal (1% par an après 50 ans)
îsécrétion tubulaire
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î clairance rénale è T1/2 ì et risque de surdosage
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FACTEURS
PHYSIOLOGIQUES
3- Modifications pharmacodynamiques chez le sujet âgé :
(6)
Effets variables selon médts, et selon nbre et effet au niveau
des récepteurs :
Plus grande sensibilité du cerveau aux psychotropes
Plus grande sensibilité de la vessie aux anticholinergiques
Sensibilité accrue du SNC
Perméabilité de la BHE augmentée :
Neuroleptiques
Anticholinergiques
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FACTEURS
PHYSIOLOGIQUES
(7)
4- conséquences pratiques chez le sujet âgé > 75ans (1) :
• Adapter la posologie des médts éliminés préférentiellement par le
rein et à index thérapeutique étroit en fonction de la clairance à
la créatinine calculée selon :
– Formule de Cockroft & Gault :
Cl (ml/min) = K x Poids (kg) x (140 – âge (années))
Créatininémie (µmol/l)
K = 1,25 chez l’homme
K = 1,04 chez la femme
Rend compte de l’élimination rénale donc sous-estime la clairance rénale
(référence pour les gériatres et dans les fiches RCP des médts)
– Équation simplifiée de l’étude MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) :
Cl (ml/min/1,73m2) = K x 186 x (Créatininémie (µmol/l) x 0,0113)-1,154 x âge-0,203
K = 1 pour les hommes
K = 0,742 pour les femmes
Rend compte du DFG donc sur-estime la clairance rénale (référence pour les
néphrologues et si patients obèses ou dénutris)
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FACTEURS
PHYSIOLOGIQUES
(8)
4- conséquences pratiques chez le sujet âgé > 75ans (2) :
• Eviter le plus possible les médts psychotropes et utiliser des BZD
à demi-vie courte (< 20H) avec dose/2 par rapport aux doses
adultes normales : SERESTA, TEMESTA, XANAX
• Sensibilité majorée aux opiacés (risque dépression respiratoire )
• Eviter les médts à composante anticholinergique car risque de
troubles cognitifs et confusion mentale (antidépresseurs
imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, anti H1
conventionnels…)
• Troubles fréquents de la déglutition : connaître les cps qui
peuvent être écrasés et les gélules qui peuvent être ouvertes sans
risque (cf. OMéDIT Haute- Normandie)
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FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (9)
B- POIDS ET MORPHOTYPE :
 Poids  volume de distribution du médicament  posologie
des médts devrait donc être adaptée au poids du sujet
En cq  obésité, modifications de l’importance relative
secteurs liquidiens, protéiques ou graisseux sont aussi
susceptibles de modifier diffusion des médts
chez femme enceinte : poids en eau  de 50%  posologies devront
être majorées pour tenir compte de cette dilution.
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FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (10)
C- ALIMENTATION ET BOISSONS :
1- Alimentation (1) :
 2 processus susceptibles de varier :
 Résorption
 effet de premier passage hépatique
 paramètre pharmacocinétique le plus sensible à l’influence
de l’alimentation = biodisponibilité
 difficulté de prévoir influence nourriture sur résorption car
alimentation peut réduire, retarder, accroître ou ne pas
modifier l’absorption des médts
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FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (11)
1- Alimentation (2) :
nature des aliments : phénomènes de complexation (ex.
tétracyclines + lait/produits laitiers ou pansements
gastriques à base d’aluminium)
influence sur effet de premier passage hépatique peut
s’exercer par :
o vidange gastrique qui maintient plus longtemps dans estomac
des produits pouvant y être dégradés
o nature des composants alimentaires aptes à modifier
transformations métaboliques (induction ou inhibition
enzymatiques) : consommation de viande grillée au feu de bois 
hydrocarbures polycycliques inducteurs enzymatiques
o débit sanguin splanchnique  effet de premier passage
hépatique : biodisponibilité du propranolol améliorée + repas
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FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (12)
2- Boissons :
 Eau :  phénomènes d’irritation oesophage et résorption des
médts
 Jus de fruits (notamment jus de pamplemousse inhibiteur
enzymatique du CYP3A) : à déconseiller avec médts contre
cholestérol (simvastatine, atorvastatine), immunosuppresseurs
(ciclosporine, tacrolimus), antiarythmiques (dronédarone,
ivabradine), IRS (sertraline) et anticancéreux (docétaxel)…




