TRAITEMENT DES LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES DE L’ADULTE SELON LE PROTOCOLE HYPER-CVAD A PROPOS DE 30 CAS.

Hôpital Farhat Hached De Sousse

INTRODUCTION(1):

 La leucémie aigue lymphoblastique (LAL): hémopathie maligne rare.

 30% des leucémies aigues.

 2 pics de fréquence:  Enfant : 2 à 10 ans  Sujet âgé : après 50 – 60 ans  LAL de l’enfant : bon pronostic  meilleure stratification des groupes de risque thérapeutique  Intensification de la chimiothérapie 90% RC 70% Guérison 2

INTRODUCTION(2):

 LAL de l’adulte :  80% RC  Taux élevé de rechutes  Survie à long terme : de 35-40%. Nombreuses options thérapeutiques  Régimes intensifs  Allogreffe de moelle osseuse  Utilisation d’ anticorps monoclonaux 3

INTRODUCTION(3): Les objectifs:

 Rapporter les caractéristiques épidémiologiques et clinico biologiques de nos patients.

 Evaluer les résultats thérapeutiques du protocole Hyper-CVAD.

 Etude des survies globale et sans rechute.

 Etude de la toxicité du protocole Hyper-CVAD.

4

PATIENTS et METHODES(1):  Etude rétrospective descriptive sur 8 ans (2003-2010)  26 cas de LAL et 4 cas de LLT de l’adulte.

• Diagnostic positif fait par : Myélogramme ± immunophénotypage (23 cas) + étude cytogénétique.

 Le traitement : protocole Hyper-CVAD - Induction - Consolidation Prophylaxie méningée - Entretien 5

PATIENTS et METHODES(2): Le protocole HCVAD:   8 cycles, les cycles A (1, 3, 5 et 7) alternant avec les cycles B (2, 4, 6 et 8) toutes les 3 à 4 semaines: Cycles A : Cyclophosphamide : 300mg/m2/12h IV (J1-J3) (avec Mesna) Vincristine : 2mg IV (J4 et J11) Doxorubicine : 50mg/m2IV(J4) Dexaméthasone : 40mg/J (J1-J4 etJ11-J14) VO ou IV.

 Cycles B : Méthotrexate : 1g/m2 (J1) (acide folinique) Cytarabine : 3g/m2/12h sur 2 (J2 et J3)  La prophylaxie méningée : Methotrexate : 12 mg PL à J2, J7/ cure Cytarabine :100 mg 6

PATIENTS et METHODES(3): Le protocole HCVAD: • Traitement d’entretien :Oral POMP (2ans) 6-MP : 50mg par jour Methotrexate : 20 mg/m² VO ou IV par semaine Vincristine : 2mg IV par mois Prédnisone 200mg par jour 5 jours par mois 7

PATIENTS et METHODES(4): 

Evaluation de la réponse: RC :

Examen physique normal

RP:

NFS: normalisation PS: < 5 % de blastes Régression de la symptomatologie clinique NFS: sub-normalisation PS: 5- 20 % de blastes

Echec thérapeutique: Rechute:

PS: > 20% de blastes Réapparition des blastes dans le sang et /ou dans la moelle osseuse 

Evaluation de la toxicité :

selon l’OMS 

Etude statistique:

SPSS 18 ; p significatif si < 0.05



Etude de la SG/SSR:

Kaplan Meier 8

RESULTATS (1):Caractéristiques clinico-biologiques:

Age Sexe

: Age moyen :

30.5 ans

Age > 50 ans : 3 cas.

: Sex ratio : 2.3 ( (17 à 58 ans)

70% hommes

).

Motifs de consultation:

Syndrome tumoral:

71%

: adénopathies + hépato splénomégalie Syndrome anémique :43,3% Syndrome hémorragique :26,6% Syndrome infectieux : 6%

PS

= 0-1 : 80% / PS =2 : 20%

Hémogramme:

Tableau ci dessous: Répartition des patients selon le taux de GB.

GB x10 9 / L

<50 50-100 >100

Nombres de cas

19 4 7

Pourcentage (%) 63

13 24 9

RESULTATS (2):Caractéristiques biologiques:

Myélogramme:

Taux moyen de lymphoblastes (MPO négative): 79% (31 à 95%)

Biopsie ganglionnaire :

Utilisée pour le diagnostic positif de LLT dans 3 cas.

