Transcript Công Ty Abbott - Medic

Galectin-3: Dấu ấn mới trong
tiên lượng Suy tim
Abbott Chẩn đoán
17/11/2012
Nikko, TPHCM
Nội dung
•
•
•
•
Galectin-3 là gì
Cơ sở nghiên cứu ban đầu
Các nghiên cứu lâm sàng
ARCHITECT Galectin-3
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Galectins là gì ?
– b-Galactoside-Binding Lectins
– Vai trò điều hòa quá trình viêm,
miễn dịch và ung thư
– Galectins gắn chuyên biệt với
phân tử carbohydrate sử dụng
phần hoán chuyển nhận biết
Carbohydrate (CRDs)
– 3 loại CRDs tạo nên các
Galectins khác nhau
• Prototypical: Galectin-1, 2, 5,
7, 10, 11, 13, 14
• Chimeric: Galectin-3
• Tandem Repeat: Galectin-4,
6, 8, 9, 12
Source: de Boer RA et al. Eur J Heart Fail. 2009;11:811-817.
Yang RY et al. Expert Rev Mol Med. 2008;10:e17-e39.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Galectin-3
– Trọng lượng phân tử: ~30kDa
– Bộc lộ do các tế bào biểu mô và viêm
• Đại thực bào
• BC Đa nhân trung tính
• TB Mast
– Điều hòa cell-to-cell và liên kết cell-to-matrix
– Liên quan đến các quy trình sinh học quan trọng trong suy tim
• Xơ hóa (Fibrosis)
• Viêm nhiễm
• Tăng trưởng TB Myofibroblast
• Sửa chữa mô
Galectin-3
• Tái cấu trúc tim
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Galectin-3 trong suy tim: Mô hình động vật
Galectin-3 là sự bộc lộ gen quá mức trong suy tim so với suy tim còn
bù trong nghiên cứu trên mô hình động vật (TGRmRen2-27 rats)
Galectin-3
Chứng
Còn bù
Suy tim
Giả thuyết – Đo Galectin-3 cho thấy tiên lượng và
tiên đoán đáp ứng điều trị
Source: Sharma UC, et al. Circulation. 2004;110:3121-8
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Galectin-3 thúc đẩy tái cấu trúc trên mô hình động vật
Giảm cung lượng tim
*
140
120
100
80
70%
LV Ejection Fraction
Collagen I Content of LV
Tăng Collagen
2.4 fold
increase
60
40
60%
-22%
*
50%
40%
30%
20
W4
W4
Placebo
Galectin-3
Baseline
W4
Placebo
Baseline
Group
W4
Galectin-3
Group
Tiêm galectin-3 vào màng ngoài tim sẽ làm tăng LV collagen
có ý nghĩa và giảm phân suất tống máu thất (T)
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Source:Sharma UC et al. Circulation 2004;110:3121-8
Galectin-3: điều hòa thuận trên mô tim người
Galectin-3 điều hòa thuận trên mẫu sinh thiết tim mất bù
Source: Sharma UC et al. Circulation 2004;110:3121-8
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Ứng dụng lâm sàng Galectin-3
Ứng dụng trong tiên lượng suy tim:
• Suy tim mãn (CHF) – COACH, CORONA
• Suy tim cấp mất bù cấp (ADHF) - PRIDE
• Hội chứng mạch vành cấp (ACS) – PROVE-IT-TIMI-22
• Dân số khỏe mạnh – PREVEND, Framingham
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Tác động của Galectin-3 và BNP trên biến cố tử vong
Source: de Boer RA et al. Ann of Med. 2011;43:60-8.
htttp://www.galectin-3.com/home/galectin-3-science-and-research/ downloaded 6/27/2012
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết luận từ nghiên cứu COACH
– Galectin-3 có giá trị tiên lượng độc lập, thậm chí sau khi hiệu chỉnh tuổi,
giới, BNP, chức năng thận và tiểu đường.
– Kết quả Galectin-3 kết hợp BNP tiên đoán kết cục bn, với AUC Galectin-3
= 0.67, AUC BNP = 0.65 và khi kết hợp AUC = 0.69.
– Yếu tố tiên lượng nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân LVEF bảo tồn (HFpEF).
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Nồng độ Galectin-3 bn suy tim: tình trạng bệnh lúc 60 ngày
Nồng độ Galectin-3 trung vị cao hơn ở bn suy tim, tử vong trong vòng
60 ngày (12.9 ng/mL) so với nhóm bn còn sống (9.0 ng/mL).