Alcool et boissons alcoolisées :
en prise aiguë  effet inhibiteur enzymatique
en ingestion chronique  effet inducteur enzymatique
modification fixation protéique des médts :  albuminémie par
inhibition synthèse protéique ou par atteinte hépatique
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FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (13)
D- TABAC :
 Fumée de cigarettes (hydrocarbures polycycliques)  propriétés
inductrices enzymatiques (théophylline et certains
psychotropes)
 Tabagisme entraîne :

 sécrétion des corticostéroïdes pouvant accélérer le
métabolisme

libération d’acides gras libres par nicotine  déplacement
possible de certains médts de leur site d’action

hypoalbuminémie

 urée et créatinine sanguines  dysfonctionnement rénal

 activité des antalgiques (dextropropoxyphène) par
diminution seuil de la douleur et des anti-ulcéreux par 
sécrétion acide

 risque thromboembolique des oestro-progestatifs
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FACTEURS PATHOLOGIQUES (1)
A- AU NIVEAU DE LA BHE :
 Inflammation des méninges permet passage des pénicillines
qui ne diffusent pas normalement dans LCR
B- AU NIVEAU GASTRO-INTESTINAL :
 modification du transit  accélération du transit peut
diminuer la résorption
  sécrétions : absence de sécrétion biliaire diminue la
résorption des vitamines liposolubles
C- AU NIVEAU HEPATIQUE :
 IH :  transformation de nbreux médts et ralentit leur
élimination
 Absence de marqueur en dehors de l’des transaminases
(clairance hépatique difficilement calculable)
D- AU NIVEAU RENAL :
 IR : perturbe excrétion des médts éliminés par le rein
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Elimination rénale
Conséquences pratiques pour les médts
• Peu ou pas éliminés par le rein (macrolides et apparentés)
• Eliminés ++ par le rein / index thérapeutique large
(aciclovir, certaines béta-lactamines, fluoroquinolones,
cotrimoxazole, nitrofurantoïne, allopurinol, IEC)
• Eliminés ++ par le rein / index thérapeutique étroit
– Anti-infectieux (aminosides, chloroquine)
– Antidiabétiques (metformine, sulfamides hypoglycémiants)
– Autres (buflomédil, opiacés, digoxine, lithium …)
Demi-vie courte  diminuer les doses
Demi-vie longue  espacer les prises
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FACTEURS INDIVIDUELS (1)
A- TOLERANCE (1) :
Tolérance congénitale  différences d’équipement
enzymatique dues à un polymorphisme génétique :
o Déficit en NAT2 : fréquent dans populations européennes et
d’Amérique du nord (40 à 70%), plus rare chez asiatiques
(<30%) voire nul chez esquimaux
 phénotype (acétyleur lent ou rapide) déterminé par acétylation de
l’isoniazide ou la caféine
 Médicaments concernés : sulfamides, hydralazine, dapsone et acébutolol 
hépatoxicité
o Déficit en CYP2C9 : fréquent dans populations asiatiques
(20%), plus rare dans populations caucasiennes (2 à 6%)
 phénotype (hydroxyleur lent ou rapide) déterminé par 4-hydroxylation de la
S-méphénytoïne
 Médicaments concernés : BZD, propranolol et labétolol, glucocorticoïdes,
stéroïdes sexuels, kétoconazole, oméprazole et warfarine  surdosage
o Déficit en CYP2D6 : 5 à 10% dans populations caucasiennes
 phénotype (métaboliseur lent ou rapide) déterminé par oxydation de la
débrisoquine ou du dextrométorphane
 Médicaments concernés : bêta-bloqueurs, antidépresseurs tricycliques,
chlorpromazine
 Métaboliseurs lents plus sensibles à maladie de Parkinson
 Métaboliseurs rapides plus sensibles au cancer du poumon
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FACTEURS INDIVIDUELS (2)
A- TOLERANCE (2) :
Tolérance acquise ou accoutumance = diminution puis
disparition des effets pharmacologiques au cours de
l’administration prolongée du médt  augmentation
régulière des doses utilisées