Biopsie ostéo-médullaire:

diagnostic positif d’un cas de LAL diagnostic de LLT stade IV médullaire (1 cas)

Immunophénotypage: (23 cas):

LAL-T : 13 cas

(56,5%)

LAL-B : 9 cas (39%) LA indifférenciée : 1 cas (4.5%) 10

RESULTATS (3): Caryotype médullaire:

Normal: 14 cas.

Pathologique: 9cas: anomalies simples: 4 cas.

anomalies complexes: 5 cas.

Echec de pousse: 7 cas.

Anomalies simples du caryotype Anomalies complexes du caryotype

46,XY,

del(12)(p12 ;p13) [

5]/46,XY[10]

2 cas

: 46, XY,

dup(1) (p12 ; p33), ?, t(14,17) (q11 ; q22) [

3]/46,XY[19] : 1 cas 46, XX

, t(10,14) (q14 ; q11)

[10]/46, XX [1] :

1 cas

46, XX,

del(9) (p13)

[9]/46, XX [4] :

1 cas

46xx,?

add(7)(p21),?add(19)(q13)[

2]/

4 9,idem, +8-+13,+3mar[3]/

46xx[15] :

1cas

44xx,

add(9) (p23),-14,-19,

[3]/46, xx [15]

: 1cas

47xy,

del(10) (q25), del(11) (q23), +12, +18,-21

[2]/ 46, xy [18] :

1 cas

46xx

t(9,22)

[3]/47xx

der(22) t(9,22)

[15] :

1 cas

11

RESULTATS (4): Bilan de lyse tumorale:  LDH élevée : 13 cas (43,3%)  Hyper uricémie : 10 cas (33,3%)  Hyperkaliémie : 7 cas (23,3%)  Insuffisance rénale : 7 cas (23,3%) 12

RESULTATS (5): Résultats thérapeutiques:

Evaluation globale de la RC:

RC :

76,7%

(23 patients) RC après une cure: 53,3% RC après 2 cures : 10% RC après 3 cures ou plus : 13,3% 13

RESULTATS (6): E v al uati on de l a RC en fonc ti on des fac teurs pronos ti ques : Sexe : Homme (n=21) Femme (n=9) Age : < 30 ans (n=17) ≥30 ans (n=13) GB : < 50.000/mm³ (n=19) ≥50.000/mm³ (n=11) Immunophénotypage : LAL-T (n=17) LAL-B (n=9) Caryotype : Normal (n= 14) Pathologique (n=9) LDH : Normal (n=3) Elevé (n=13) Elargissement médiastinal : Oui (n=11) Non (n=19) Atteinte méningée initiale : Oui (n=2) Non (n=28)

Rémission

18 (85,7%) 5 (55,6%) 13 (76,5%) 10 (76,6%) 15 (78,9%) 8 (72,7%) 12 (92,3%) 7 (77,8%) 13(92,9%) 4 (44,4%) 2 (66,7%) 10(76,9%) 9 (81,8%) 14 (73,7%) 1 (50%) 22 (78,6%)

Absence de RC

3 (14,3%) 4 (44,4%) 4 (23,5%) 3 (23,4%) 4 (21,1%) 3 (27,3%) 1 (7,7%) 2 (22,2%) 1 (7,1%) 5 (55,6%) 1 (33,3%) 3 (23,1%) 2 (18,2%) 5 (26,3%) 1 (50%) 6 (21,4%) p = 0,78 p = 1 p = 0,7 p = 0,3 p = 0,01 p = 0,72 p= 0,6 p= 0,3 14

RESULTATS (7): Résultats thérapeutiques:

Les échecs primaires:

7 patients n’ont pas atteint la RC: 4 décès par choc septique au cours de la 1 ère et la 2 ème cures HCVAD 3 patients ont reçu un traitement de rattrapage: DICE après la 4ème cure HCVAD dans 1 cas et VANDA après la 5 ème cure HCVAD dans 2 cas Décès par choc septique dans les 3 cas.

15

RESULTATS (8): Etude des rechutes:  Maintien de la rémission dans 13 cas     Survenue de rechute dans 10 cas/ 23 patients en RC médullaire isolée dans 6 cas combinée médullaire et méningée dans 3 cas méningée isolée dans 1 cas.

(soit 43,5%)

:  Délai moyen de rechute:

17 mois

(2- 53 mois).

   Ces patients avaient des facteurs de mauvais pronostic prédictifs : LAL-T dans 5 cas LAL hyper leucocytaire dans 5 cas  Caryotype complexe dans 1 cas.

