Transcript Βιολογικές θεραπείες με στόχο το φλεγμονόσωμα

Τμήμα Ιατρικής, Δημοκρίτειο
Πανεπιστήμιο Θράκης
Ιωάννης Μητρούλης
Σχηματική ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος
NALP3
NALP3
IPAF
IPAF
CARD
CARD
Caspase-1
ASC
Caspase-1
προ-IL-1β
IL-1β
Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.
NOD-like υποδοχείς
Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.
Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνης
Church LD et al. (2008) Long term management of patients with cryopyrin-associated periodic syndromes(CAPS): focus on
rilonacept (IL-1 Trap)
Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνης
IL-1β
(IL-18)
Cell membrane
PSTPIP1
ASC
CARD
PYRIN
procaspace-1
PYD
caspace-1
activation
FIIND
NAD NACHT
PAMPs
DAMPs
CARD
NLRP3
CARD
CARD8
procaspace-1
pro-IL-1β
(pro-IL-18)
Διεγέρτες του NLRP3 φλεγμονοσώματος
Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.
Αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα εξαρτώμενα από την
ενεργοποίηση της IL-1β (inflammasomopathies)
Intrinsic

FCAS, MWS, NOMID/CINCA
NLRP3/CIAS1 (1q44) NLRP3 (cryopyrin,
NALP3, PYPAF1)
Extrinsic






FMF
PAPA
CRMO/SAPHO
Majeed syndrome
HIDS
Recurrent hydatidiform mole

DIRA
MEFV (16p13.3) Pyrin (marenostrin)
PSTPIP1 (15q24–25.1) PSTPIP1 (CD2BP1)
LPIN2 (18p11.31) Lipin-2
MVK (12q24) Mevalonate kinase
NLRP7 (19q13) NLRP7 (NALP7, PYPAF3,
NOD12)
IL1RN IL-1Ra
Complex/acquired




Gout, pseudogout
Fibrosing disorders
Type 2 diabetes mellitus
Schnitzler syndrome
Uric acid/CPPD
Asbestos/silica
Hyperglycemia
Sporadic
Masters et al. (2009) Horror Autoinflammaticus: The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu.
Rev. Immunol
Στόχευση του φλεγμονοσώματος στη θεραπεία φλεγμονωδών
συνδρόμων
VX-765
VX-740
Anakinra
Rilonacept
Canakinumab
Αναστολείς της IL-1
Βιολογικός
παράγοντας
Φαρμακολογία
Κυττοκίνη Χορήγηση
στόχος
Anakinra
(Kineret)
Ανασυνδυασμένος
ανθρώπινος
ανταγωνιστής του
υποδοχέα της IL-1
(rhIL-1Ra)
Διμερής πρωτεΐνη
αποτελούμενη από το
εξωκυττάριο τμήμα
του υποδοχέα της IL-1
και το Fc τμήμα της
ανθρώπινης
ανοσοσφαιρίνης IgG1
Ανθρώπειο
μονοκλωνικό αντι-IL1β αντίσωμα
IL-1α
IL-1β
Υποδορίως, 100
mg ημερισίως
Θεραπεία μέτριας
έως σοβαρής RA,
ανθεκτικής στη
χορήγηση DMARDs
IL-1α
IL-1β
Υποδορίως, 320
mg ως δόση
εφόδου, δόση
160 mg
εβδομαδιαίως
Θεραπεία ασθενών
με FCAS και MWS
ηλικίας μεγαλύτερης
των 12 ετών
IL-1β
Υποδορίως, 150
mg κάθε 8
εβδομάδες
Θεραπεία ασθενών
με CAPS στην EU
και US και ασθενών
με SoJIA στην ΕU.