•
•
•
•
Elle est :
Progressive, nécessitant l’entraînement de l’organisme
relative, l’organisme restant sensible à un excès de médt
temporaire, disparaissant quand on arrête le traitement
variable avec la voie d’administration
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FACTEURS INDIVIDUELS (3)
2 mécanismes :
 Tolérance pharmacocinétique ou biodispositionnelle 
modification des mécanismes de transports ou accélération
de la biotransformation du médt (phénomène d’auto-induction
observé avec carbamazépine et rifampicine)
 Tolérance pharmacodynamique ou fonctionnelle  baisse
sensibilité du récepteur appelée phénomène de
désensibilisation, soit par :
•  nombre de récepteurs ou « down-regulation »
•  affinité des récepteurs pour médt
•  efficacité de la liaison récepteur/médt
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FACTEURS INDIVIDUELS (4)
Assuétude ou pharmacodépendance ou toxicomanie =
phénomène d’accoutumance qui s’accompagne d’un besoin
impérieux :
– de continuer la drogue
– d’augmenter régulièrement les doses
Dépendance physique  adaptation physiologique de
l’organisme qui fait s’accompagner tout arrêt de
consommation de manifestations physiques
Dépendance psychique  sensation de « plaisir »
Sevrage = symptômes particulièrement sévères
(neurovégétatifs essentiellement) observés lors de la
dépendance aux stupéfiants (morphine, héroïne, opium...),
voire même à l’alcool (crise de delirium tremens)
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FACTEURS INDIVIDUELS (5)
B- INTOLERANCE :
Intolérance congénitale  différences d’équipement
enzymatique (si déficit en G6PD  anémie hémolytique avec
aspirine, sulfamides, quinine, isoniazide...)
Intolérance acquise  réponses individuelles qualitatives ou
quantitatives extraordinaires (svt indépendantes âge, sexe,
race et état de santé)
Idiosyncrasie = phénomène, non explicable sur la base de
critères pharmacocinétiques, traduisant des formes de
réactivité à l’effet thérapeutique ou aux effets indésirables
qui s’écartent dramatiquement de la normalité
 hypersensibilité }  conséquences gravissimes et parfois létales
 allergies
} (agranulocytoses médicamenteuses)
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FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (1)
A- INCOMPATIBILITES PHYSICO-CHIMIQUES :
 Ne pas confondre interactions et incompatibilités
médicamenteuses
1- Modification des caractères physiques :
 changement visible (précipitation, cristallisation, trouble,
changement de couleur) immédiat ou dans les heures qui suivent
 amoxicilline + corticoïdes injectables  trouble
 doxorubicine (Adriblastine) + dexaméthasone  précipité
2- Modification des caractères chimiques :
 svt sans changement visible  inactivation (hydrolyse, double
décomposition, oxydo-réduction, complexation) de l’un ou des 2
produits d’où annulation effet thérapeutique
 héparine (acide) + sulfate de protamine (basique)  inactivation
 pénicilline G ou A + soluté glucosé  hydrolyse (instabilité en milieu acide)
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FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (2)
B- INTERACTIONS PHARMACOLOGIQUES :
 Interactions souhaitées = association d’antibiotiques,
d’anticancéreux ou d’antihypertenseurs
 Interactions non souhaitées  effets indésirables et/ou
accidents  pharmacovigilance
1- Description :
a) Synergie :
 Interaction entre 2 médts présentant activité pharmaco
identique
 Synergie additive ou sommation :
 pénicillines + gentamicine   spectre d’activité antibactérienne
 Synergie potentialisatrice :
 bénéfique : sulfaméthoxazole + triméthoprime (BACTRIM®) 
