Artériás és vénás thromboemboliák Antithrombotikus kezelés

Oláh Zsolt DEOEC II.sz. Belgyógyászati Klinika 2007.

Haemostasis 30 sec.

3-7 perc Vasoconstrictio Primer haemostasis 5-10 perc Koaguláció 48 72 óra Fibrinolysis Vascularis integritás

Thrombin Adrenalin ADP Kollagén TX PAF High-shear

Thrombocytaaktiváció

Koagulációs cascade

TF/VIIa XI X IXa + VIIIa Xa + Va II IIa (thrombin) Fibrin

A thrombosis gyakorisága

(100 ezer lakosra, évente) (USA 1999)

  

MVT PE Fatális PE 159 139 94

 

AMI Fatális AMI 600 300

   

Cerebralis thrombosis 600 Fatális cerebralis thrombosis 396 Összes fatális thrombosis Összes daganatos halálozás 790 222

Artériás és vénás thromboemboliák

nagy vérkör nagy vérkör kis vérkör

 

Artériás thromboembolia (ischaemiás stroke, AMI, perifériás érbetegség, stb.)

 

Atherothrombosis Embolia: pitvarfibrillatio, atherosclerotikus plakk Pulmonális embolia:



Forrás: a nagyvérkör vénás rendszere

Atherosclerosis - artériás thrombosis

   

Endothel diszfunkció Monocyta és thrombocyta adhesio, lipidinsudatio => oxidált LDL Sejtes interakciók: simaizomsejtek, macrophagok, monocyták, T-lymphocyták, fibroblastok, habos sejtek, növekedési faktorok, IL, citokinek => atherosclerotikus plakk Plakkruptura => thrombosis

Az atherosclerosis folyamata

Normál érfal Lumen Endothel károsodás és diszfunkció Habos sejtek Zsíros csík Fibrotikus sapka Nekrotikus lipidmag Atherosclerotikus, fibrosus plakk

Thrombosis és embolia

Thrombosis Embolia

 

Artériás thrombosis – atherosclerosis rizikófaktorai

Nem korrigálható:

 

Életkor Nem



Családi hajlam Korrigálható:



Hyperlipidaemia (koleszterin, triglicerid, HDL, LDL)

        

Dohányzás (a kivédhető halálozás 50 %-ért felelős) Hypertonia (Framingham-study) Diabetes mellitus (AMI 2x, alsó végtagi gangraena 100x) Obesitas (BMI) Metabolikus-X syndroma Fizikai aktivitás hiánya Fibrinogén Homocystein Oestrogenhatás hiánya (nők esetében)

Korrigálható faktorok befolyásolása



Életmód



Diéta, testsúly csökkentése



Fizikai aktivitás



Dohányzás elhagyása



Gyógyszeres kezelés



Statin, fibrát



Béta-blokkoló, ACE-gátló



Thrombocyta-aggregáció gátló

Haemostasis 30 sec.

3-7 perc 5-10 perc 48 72 óra Vasoconstrictio Primer haemostasis Aggregáció gátlók Koaguláció Vascularis integritás Fibrinolysis Antikoagulánsok

Antithrombotikumok

Thrombocyta aggregáció gátlók („antiplatelet szerek”)

Aspirin Thienopyridinek (ticlopidin, clopidogrel) GP IIb/IIIa receptor blokkolók Elsősorban az artériás oldalon hatásosak

Antikoagulánsok

Kumarin származékok (acenokumarol – Syncumar (warfarin – Marfarin) Heparin (UFH, LMWH) Hirudin Elsősorban a vénás oldalon hatásosak

Az Aspirin hatásmechanizmusa TXA 2

(thrombocyta eredetű): vazokonstrikció, thrombocyta aggregáció

.

PGI 2

(endothel eredetű): vazodilatáció, thrombocyta aggregáció gátlás.

Az aspirin hatásmechanizmusa



A vérlemezkék TXA 2 termelése túlnyomórészt COX-1 függő.



Az endothelium prosztaciklin termelése nagyobbrészt COX-2 höz kötött. Ugyancsak COX-2 mediált a monocyták/makrofágok, synovium sejtek, chondrocyták, fibroblasztok prosztanoid képzése.



A COX-1 érzékeny az aspirin kis dózisára (30-100 mg/die). A COX-2 gátlásához 100 x nagyobb dózisok szükségesek.



Az aspirin COX-1 mediálta antithrombotikus hatása nem dózisfüggő.



A gyomormucosa sejtjeinek COX-1 mediálta prosztaglandinszintézise dózisfüggő.

Az Aspirin klinikai alkalmazása



Secunder preventio: MI, TIA, ischaemiás stroke, CABG után.



(75-160 mg) Acut ischaemiás syndromák: AMI, ACS, acut ischaemiás stroke. (160-325 mg)



Primer preventio: nagy CV rizikó esetén

Aspirin a primer preventióban

Nem dohányzó Nő Dohányzó Férfi Nem dohányzó Dohányzó



Thienopyridinek (ticlopidin, clopidogrel) A thrombocyták P2Y 12 ADP receptorainak irreverzibilis inhibítorai => aggregáció gátló hatás



Endothel CD40L-receptor gátlása => proinflammatorikus cytokinek, IL, TNF, TF.



A májban alakulnak aktív metabolittá.



A hatás kialakulásához idő kell, ahogy a hatás megszűnéséhez is (napok).



Ticlopidine mellékhatásai: neutropenia, hypercholesterinaemia, TTP, thrombocytopenia. A clopidogrel lényegesen jobb mellékhatás profillal rendelkezik.

