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Les anti-infectieux 2

ème

partie

Cours IFSI 1 ère année Vendredi 28 janvier 2011 Christelle CATY, Pharmacien Assistant 1

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Les antiviraux

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Les Virus

3  Peu d’infections virales nécessitent un traitement ou peu de virus peuvent être traités.

 Virus :  Herpesviridae : famille des virus de l’Herpes, de la Varicelle et du Zona, du CMV (Cytomégalovirus), de l’EBV (virus d’Epstein-Barr)  VIH (Virus de l’Immunodéficience Acquise)  Hépatites A, B, C  Grippe…

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Les Antirétroviraux (ARV)

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Traitement antirétroviral : principes

5  Association de plusieurs classes thérapeutiques  lutter contre l’apparition de résistances  Réduction du nombre de prises par jour  favoriser l’observance  Objectifs du traitement :  Augmentation des lymphocytes TCD4 (>500/mm3)  Diminution de la charge virale CV (<50 copies/ml = indétectable)  Tolérance du traitement  Préservation de la qualité de vie  Diminution de la transmission

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Traitement antirétroviral : principes

6  Suivi infectieux  Taux de lymphocytes TCD4 niveau de l’infection décision thérapeutique  Charge virale (nombre de copies/mL) niveau de réplication progression de la maladie objectif du traitement

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Traitement antirétroviral : principes

 Quand débuter un traitement ARV ? Selon le taux de lymphocytes TCD4, de la charge virale (CV) et des symptômes 7  Patient asymptomatique avec CD4 > 500/mm3 Pas de traitement  Patient asymptomatique avec CD4 entre 350 et 500/mm3 Traitement envisageable selon la CV  Patient asymptomatique avec CD4 entre 200 et 350/mm3 Initiation du traitement  Patient asymptomatique avec CD4 > 200/mm3 ou stade SIDA Traitement urgent

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Traitement ARV : Effets indésirables

 Lipodystrophie : anomalie de la répartition corporelle des graisses  Lipoaccumulation : abdomen, base du cou ("bosse de bison"), seins  Lipoatrophie : visage, membres et fesses  Anomalies métaboliques  Troubles lipidiques  Troubles glucidiques 8

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Le Virus de l’Immunodéficience Humaine VIH

 Mode d’action Cible des ARV 9

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Les Antirétroviraux

Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse

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Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse

11  Empêchent la synthèse de l’ADN proviral  Plusieurs classes en fonction de leur structure  Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INTI  L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse  Les Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INNTI

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Les INTI : les molécules

 Zidovudine (AZT) RETROVIR® : solution buvable, gélule, cpé, perf IV  Lamivudine (3TC) EPIVIR® : solution buvable, cpé  Abacavir (ABC) ZIAGEN® : solution buvable, cpé  Didanosine (DDI) VIDEX® : solution buvable, cpé, gélule  Stavudine (D4T) ZERIT® : suspension buvable, gélule  Emtricitabine (FTC) EMTRIVA® : solution buvable, gélule  Associations de molécules :  Zidovudine + Lamivudine = COMBIVIR®  Lamivudine + Abacavir = KIVEXA®  Zidovudine + Lamivudine + Abacavir = TRIZIVIR®  Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA®  Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA® 12

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Les INTI

 Première classe d’antirétroviraux  Modalités d’administration :  Prise indifférente en fonction des repas sauf VIDEX® à jeun strict (avec au moins 100 mL d’eau) et ZERIT® de préférence à jeun ou avec un repas léger  Une seule prise par jour possible sauf Stavudine et Zidovudine  Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale, sauf Abacavir en cas d’insuffisance hépatique  Interactions médicamenteuses :  Non métabolisés par les Cytochromes P450  peu d’interactions médicamenteuses (addition d’effets indésirables)  Association Zidovudine-Stavudine déconseillée (risque de diminution de l’efficacité de chaque ARV) 13

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Les INTI : Effets indésirables

 Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, anorexie  Acidose lactique : dyspnée, troubles digestifs, défaillance multiviscérale  Neuropathie (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)  Pancréatite (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)  Myopathie (Zidovudine)  Troubles hématologiques (Zidovudine, Lamivudine, Emtricitabine)  suivi sanguin  Toxicité hépatique (Lamivudine, Abacavir, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)  Réaction d’hypersensibilité, Infarctus du myocarde (Abacavir), hyperuricémie (Didanosine) 14

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L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse

 Les molécules  Ténofovir VIREAD® cp  Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA®  Emtricitabine + Ténofovir + Efavirenz = ATRIPLA®  Modalités d’administration :  1 cp par jour de Ténofovir en une prise pendant un repas  Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale  Interactions médicamenteuses :  Association déconseillée avec Didanosine  Attention aux médicaments néphrotoxiques 15

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L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse



Effets indésirables

 Néphrotoxicité 

suivi de la fonction rénale

 Troubles osseux  Troubles digestifs  Troubles lipidiques, neuropathies 16

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Les INNTI

 Les molécules :  Névirapine VIRAMUNE® : suspension buvable, cpé  Efavirenz SUSTIVA® : solution buvable, cpé, gélule  Etravirine (TMC 125) INTELENCE® : cpé  Association : Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA®  Modalités d’administration :  Névirapine : prise indifférente en fonction des repas, 1 prise par jour pendant 14 jours puis 2 prises par jour  Efavirenz : une seule prise par jour, de préférence au coucher  Etravirine : 2 prises par jour, après les repas  Résistances +++ 17

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Les INNTI

18  Interactions médicamenteuses :  Métabolisés par le CYP450  beaucoup d’interactions (attention aux inhibiteurs et inducteurs enzymatiques)  Inducteurs enzymatiques  des médicaments associés diminuent les concentrations plasmatiques  Efavirenz, Etravirine également inhibiteurs enzymatiques  Etravirine : association possible avec Darunavir/Ritonavir  Effets indésirables :  Névirapine : éruptions cutanées, atteintes hépatiques  Efavirenz : éruptions cutanées, troubles psychiatriques, troubles hépatiques  Etravirine : éruptions cutanées sévères, troubles métaboliques, neuropathies périphériques

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Les Antirétroviraux

Les Inhibiteurs de Protéase IP

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Les IP : les molécules

 Ritonavir NORVIR® : solution buvable, cpé pendant repas  Lopinavir/Ritonavir KALETRA® : solution buvable pdt repas (réfrigérateur), cpé  Atazanavir REYATAZ® : gélule pdt repas  Darunavir PREZISTA® : cpé pdt repas  Saquinavir INVIRASE® : gélule, cpé pdt repas  Indinavir CRIXIVAN® : gélule à jeûn si non associé au ritonavir  Fosamprénavir TELZIR® : cpé pdt repas, suspension buvable en dehors des repas  Tipranavir APTIVUS® : capsule molle (réfrigérateur) pdt repas  (Nelfinavir VIRACEPT® : cp, poudre orale pdt repas) 20

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Les IP

 Empêchent l’assemblage des particules virales  peut plus infecter de nouvelles cellules virus ne  Modalités d’administration :  Coprescription obligatoire avec le ritonavir (booster)  Une seule prise par jour possible  Interactions médicamenteuses :  Métabolisés par les Cytochromes P450 

beaucoup

d’interactions médicamenteuses (CI avec le millepertuis)  Inhibiteurs enzymatiques  augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés  Certains (Ritonavir) aussi inducteurs enzymatiques vis-à-vis certaines molécules  REYATAZ® + inhibiteurs de la pompe à protons à éviter 21

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Les IP : Effets indésirables

 Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, troubles du goût  Atteinte hépatique  Pancréatite  Troubles hématologiques  suivi sanguin  Troubles musculaires  Réaction d’hypersensibilité, éruptions cutanées  Troubles cardiaques  Lithiases urinaires pour le CRIXIVAN®  d’eau boire au moins 1,5 L  Paresthésies buccales pour le Ritonavir 22

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Les Antirétroviraux

L’Inhibiteur de l’Intégrase

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Inhibiteur de l’intégrase

 Raltégravir ISENTRESS® cp  Disponible en pharmacie hospitalière  Prise indifférente aux repas , 2 prises par jour  Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique  Effets indésirables :    Toux, diarrhées, nausées qui disparaissent spontanément Myopathies et rhabdomyolyses Troubles cutanés  Peu d’interactions médicamenteuses décrites (moins de recul) 24

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Les Antirétroviraux

L’Inhibiteur de fusion

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Inhibiteur de fusion

 Enfuvirtide FUZEON® injection sous-cutanée  Empêche l’entrée du génome viral dans la cellule-cible  2 injections par jour  Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique  Effets indésirables :     Réactions locales au point d’injection Troubles digestifs Neuropathies périphériques Réactions d’hypersensibilité  Peu d’interactions médicamenteuses décrites 26