renforcement activité antibactérienne
 nocive : aminosides + céfalotine   néphrotoxicité
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FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (3)
b) Potentialisation :
 Interaction entre 2 médts présentant activité pharmaco
différente
 bénéfique : cidofovir (VISTIDE®) + probénécide   toxicité rénale
 nocive :  aminosides + amphotéricine B   néphrotoxicité
 AINS + coumariniques   effet anticoagulant
c) Antagonisme :
 Neutralisation totale ou partielle de 2 médts présentant
activité pharmacologique identique ou différente
 bénéfique (antidote) :
 morphine+ naloxone   dépression respiratoire
 BZD + flumazénil (ANEXATE®)   dépression respiratoire
nocive : lévodopa + neuroleptiques   activité antiparkinsonienne
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FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (4)
2- Mécanismes :
a) Interactions de nature pharmacocinétique :
 Résorption :
 Chélateurs (antiacides, colestyramine...)
 teurs motricité gastro-intestinale (métoclopramide,
érythromycine IV...)
 Fixation protéïque :
 antivitamines K + sulfamides hypoglycémiants oraux  cqs
sur coagulation et glycémie
 Métabolisme :
 Inducteurs (phénobarbital, carbamazépine, rifampicine...)
 Inhibiteurs (josamycine, cimétidine, kétoconazole...)
 Excrétion :
  excrétion hépatique par  débit sanguin dans circulation
porte-cave (bêta-bloquants ; anti-H2, oméprazole...)
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FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (5)
 excrétion rénale peut-être :
•  par AINS (inhibiteurs des prostaglandines indispensables à la
•
filtration glomérulaire)
 par inhibition réabsorption tubulaire par modification du
pH urinaire (alcalinisation urines  élimination barbituriques)
b) Interactions de nature pharmacodynamique :
 action directe ou indirecte au niveau récepteur, système de
transduction et/ou systèmes effecteurs eux-mêmes (sans
modification concentrations plasmatiques) :
 histamine et antihistaminiques
 ATP adénylcyclase AMPcyclique phosphodiestérase AMP :
bêta-stimulants + bases xanthiques   AMPcyclique au niveau fibres
musculaires bronchiques favorisant ainsi bronchodilatation
 Acétylcholine (P) + adrénaline ()
 IRSS + IMAOA  syndrome sérotoninergique
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FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (6)
3- Classification des interactions selon leur signification
clinique :
 Cahier complémentaire du dictionnaire VIDAL
 Thésaurus des interactions médicamenteuses (ANSM)
• Association contre-indiquée : il s’agit d’une contreindication, en principe absolue
(ex. alcaloïdes de l’ergot de seigle + macrolides  ergotisme)
• Association déconseillée : il s’agit d’une contre-indication
relative, l’association devant être de préférence évitée,
sauf mise en œuvre de mesures adaptées dans des
situations particulières
(ex. Diurétique épargneur potassique + Antagoniste des Récepteurs
à l’Angiotensine II  surveiller la kaliémie)
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FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (7)
• Association à surveiller ou précautions d’emploi : cas le plus
général ; l’association est possible en respectant les
recommandations brièvement décrites
(ex. AINS + diurétiques  IRA chez sujet âgé ou déshydraté)
• Association à prendre en compte : attire l’attention sur
risque d’interaction  praticien doit se déterminer sur
opportunité de prescrire
(exemple : atropine et antidépresseurs tricycliques dont les effets
antimuscariniques ou anticholinergiques s’ajoutent).
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