Source: van Kimmenade RR et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1217-24.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Galectin-3 kết hợp NP trong tiên lượng ADHF
Chết
Chết/tái phát suy tim
Sự kết hợp galectin-3 >9.42 ng/mL và NTproBNP >5,562 pg/mL cho thấy tỉ lệ chết (A) hay
chết /suy tim tái phát (B) nồng độ cao hơn từng dấu ấn. Source: van Kimmenade et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1217-24.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết luận nghiên cứu PRIDE
– Nồng độ Galectin-3 tăng nhóm suy tim mất bù cấp (ADHF)
– Tuy nhiên, khi chẩn đoán nhóm NP vẫn ưu thế hơn
– Đo nồng độ để tiên lượng các biến chứng (chết hay chết/suy tim tái phát)
sau 60 ngày
– Tiên lượng các biến chứng khi kết hợp galectin-3 và natriuretic peptide
cần phải nghiên cứu nhiều hơn nữa.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết luận của PROVE-IT-TIMI 22
– Tăng galectin-3 sẽ làm tăng nguy cơ suy tim sau khi bị HCMVC, thậm chí
đã hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ chính
– Mối liên hệ giữa galectin-3 và suy tim bị giảm đi sau khi hiệu chỉnh BNP
và LVEF
– Thiếu mối tương quan giữa galectin-3 và BNP ủng hộ bằng chứng rằng
sự bộc lộ được điều hòa bởi nhiều cơ chế khác nhau
– BN tăng galectin-3 và BNP có tỉ số nguy cơ suy tim cao nhất, gợi ý giá trị
của nhiều loại dấu ấn kết hợp với nhau để phân tầng nguy cơ sau
HCMVC
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Galectin-3 tiên đoán chết do các nguyên nhân
– Bn được phân loại quintiles theo nồng độ galectin-3
– Nồng độ Galectin-3 tiên đoán chết do các nguyên nhân (N=614, 7.7%)
– Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ, nồng độ galectin-3 vẫn tiên đoán chết do
các nguyên nhân (mỗi khi tăng gấp 2 galectin-3: HR 1.23, 95%CI 1.01-1.48;
P=0.036)
– Quintile tăng cao nhất gấp 3 lần nguy cơ chết
Lowest galectin-3
quintile
(<8.2 ng/mL)
Highest galectin-3
quintile
(>14.5 ng/mL)
Source: de Boer RA et al. J Int Med. 2011. doi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02476.x
De Boer RA et al. Eur Soc Cardiol Meeting presentation, August 2011 (Paris).
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết luận của PREVEND




Nồng độ Galectin-3 tăng do các yếu tố nguy cơ tim mạch
Tác động này được hiệu chỉnh bởi giới tính, nữ có nồng độ cao hơn
Nồng độ galectin-3 tăng cao làm tăng tỉ lệ chết trong dân số chung
Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch, nồng độ galectin-3 vẫn tiên
đoán chết do các nguyên nhân.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Galectin-3 và tiên đoán xuất độ suy tim
•
•
•
Tuổi trung vị tham gia là 59t, 53% là
phụ nữ.
Tăng galectin-3 quartiles làm tăng nguy
cơ suy tim
Tăng galectin-3 quartiles cũng làm tăng
chết do các nguyên nhân.
Source: Ho J et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1249-56.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết luận
•
•
Nồng độ galectin-3 tăng làm tăng nguy cơ xuất hiện suy tim và chết do các
nguyên nhân trong cộng đồng dân số chung.
Điều này gợi ý chấn thương tim mạch dẫn đến xơ hóa cơ tim, và sau 1 thời
gian sẽ xuất hiện triệu chứng lâm sàng của suy tim.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
CORONA: Kết quả
BN có nồng độ gal-3 thấp, tiên lượng tốt hơn, trong khi nồng
độ cao làm tỉ lệ chết nhiều hơn
Source: Gullestad L et al. Eur Heart J. 2012;doi:10.1093/eurheartj/ehs077
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết luận từ CORONA


Galectin-3 tăng làm bn chết do tim mạch, NMCT, đột quỵ và nguy cơ cao chết ở bn
lớn tuổi có guy tim tâm thu mãn tiển triển
Rosuvastatin có lợi cho bn có nồng độ Galectin-3 < 19.0 ng/mL.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết luận chung qua các nghiên cứu lâm sàng
•
•
•
•
•
•
•
Galectin-3 chưa được dùng để chẩn đoán suy tim (PRIDE). Là dấu ấn sinh
học để tiên lượng.