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Les Antirétroviraux

L’Antagoniste du CCR5

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Antagoniste du CCR5

 Maraviroc CELSENTRI® cp  Empêche le virus de pénétrer dans les cellules  2 prises par jour, indiféremment par rapport aux repas  Toujours en association, pour les personnes dont les alternatives thérapeutiques sont limitées  Effets indésirables :    Hypotension orthostatique Infarctus du myocarde Hépatites  Métabolisé par le CYP450  interactions médicamenteuses +++ 28

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Stratégie thérapeutique



Traitement de 1

ère

intention :

2 INTI + 1 IP potentialisé par le Ritonavir ou 2 INTI + 1 INNTI

D’après le rapport 2008 sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, p45

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Les Antiviraux actifs sur le virus de la Grippe

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Antigrippaux

 Les molécules :    Oseltamivir (TAMIFLU®) voie orale uniquement 2 fois/j pendant 5j Zanamivir (RELENZA®) inhalation par voie orale 2 fois/j pendant 5j (Amantadine MANTADIX® : Antiparkinsonien)  Blocage de la propagation du virus sur les cellules saines  Contre-indications : hypersensibilité  Effets indésirables :   Oseltamivir : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales Zanamivir : bronchospasme, œdème facial, urticaire  Interactions médicamenteuses : RAS  Adaptation posologie Oseltamivir an cas d’insuffisance rénale 31

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Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

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Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

 Les molécules :  Valganciclovir (ROVALCYTE®) per os aux repas  Ganciclovir (CYMEVAN®) perf IV  Foscarnet (FOSCAVIR®) perf IV  Cidofovir (VISTIDE®) perf IV  Aciclovir (ZOVIRAX®) per os ou perf IV  Valaciclovir (ZELITREX®) per os  Famciclovir (ORAVIR®) per os 33

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Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

34  Indications :  Valganciclovir et Ganciclovir : infections sévères à CMV chez patients immunodéprimés, prophylaxie en cas de transplantation d’organe, IV stricte, gros troncs veineux  Foscarnet : infections graves à CMV chez sidéens, infections herpétiques résistantes à l’Aciclovir  Cidofovir : Rétinite à CMV chez sidéens, 2 ème intention  Aciclovir et Valaciclovir : infections herpétiques (curatif et préventif), prévention douleurs et complications liées au zona  Famciclovir : prévention douleurs et complications liées au zona

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Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

 Contre-indications :    Valganciclovir et ganciclovir : Hypersensibilité à ces produits ou à l’aciclovir, neutropénie, thrombopénie, grossesse et allaitement, femmes et hommes sans contraception efficace (pendant et 3 mois après traitement) Foscarnet, aciclovir, valaciclovir : hypersensibilité Cidofovir : hypersensibilité, insuffisance rénale, grossesse et allaitement  Précautions d’emploi :   CYMEVAN® et VISTIDE® : produits dangereux lors de la manipulation (manipulation comme les anticancéreux) Voie injectable : assurer une hydratation suffisante 35

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Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

36  Effets indésirables :     Valganciclovir et Ganciclovir : Toxicité hématologique réversible (surveillance hémogramme), troubles neuropsychiques (attention aux antécédents psychiatriques), troubles digestifs (anorexie, nausées et vomissements), réaction locale au point de perfusion, réactions allergiques Foscarnet : néphrotoxicité, troubles électrolytiques (surveillance en part. hypocalcémie), ulcérations génitale (hygiène locale après chaque miction), nausées, vomissements, anémie.

Cidofovir : néphrotoxicité, toxicité oculaire, hématologique, fièvre, éruptions cutanées, nausées et vomissements Aciclovir, Valaciclovir et Famciclovir : réactions cutanées, troubles digestifs, troubles rénaux et cristallurie (injection trop rapide ou hydratation insuffisante), troubles neurologiques en cas d’IR (céphalées, confusion)

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Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

 Interactions médicamenteuses :   Attention aux médicaments néphrotoxiques (Aciclovir, Cidofovir, Foscarnet) Attention aux médicaments avec toxicité hématologiques ou retardant leur élimination (Ganciclovir et Valganciclovir)  Incompatibilités physico-chimiques des formes injectables :  Ganciclovir   Foscarnet Aciclovir : nombreuses incompatibilités 37

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Les Antiviraux actifs sur les virus des Hépatites