16

RESULTATS (9): Evolution des rechutes après traitement de rattrapage: Décès dans 7 cas (BFM rechute- VANDA) RC2 dans 3 cas: Rechute méningée isolée: MTX haute dose + radiothérapie Rechute médullaire: VANDA+ allogreffe dans 1 cas Augmented HCVAD + allogreffe dans 1 cas.

17

RESULTATS (10): Survie globale:

La SG à 3 ans est de 50%.

Figure n °1 : Survie globale selon la méthode de Kaplan Meier au sein de toute la population.

18

RESULTATS (11): Survie sans rechute (SSR):

La SSR à 5 ans est de 33,4%.

Figure n °2: Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan Meier

.

19

RESULTATS (12): Analyse des décès :  Taux global de mortalité de l’ordre de

50%.

 Choc septique dans 6 cas ( 2 décès:1 cure; 1 décès: 2cure; 1 décès: 4 cure; 2 décès: 5 cure)  Aspergillose pulmonaire invasive dans 1 cas (2 cure)  Mucor mycose sinusienne dans 1 cas (8 cure)  Lié à la maladie (rechute) dans 7 cas.

20

RESULTATS (13): Etude de la toxicité du traitement:

Paramètres Fréquence(%) Grade 1-2 (%) Grade 3-4 (%)

Infections durant l’induction(30 cures): FOI Sepsis Pneumonie Infection Fongique Infections durant la consolidation (168cures) : FOI Sepsis Pneumonie Infection fongique Toxicité gastro-intestinale : Mucite Nausées/ vomissement

30

6,6 12 12

23,8

2,9 0,6 1,1

26,7

31,3

23,33

-

20,8

15,1 6,66 6,6 12 12 3 2,9 0,6 1,1

26,7

16,2 Insuffisance rénale Syndrome de lyse Neuropathie périphérique Toxicité cardiovasculaire Toxicité hépatique Cholestase Cytolyse Diabète cortico-induit

1,5

1 1 1 1,5 1 1,5 0,5 21

Série DISCUSSION(1)

: Taux de RC avec le protocole HCVAD:

Kantarijian 2000 O'Briem 2008 Thomas 2004 Xu. W Nombre de patients 204 122 26 53 Taux de RC 91% 84% 81% 73,6% RC après la première cure 81,6% 70% 60,4% RC après 2 cures ou plus 18,3% 24% 13,2% Notre série 30 76,6% 53,3% 13,3%

Nos résultats restent insuffisants par rapport à ceux de la littérature

22

Série DISCUSSION(2)

: SURVIES AVEC LE PROTOCOLE HCVAD:

Nombre de patients Survie moyenne 204 32 mois SG A 5ans: 39% SSR A 3 ans: 30% Kantarijian 2000 Xu. W 53 48,7 mois A 2 ans: 87,3% Notre série 30 A 3 ans: 50% A 5 ans: 33,4% 23

DISCUSSION(3)

: Comparaison du protocole HCVAD avec d’autres protocoles.

Groupe d’étude Année d’étude

CALGB 19802 GIMEMA ALL 0288 GMALL 05/93 GOELAMS 02 JALSG-ALL 93 LALA- 94 HCVAD (Kantarijian) 1999-2001 1988-1994 1993-1999 1994-1998 1993-1997 1994-2002 1992-2000

Taux de RC (%)

78 82 83 86 78 84 91

Décès en induction (%)

11 7 6 3 6 5

Echec en induction (%)

11 11 11 18 16 11

SSR

35% à 3 ans 29 à 9 ans 40% à 5 ans 41 à 6 ans 30 à 6 ans 36% à 5 ans 30% à 3 ans 76,7 6,6

40 Taux important d’échec après la cure d’induction.

SSR comparable aux autres protocoles.

33,4% à 5 ans 24

CONCLUSION(1)

:

Résultats restent insuffisants !

RC après la cure d’induction: 53,3% Mortalité à l’induction: 6,6% Allogreffe en RC1: 0 patient Rechutes : 43,5% Mortalité : 50% SG à 3 ans :50% SSR à 5 ans :33,4% 25

CONCLUSION(2)

:

Recommandations:  Stratification des malades en groupes de risque  Intensification du traitement pour les patients à haut risque : Adjonction d’autres drogues : L-Asparaginase, Anti CD20, augmentation des doses de dexaméthasone - Allogreffe de moelle en RC1 si donneur HLA identique.

 Etude systématique de la maladie résiduelle et intensification thérapeutique précoce si positive.

 Améliorer la prophylaxie des infections bactériennes, fongiques et virales les décès lié aux infections.

26