BN suy tim tăng nồng độ galectin-3 có nguy cơ chết do các nguyên nhân,
nhập viện, chết do tim mạch và nhập viện lại vì suy tim cao hơn.
BN suy tim mất bù cấp (ADHF) nếu tăng nồng độ galectin-3 thì nguy cơ chết
cao hơn.
BN HCMVC tăng galectin-3 thì có nguy cơ phát triển suy tim.
Trong dân số chung, tăng galectin-3 thì tiên lượng chết và xuất hiện suy tim.
Nồng độ Galectin-3 có thể xác định phân nhóm bn mà có thể đáp ứng với các
điều trị và liệu pháp chuyên biệt.
Hoạt tính Galectin-3 có thể hiệu chỉnh bởi các tác nhân dược lý.
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
ARCHITECT Galectin-3
•
Mục đích sử dụng:
XN ARCHITECT Galectin-3 là kỹ thuật định lượng hóa miễn dịch phát quang (CMIA)
trong huyết thanh người và EDTA huyết tương.
XN ARCHITECT galectin-3 có thể được sử dụng kết hợp với đánh giá lâm sàng như
là công cụ hỗ trợ tiên lượng bn suy tim mãn (HF). XN ARCHITECT Galecitn-3 được
ứng dụng trên hệ thống miễn dịch ARCHITECT i .
•
•
•
•
ARCHITECT i1000SR, i2000SR, i2000
Stat và Routine Protocols
EDTA plasma hay huyết thanh
LN 05P03
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Thiết kế XN
1
3
4
6
Unbound
Specimen
(25 uL)
M3/38 µP
2
87B5 Conjugate
5
Removed
(50 uL)
Vortex
18 min Inc
(4 min STAT)
7
Pre - Trigger
8
Trigger
(300 uL)
Acr - Conjugate
Removed
(50 uL)
(100 uL)
Unbound
Specimen
Chemiluminescent
Signal Measured
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Vortex
magnet
4 min Inc
magnet
Độ nhạy phân tích
•
•
•
•
LoB = 0.80 ng/mL; LoD = 1.0 ng/mL; LoQ ≤ 4.0 ng/ml
Không có phản ứng chéo giữa Galectin-1, 2, 4, 7, 8, 9, hay 12
Không có hiện tượng “High Dose Hook Effect”
XN có đường tuyến tính với khoảng Xn dao động 4.0 – 114.0 ng/mL
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Độ chính xác: Imprecision ≤10% cho mẫu có khoảng dao động từ
4.0 đến 114.0 ng/mL
Control
Low
Medium
High
Instrument
Protocol
n
Mean
(ng/mL)
Within Run
Total
SD
%CV
SD
%CV
I2000
Routine
80
9.1
0.4
4.7
0.5
5.3
i2000SR
Routine
80
9.4
0.6
6.2
0.7
7.4
i1000SR
STAT
80
8.5
0.3
3.4
0.4
4.1
i2000SR
STAT
80
9.5
0.5
4.8
0.6
6.1
I2000
Routine
80
19.3
0.6
3.0
0.6
3.2
i2000SR
Routine
80
19.8
0.7
3.4
0.7
3.5
i1000SR
STAT
80
18.7
0.5
2.5
0.8
4.2
i2000SR
STAT
80
19.7
0.5
2.5
0.7
3.4
I2000
Routine
80
76.0
1.7
2.2
2.2
2.9
i2000SR
Routine
80
74.3
1.4
1.9
1.8
2.4
i1000SR
STAT
80
72.3
1.1
1.5
1.0
2.6
i2000SR
STAT
80
74.7
1.4
1.9
1.9
2.6
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Kết quả nghiên cứu
•
•
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Nồng độ Galectin-3 trên bn
suy tim mãn, ổn định tăng
có ý nghĩa thống kê và là
yếu tố độc lập, nếu tăng sẽ
dẫn đến nguy cơ chết,
nhập viện cao hơn.
Nguy cơ chết hay nhập
viện cao ở nhóm bn
(galectin-3 > 25.9 ng/mL)
và tỉ lệ thấp ở nhóm
(galectin-3 ≤ 17.8 ng/mL).
Tổng kết
• Galectin-3 là dấu ấn trong suy tim
• Ứng dụng trong tiên lượng suy tim đã được
chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng
với nhiều dạng bệnh khác nhau
• XN Galectin-3 sẽ sớm có trên hệ thống
máy miễn dịch ARCHITECT
ASIA PACIFIC Turning Science into Caring 2012
Trân trọng cảm ơn
© 2012 Abbott Laboratories