Rilonacept
(IL-1 Trap,
Arcalyst)
Canakinumab
(ACZ885)
Ενδείξεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων της IL-1β
 Anakinra
 Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο χορήγησης που μπορεί να οδηγήσουν
σε διακοπή της αγωγής
 Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού και
ουροποιητικού
 Μη γενικευμένες ερπητικές λοιμώξεις
 Αναφέρθηκε ένα επεισόδιο ερυθράς και σπλαχνικής λεϊσμανίασης
 Rilonacept
 Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο χορήγησης
 Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού
 Canakinumab
 Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού
Αναστολή του υποδοχέα IL-1R1 με τη χορήγηση anakinra
IL-1β
IL-1β
IL-1Ra (anakinra)
IL-1R1
IL-1R1
signal
no signal
Αναστολή της IL-1 με rilonacept
IL-1
IL-1
IL-1R1
IL-1 TRAP
IL-1R1
signal
no signal
Αναστολή της IL-1β με canakinumab
IL-1β
IL-1β
canakinumab
IL-1R1
IL-1R1
signal
no signal
Νόσος
Απάντηση στο Anakinra
•
Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
+
•
Muckle-Wells syndrome (MWS)
+
•
Chronic infantile neurological cutaneous and articular
syndrome (CINCA, NOMID)
+
•
Familial Mediterranean fever (FMF)
•
Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne
syndrome (PAPA)
+
•
Hyperimmunoglobulin D syndrome (HIDS)
+
•
Tumor necrosis factor receptor-1-associated syndrome
(TRAPS)
+
•
Systemic juvenile idiopathic arthritis (SOJIA)
+
•
Adult-onset Still’s disease (AOSD)
+
•
Behcet’s disease
+
•
Gout
+
•
Pseudogout
+
+/-
Σχετιζόμενα με την
κρυοπυρίνη
αυτοφλεγμονώδη
σύνδρομα«Κρυοεπαγώμενα»
(cryopyrin associated
syndromes, CAPS)
Σύνδρoμα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (cryopyrin associated
syndomes, CAPS)
 Μεταλλάξεις στο γονίδιο NLRP3 οδηγούν σε συνεχή και ανεξάρτητη της
παρουσίας διεγέρτη ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος
 Τρία φαινοτυπικά διακριτά σύνδρομα με σειρά βαρύτητας:
 familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
 Muckle-Wells syndrome (MWS)
 neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID,
CINCA)
Σύνδρoμα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (cryopyrin associated
syndromes, CAPS)
 Αίσθημα κόπωσης, εμπύρετο, μυαλγίες και αναιμία
 FCAS: επαγώμενες από το ψύχος κρίσεις χαρακτηριζόμενες από εμπύρετο και
κνιδωτικό εξάνθημα
 MWS: ανεξάρτητες από το ψύχος εμπύρετες κρίσεις συνοδευόμενες από
αρθρίτιδα και νευροαισθητήρια βαρυκοΐα, αμυλοείδωση
 NOMID: βαρύτατη κλινική εικόνα, έναρξη στη νεογνική ηλικία με εξάνθημα,
επιπεφυκίτιδα, αρθρίτιδα, σκελετικές δυσμορφίες, χρόνια μηνιγγίτιδα, κώφωση
και διαταραγμένη διανοητική ανάπτυξη, αμυλοείδωση
Κλινική εικόνα συνδρόμου CAPS
Α: επηρμένες κηλίδες
Β και Γ: κνιδωτικές
βλατίδες και πλάκες
Δ: επιπεφυκίτιδα
Β
Α
Β
Γ
Δ
Leslie KS et al. (2006) Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory
disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations. Arch Dermatol.
Κλινική εικόνα συνδρόμου NOMID
1
2
3
4
5
6
1, 2: Δερματικές
εκδηλώσεις με παρουσία
κνιδωτικού εξανθήματος
3: Παθολογική κάμψη
κατά γόνυ αρθρώσεων
4: Οίδημα θηλής
5: Βιοψία δέρματος με
ήπιες περιαγγειακές
λευκοκυτταρικές
διηθήσεις.
6: MRI γονάτων με
παρουσία οστικής
υπερανάπτυξης
Aksentijevich I. et al. (2002) De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity
in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) Arthritis Rheum.
Θεραπεία ασθενών με CAPS με τη χρήση IL-1β αναστολέων.
 Πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων μετά τη
χορήγηση anakinra με επανέναρξη τους με τη
διακοπή της αγωγής
 Βελτίωση των εργαστηριακών δεικτών φλεγμονής
(ΤΚΕ, CRP, SAA)
 Σταθεροποίηση ή και βελτίωση της ακοής ασθενών
με MWS και CINCA
 Πρόληψη ή και υποστροφή της αμυλοείδωσης
 Ανάλογα αποτελέσματα διαπιστώθηκαν με τη
χρήση των νεότερων αναστολέων rilonacept και
canakinumab
Η ανταπόκριση ασθενών με NOMID στην αγωγή με anakinra
Εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα και
μηνιγγίτιδα προ της χορήγησης
Ο ίδιος ασθενείς 3 μήνες μετά την
έναρξη αγωγής με anakinra
Goldbach-Mansky R. (2006) Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med.
Δραστικότητα του canakinumab σε ασθενείς με CAPS.