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Antiviraux : Hépatite B

 Les molécules :     Adéfovir dipivoxil (HEPSERA®) per os Entecavir (BARACLUDE®) per os Telbivudine (SEBIVO®) per os Lamivudine (ZEFFIX®) per os  Indication : Traitement chronique de l’hépatite B compensée  Contre-indications : Hypersensibilité  Précautions d’emploi :   Bilans hépatiques et rénaux fréquents Adaptation en cas d’insuffisance rénale  Peu d’interactions (pas de métabolisme par les CYP450)  Attention aux médicaments altérant la fonction rénale 39

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Antiviraux : Hépatite B

 Effets indésirables :  Adéfovir et Entecavir :     Troubles rénaux et hépatiques (aggravation hépatite) Troubles digestifs Acidose lactique parfois fatale Telbivudine :  Augmentation des CPK  Fatigue, céphalées, troubles digestifs, augmentation enzymes hépatiques   Douleurs musculaires et articulaires Exacerbations aiguës sévères de l’hépatite B si interruption du traitement 40

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Antiviraux : Hépatite C

 Ribavirine (REBETOL®, COPEGUS®) per os  Indication :   Hépatite C chronique, toujours en association à l’interféron alpha Posologie en fonction du poids  Administration : 2 prises par jour aux repas  Contre-indications :    Hypersensibilité Grossesse, allaitement et absence de contraception efficace

Signature d’un Accord de Soins et de Contraception

   Troubles psychiatriques, cardio-vasculaires, hépatiques, hématologiques Maladies auto-immunes Insuffisance rénale sévère 41

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Antiviraux : Hépatite C

 Effets indésirables :  Anémie hémolytique  Prurit  Troubles digestifs  Toux  Hyperuricémie  Interactions médicamenteuses :  Surveiller l’association avec Zidovudine et Stavudine  Déconseillées : Didanosine et Azathioprine 42

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Les antifongiques

43

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Les antifongiques

 Action sur les champignons  Multiplication des risques d’infections opportunistes chez les patients immunodéprimés (SIDA, immunosupppresseurs, chimiothérapies…)  Augmentation de la consommation des antifongiques  Peu de molécules disponibles  Infections principales :     Aspergilloses Candidoses Cryptococcoses Dermatophytoses (maladies de la peau ou des phanères)  Difficulté des prélèvements et de la recherche du champignon  Existence de résistances  antifongigramme 44

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Les antifongiques

45  3 catégories en fonction du schéma d’utilisation thérapeutique :  Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses profondes (Amphotéricine B, Dérivés azolés, Caspofungine, Flucytosine)  Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses superficielles (Griséofulvine, Terbinafine)  Antifongiques à action topique actifs sur les mycoses superficielles (Polyéniques, Dérivés azolés, Terbinafine…)

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Antifongiques polyéniques

 Les molécules :   Amphotéricine B  FUNGIZONE® suspension buvable, gélule (en dehors des repas) et perf IV   AMBISONE® perf IV ABELCET® perf IV Nystatine MYCOSTATINE® suspension buvable, cpé  Indications :  Voie orale : limitée aux candidoses buccales et digestives car ces molécules ne sont pratiquement pas absorbées  Voie injectable : mycoses systémiques (aspergillose, candidose, cryptococcose), leishmanioses   1 perfusion par jour AMBISOME® en cas d’altération de la fonction rénale 46

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Antifongiques polyéniques

 Contre-indications :  Hypersensibilité  Insuffisance rénale chronique (FUNGIZONE®)  Effets indésirables :  Pendant la perfusion : fièvre, frissons, nausées, vomissements, troubles tensionnels 

Perfusion lente éventuellement précédée de prémédication (paracétamol…)

   Néphrotoxicité dose dépendante (moindre avec les formes liposomales) avec hypokaliémie 

hydratation importante

Toxicité hématologique sur le long terme (anémie) Thrombophlébite 47

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Antifongiques polyéniques

 Précautions :  Suivi de la fonction rénale, NFS et ionogramme sanguin  Formes injectables avec conservation au réfrigérateur (coût +++)  Interactions médicamenteuses :   Attention médicaments donnant torsades de pointes (hypokaliémie) Attention médicaments néphrotoxiques (aminosides, immunosuppresseurs…)  Compatibilité physico-chimique uniquement avec les solutions glucosées 48

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Flucytosine (5FC)

 ANCOTIL® cpé et perf IV  Toujours en association (résistances), le plus souvent avec l’Amphotéricine B  Indications :  Candidoses, Cryptococcoses, certaines formes d’Aspergillose  Contre-indications :  Hypersensibilité  Déconseillée pendant la grossesse 49