GP IIb/IIIa receptor blokkolók

nagy vérkör Artériás és vénás thromboemboliák nagy vérkör stroke kis vérkör

 

Artériás thromboembolia (ischaemiás stroke, AMI, perifériás érbetegség, stb.)

 

Atherothrombosis Embolia: pitvarfibrillatio, atherosclerotikus plakk Pulmonális embolia:



Forrás: a nagyvérkör vénás rendszere

Vénás thromboembolia



VTE: mélyvénathrombosis (MVT) + pulmonális embolia (PE)



Éves előfordulási gyakorisága: 1/1000



80 év felett: 1/100



Férfi/nő arány: 1.2/1

Pulmonalis embolia 100% első órát túléli 89% 1 órán belül meghal 11% Nincs diagnózis 63% PE diagnózisa és kezelése 26% Túlélés 44 % Meghal 19% Túlélés 24% Meghal 2%

Thrombophilia

       

Öröklött AT defektus protein S defektus protein C defektus APC rezisztencia FII G20210A hyperhomocysteinaemia dysfibrinogenaemia sticky platelet szindróma

        

Szerzett APS malignus betegségek nephrosis syndroma gyógyszerek myeloproliferatív betegségek, PNH terhesség (10x) immobilizáció, műtét obesitas súlyos szívelégtelenség

A familiáris thrombophiliák prevalenciája és a relatív thrombosisrizikó Típus FV-Leiden heterozygota homozygota FII-G20210A heterozygota homozygota Hyperhomocysteinaemia Antithrombon-deficit Protein-C deficit Protein-S deficit Nagy FVIII-szint Prevalencia (%) 7 0.1 2 0.04 5 0.02 0.2 0.2 11 Thrombosisrizikó (x-es) 6 80 3 40 7 20 7 11 3

VTE diagnózisa

          

fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

Pulmonalis embolia tünetei



dyspnoe, tachypnoe



syncope



cyanosis



szegező mellkasi fájdalom



köhögés



haemoptoe



palpitatio

VTE diagnózisa

          

fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

VTE diagnózisa

          

fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

VTE diagnózisa

          

fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

VTE diagnózisa

          

fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

Haemostasis 30 sec.

3-7 perc 5-10 perc 48 72 óra Vasoconstrictio Primer haemostasis Aggregáció gátlók Koaguláció Vascularis integritás Fibrinolysis Antikoagulánsok

Antithrombotikumok

Thrombocyta aggregáció gátlók („antiplatelet szerek”)

Aspirin Thienopyridinek (ticlopidin, clopidogrel) GP IIb/IIIa receptor blokkolók Elsősorban az artériás oldalon hatásosak

Antikoagulánsok

Kumarin származékok (acenokumarol – Syncumar (warfarin – Marfarin) Heparin (UFH, LMWH) Hirudin Elsősorban a vénás oldalon hatásosak

A heparin készítmények hatásmechanizmusa

A kumarin származékok hatásmechanizmusa

A K-vitamin függő alvadási faktorok (FII, FVII, FIX, FX) szintézisének gátlása:

VTE antikoaguláns therápia UFH, LMWH tartós LMWH Kumarin thrombolysis UFH, LMWH

VTE kezelése

    

acut szakban intézeti elhelyezést igényel immobilizálni kell a beteget kompressziós harisnya, rugalmas pólya UFH vagy LMWH /Clexane (enoxaparin), Fraxiparine (nadroparin), Fragmin (dalteparin)/ alkalmazása az UFH rendszeres laboratóriumi monitorozást igényel, az LMWH-nál ez szükségtelen (rendszeres vérkép ellenőrzés viszont szükséges)

UFH LMWH 5-7 nap 1. nap 6. nap KUMARIN (SYNCUMAR, MARFARIN) => INR: 2-3 2. nap 6. nap 8.nap

VTE antikoaguláns therápia UFH, LMWH tartós LMWH Kumarin thrombolysis UFH, LMWH

VTE kezelése



Speciális csoportok:

  

terhesek malignus alapbetegség fokozott vérzésveszély (pl. ulcus ventriculi, duodeni) tartós LMWH kezelés ajánlott

 

phlegmasia coerulea dolens haemodinamikai instabilitással járó PE thrombolysis

Az antikoagulans terápia szövődményei

HEPARIN



Vérzés



Heparin indukálta thrombocytopenia ill. trombózis (HIT-HITT)



Osteoporózis



Transzamináz emelkedés



Alopecia



Hyperkaliaemia KUMARIN



Vérzés



Kumarin nekrózis



Embryopathia



A pitvarfibrilláció antithrombotikus kezelése

Gyakorisá g

: 

>60 év: 2-4%, >80 év: 10%



Stroke rizikó

:

1.3%-5.1%/év a kortól függően



AFFIRM, RACE tanulmányok

:

az antikoaguláns kezelés fontossága



K-vitamin antagonista kezelés 62-69 %-kal csökkentette a stroke rizikóját, az ASA 20-25% kal.



INR

:

2-3, vagy ASA: 325 mg /nap

A stroke rizikófaktorai krónikus pitvarfibrillációban

 

Stroke vagy TIA az anamnézisben Életkor



Hypertonia

   

Diabetes mellitus MI, angina az anamnézisben Bal kamrai diszfunkció Női nem



Alkoholizmus

A pitvarfibrilláció antithrombotikus kezelése

 <65 év 

Rizikófaktor nélkül: 325 mg ASA



Rizikófaktor jelenlétében: kumarin



65-75 év

 

Nincs rizikófaktor: ASA vagy kumarin Rizikófaktor jelenlétében: kumarin



>75 év



Minden esetben kumarin