Εξάνθημα προ της χορήγησης
canakinumab
24 ώρες μετά την έναρξη
canakinumab
Lachmann HJ et al. (2009) Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med
Επίδραση των νεότερων αναστολέων της IL-1β στους
εργαστηριακούς δείκτες φλεγμονής.
Επίδραση του canakinumab στα
επίπεδα της CRP
Επίδραση του rilonacept στα
εργαστηριακά ευρήματα φλεγμονής
Lachmann HJ et al. (2009) Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J
Med
Hoffman (2008) Efficacy and safety of Rilonacept (Interleukin-1 Trap) in patients with Cryopyrin-Associated
Periodic Syndromes. Arthritis Rheum
Οικογενής
Μεσογειακός
πυρετός (FMF)
Παθοφυσιολογία του FMF
 Μεταλλάξεις στο γονίδιο ΜEFV που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πυρίνη
 Η πυρίνη θεωρείται πως δρα ανασταλτικά στη ενεργοποίηση του NLRP3
φλεγμονοσώματος μέσω αλληλεπιδράσεων με την κρυοπυρίνη και την
πρωτεΐνη ASC
 Η μεταλλαγμένη πυρίνη θεωρείται πως δεν μπορεί να δράσει
ανασταλτικά
 Αποτέλεσμα η υπερπαραγωγή IL-1β μετά από διέγερση του
φλεγμονοσώματος
Χρήση αναστολέων της IL-1 στη θεραπεία ασθενών με FMF
 Κλασική θεραπευτική προσέγγιση η καθημερινή χορήγηση
κολχικίνης peros.
 5-10 % των ασθενών είναι ανθεκτικοί στην κολχικίνη.
 Στην περίπτωση ανθεκτικής νόσου, δεν υπάρχει ενδεδειγμένη
αγωγή
 Η εμπλοκή της IL-1β στην παθοφυσιολογία της νόσου οδήγησε στη
χρήση anakinra με επιτυχία
 Χορηγήθηκε τόσο σε καθημερινή χορήγηση για την πρόληψη των
κρίσεων όσο και κατ’επίκληση για την καταστολή των κρίσεων.
Gattringer R et al. (2007) Anakinra in two adolescent female patients suffering from colchicine-resistant familial
Mediterranean fever: effective but risky. Eur J Clin Invest.
Kuijk LM et al. (2007). Effective treatment of a colchicine-resistant familial Mediterranean fever patient with anakinra. Ann
Rheum Dis.
Mitroulis I et al. (2008) Anakinra suppresses familial Mediterranean fever crises in a colchicine-resistant patient. Neth J Med.
Χορήγηση anakinra σε ασθενή με FMF.
Επίπεδα CRP και αμυλοειδούς Α
(SAA) σε ασθενή με FMF πριν και
μετά τη χορήγηση anakinra.
(Διακεκομμένη γραμμή: έναρξη
αγωγής
Συνεχής γραμμή: διακοπή anakinra)
Belkhir, et al. (2007) Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med
Σύνδρομο PAPA
(pyogenic arthritis,
pyoderma
gangrenosum and
acne)
Wise CA et al (2002) Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an
autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet
Anakinra στη θεραπεία του συνδρόμου PAPA
Αρθρίτιδα πριν την έναρξη anakinra
Το ίδιο γόνατο 1 εβδομάδα μετά την
έναρξη anakinra
Dierselhuis MP et al. (2005) Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology
Anakinra στη θεραπεία του συνδρόμου PAPA
Γαγγραινώδες πυόδερμα σε ασθενή
με σύνδρομο PAPA
Επούλωση της βλάβης σε ένα μήνα
από την έναρξη αγωγής με anakinra
Brenner M et al. (2009) Targeted treatment of pyoderma gagrenosum in PAPA syndrome with recombinant human
interleukin-1 receptor antagonist.Br J Dermatol.
Ουρική
αρθρίτιδα
Το φλεγμονόσωμα στην ουρική αρθρίτιδα
Κρύσταλλοι
ουρικού οξέος
(ΜSU)
IL-1β
προ-IL-1β
ουρική αρθρίτιδα
IL-1 αναστολείς στην ουρική αρθρίτιδα
 Κλασική θεραπευτική στρατηγική η χορήγηση ΜΣΑΦ ή
κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση και κολχικίνης στην πρόληψη
των κρίσεων και στη χρόνια ουρική αρθρίτιδα.
 Χορήγηση anakinra στην αντιμετώπιση των κρίσεων ασθενών μη
ανταποκρινόμενων στην κλασική αγωγή.