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Flucytosine (5FC)

 Effets indésirables :  Toxicité hématologique +++ 

surveillance de l’hémogramme

 Troubles digestifs : nausées diarrhées, vomissements  Augmentation des transaminases  Interactions médicamenteuses :  Zidovudine (Toxicité hématologique)  Anticancéreux  Association synergique avec Amphotéricine B 50

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Caspofungine

 CANCIDAS® perf IV d’1 h environ (pas d’absorption par vo)  Conservation au réfrigérateur (coût +++)  Indications :  Candidoses invasives  Aspergilloses invasives  Traitement empirique des infections fongiques présumées chez les patients neutropéniques fébriles  Posologie :  1 ère dose de 70 mg puis 50 mg/j en une seule administration sauf patients > 80 kg (70 mg)  Diminution en cas d’insuffisance hépatique 51

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Caspofungine

 Contre-indications : Hypersensibilité  Effets indésirables :  Bonne tolérance  Elévation transitoire des enzymes hépatiques (transaminases…)  Fièvre, céphalées, nausées et vomissements  Interactions médicamenteuses :  Ciclosporine, Tacrolimus  Inducteurs enzymatiques (Rifampicine…)  de la dose d’entretien à 70 mg/j augmentation  Incompatibilité avec les solution glucosées. Ne diluer que dans du NaCl ou du Ringer lactate 52

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Antifongiques azolés

 Les molécules :  Fluconazole (TRIFLUCAN®) per os et perf IV  Itraconazole (SPORANOX®) per os (solution buvable hors des repas, à garder dans la bouche 20s ; gélule après un repas)  Voriconazole (VFEND®) per os (hors des repas) et perf IV  Kétoconazole (NIZORAL®) per os (aux repas)  Posaconazole (NOXAFIL®) per os (au cours ou après un repas)  Miconazole (DAKTARIN®, LORAMYC®) formes orales à action locale 53

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Antifongiques azolés

 Indications :  Fluconazole : Candidoses, Cryptococcoses (antifongique de 1 ère intention)  Voriconazole : Candidoses invasives résistantes au Fluconazole, Aspergilloses invasives (antifongique de 2 ème intention), autres infections fongiques  Itraconazole : Candidoses orales ou œsophagiennes, Aspergilloses invasives (antifongique de 2 ème intention), autres infections fongiques  Posaconazole : infections résistantes aux autres antifongiques (Aspergilloses)  Kétoconazole : Mycoses systémiques et cutanéo-muqueuses  Miconazole : candidoses buccales 54

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Antifongiques azolés

55 

Contre-indications :

 Hypersensibilité 

Effets indésirables :

     Troubles digestifs bénins Rash cutané de type allergique Augmentation réversible des transaminases Troubles de la vision (perception des couleurs) avec le Voriconazole Hépatotoxicité et troubles endocriniens (impuissance, gynécomastie…) avec le Kétoconazole

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Antifongiques azolés

 Interactions médicamenteuses : inhibiteurs enzymatiques 

Nombreuses interactions

 Contre indiquées : médicaments donnant torsades de pointe (Cisapride, Pimozide), certains médicaments à marge thérapeutique étroite (Voriconazole et anticonvulsivants inducteurs, dérivés de l’ergot de seigle…)  Anticoagulants oraux, hypoglycémiants oraux, immunosuppresseurs, INNTI …  surveillance effets indésirables pour adapter posologie ou arrêter le traitement  Absorption en pH acide  augmentant le pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, Didanosine…) interaction avec les médicaments 56

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Griséofulvine

 GRISEFULINE® per os à prendre aux repas  Indications : lors résistance traitement par voie locale   Onychomycoses Dermatophytoses  Contre-indications :    Hypersensibilité Lupus Erythémateux Disséminé Grossesse (tératogène chez l’animal)  Eviter l’exposition au soleil et aux UV  Effets indésirables :  Troubles hépatiques, céphalées, troubles digestifs  Interactions médicamenteuses :  Alcool (effet antabuse), contraceptifs oraux (associations déconseillées) 57

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Terbinafine

 LAMISIL® per os au cours des repas  Indications :  Onychomycoses  Dermatophytoses  Candidoses cutanées  Contre-indications :  Hypersensibilité  Insuffisance hépatique ou rénale sévère  Effets indésirables :  Troubles hépatiques, hématologiques et réactions cutanées sévères 58