 Επιτυχημένη χορήγηση rilonacept στη χρόνια ουρική αρθρίτιδα.
1. So A et al. (2007), A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther. .
2. McGonagle D et al. (2007) Management of treatment resistant inflammation of acute on chronic tophaceous gout with
anakinra. Ann Rheum Dis.
3. Gratton SB et al. (2009) Case of anakinra as a steroid-sparing agent for gout inflammation. Arthritis Rheum
4. Terkeltaub R et al.(2009) The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebocontrolled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study. Ann Rheum Dis. 2009
Σύνδρομο
ανεπάρκειας
του
ανταγωνιστή
της IL-1 (IL-1Ra)
Aksentijevich I. et al (2009) . An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med
Πορεία δεικτών
φλεγμονής και
κλινική εικόνα
ασθενούς με DIRA
και ανταπόκριση
στην αγωγή με
anakinra
Πριν
Μετά
Συστηματική
νεανική
φλεγμονώδης
αρθρίτιδα
(SoJIA)
Κλινική εικόνα SoJIA
 Έναρξη στη νεανική ηλικία
 Πυρετός, εξάνθημα, κόπωση, αρθρίτιδα, ορογονίτιδα ή/και
λεμφαδενοπάθεια
 Λευκοκυττάρωση, αύξηση συγκέντρωσης πρωτεΐνών οξείας φάσης,
ιδιαίτερα της φερριτίνης
 Θεραπεία με χορήγηση κορτικοστεροειδών
IL-1 αναστολείς στη SoJIA
 Επιτυχής χορήγηση anakinra στην πλειονότητα ασθενών με SoJIA μη
ανταποκρινόμενους στη χορήγηση DMARDs ή αντι-TNF αγωγής
1. Pascual V et al. (2005) Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical
response to IL-1 blockade. J. Exp. Med.
2. Zeft A et al. (2009) Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J Clin Rheumatol.
3. Verbsky JW et al. (2004) Effective use of the recombinant interleukin receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset
juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol
4. Ilowite N et al. (2009)Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy
results of a randomized multicenter study. Clin Rheumatol.
5. Gattorno M et al. (2008) The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemiconset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.
Απάντηση στην αγωγή με
Anakinra ασθενών με
SoJIA
Αριθμός προσβεβλημένων
αρθρώσεων και επίπεδα CRP
κατά τη διάρκεια χορήγησης
anakinra
Α. Ασθενείς με ικανοποιητική
ανταπόκριση
Β. Ασθενείς που δεν
ανταποκρίθηκαν
ικανοποιητικά
Gattorno M et al. (2008) The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two
subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.
Νόσος Behçet
Χορήγηση anakinra σε
ανθεκτική νόσο Behçet
TKE, CRP, αριθμός
λευκοκυττάρων και
θερμοκρασία ασθενούς με
νόσο Behçet υπό αγωγή.
(CsA: κυκλοσπορίνη, Aza:
αζαθειοπρίνη,IFN: infliximab,
ΜΤΧ: μεθοτρεξάτη, Col:
κολχικίνη)
Botsios C, et al. (2008) Resistant Behçet disease responsive to anakinra. Ann Intern Med.
Αναστολείς της κασπάσης-1
 Μικρού μοριακού βάρους πεπτίδια.
 Σε κλινική χρήση δοκιμάστηκαν δύο αναστολείς της κασπάσης-1, το
pralnacasan (VX-740) και VX-765.
 Η μελέτες για την αποτελεσματικότητα του pralnacasan σε ασθενείς με
οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωρίαση διακόπηκαν λόγω
ηπατοτοξικότητας.
 Γενικά είναι μη ειδικοί αναστολείς με αποτέλεσμα τον κίνδυνο
εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών
Cornelis S et a (2007) Ιnflammatory caspases: targets for novel therapies. Curr Pharm Des.
Συμπεράσματα
 Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος και η επακόλουθη
έκκριση IL-1 β φαίνεται ότι συμμετέχει στην
παθοφυσιολογία μιας διαρκώς διευρυνόμενης σειράς
νόσων.
 Η αναστολή της IL-1β είναι αποτελεσματική στη θεραπεία
των συνδρόμων αυτών.
 Οι νεώτεροι αναστολείς της δράσης της IL-1β προσφέρουν
ευκολία στη χορήγηση σε σχέση με τη χορήγηση anakinra.
 Δεν είναι μέχρι σήμερα δυνατή η χρήση ειδικών
αναστολέων του φλεγμονοσώματος στην κλινική πράξη.