Transcript Nefropatia APS

Zespół antyfosfolipidowy
a choroby nerek
Maria Majdan
Katedra i Klinika Reumatologii
i Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Uniwersytet Medyczny
Lublin
APS ma
wiele twarzy
Wiele obrazów klinicznych
Muzeum Azji
w San Francisko
Hughes GRV.: Thrombosis,
abortion, cerebral disease
and lupus anticoagulant.
Br. Med.J., 1983, 1088-1089
Kryteria klasyfikacyjne jawnego
zespołu antyfosfolipidowego
1998 r [ Sapporo], 2005r modyfikacja [Sydney]
Kryteria kliniczne
Zakrzepica naczyń
Powikłania ciąży
Kryteria laboratoryjne
Przeciwciała antykardiolipinowe klasy IgG lub IgM
Przeciwciała przeciwko β2 - glikoproteinie1
Antykoagulant toczniowy
Jawny zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać,
gdy spełnione jest, co najmniej jedno kryterium
kliniczne i jedno laboratoryjne
Objawy kliniczne uwzględnione
w kryteriach klasyfikacyjnych APS
nie obejmują zajęcia nerek
Już w pierwszych opisach choroby
Hughes sygnalizował, że w przebiegu
choroby dochodzi do zajęcia nerek
Kliniczne manifestacje ZAF
Poronienia nawykowe
Małopłytkowość
Niedokrwistość hemolityczna
Nadciśnienie płucne
Ciężkie nadciśnienie tętnicze
Zespół Raynauda
Manifestacje neurologiczne (padaczka,
migrena, parapareza)
Manifestacje kardiologiczne (zawał, wady
zastawkowe)
Manifestacje skórne (livedo reticularis,
owrzodzenia podudzi)
Objawy towarzyszące aPL
(nie ujęte w zmodyfikowanych kryteriach)
Zmiany zastawkowe towarzyszące aPL
Plamica siatkowata towarzysząca aPL
Nefropatia towarzysząca aPL
Małopłytkowość towarzysząca aPL
Objawy te powinny być odnotowywane w klinicznym
opisie chorych z APS
Składowe unaczynienia nerek
Tętnice nerkowe
Tętnice segmentalne
Międzypłatowe
Łukowate
Międzypłacikowe
Doprowadzające kłębuszków
Włośniczki kłębuszkowe
Tętniczki odprowadzające nefronów
Nerkowy układ żylny
ZAJĘCIE NEREK W PIERWOTNYM ZESPOLE
ANTYFOSFOLIPIDOWYM
( Fakhuri i wsp. Am. J. Kid. Dis., 2003)
Zwężenie, zakrzepica tętnic nerkowych
Zawały nerki
Zakrzepica żył nerkowych ( rzadko)
Nefropatia APS
Kłębuszkowe zapalenia nerek (FSGS, błoniaste,
submikroskopowe, mezangialne, pauci immune)
Zmiany morfologiczne w nerkach
w przebiegu APS- nefropatia APS
Zmiany histopatologiczne w nerkach u chorych na
APS nie różnią się od tych obserwowanych w innych
procesach zakrzepowych
Nefropatia naczyniowa APS (choroba powodująca
zamknięcie naczynia - vaso occlusive disease)
3 główne zmiany morfologiczne:
mikroangiopatię zakrzepową
TMA - thrombotic microangiopathy
hiperplazję włóknistą błony środkowej
FIH - fibrous intimal hyperplasia
zanik niedokrwienny kory nerki
FCA - focal subcortical atrophy
TMA - w przebiegu APS – zmiany ostre
następstwo zakrzepicy rozwijającej się w drobnych
naczyniach nerek
najczęstsza oraz najbardziej charakterystyczną
zmiana towarzyszącą nefropatii APS
zmiany histopatologiczne są podobne do
obserwowanych w chorobach mających podobne
podłoże patogenetyczne: zespole hemolityczno mocznicowym, nadciśnieniu złośliwym, plamicy
zakrzepowej małopłytkowej czy mikroangiopatii
indukowanej przez leki (MAPS)
TMA - w przebiegu APS
niezapalne zamykanie światła naczyń przez
wewnątrznaczyniowe, zlokalizowane pod
endotelium lub w obrębie medii nagromadzenie
fragmentów komórek, leukocytów,
eozynochłonnego włóknikowego materiału,
wewnątrznaczyniowymi złogami włóknika, bez
obecności komórek zapalnych, kompleksów
immunologicznych
zmiany przewlekłe przebiegają z zanikiem
komórek nerkowych, włóknieniem,
bliznowaceniem
Liczne zakrzepy w obrębie kłębuszka u chorego na
pierwotny APS (barwienie srebrem) TMA
Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy.
Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140
Analiza immunohistochemiczna: złogi fibrynogenu
w zakrzepach kłębuszkowych (periodic acid-Shiff
stained)
TMA
2
Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS) - APS nephropathy
Clin.Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140
Hiperplazja włóknista błony środkowej tętnicy
międzypłatowej u chorego na TRU z obecnymi
przeciwciałami antyfosfolipidowymi ale bez rozpoznanego
APS (elastic-van Gieson) FIH
Zanik niedokrwienny kory nerki u chorego na APS
skojarzony z SLE
FCA
(silver methenamine )
4
Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy.
Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36,131-140
Kłębuszkowa choroba nerek w APS
W przebiegu pierwotnego APS opisywano współwystępowanie ze
zmianami naczyniowymi będącymi następstwem zakrzepicy :
- glomerulopatii błoniastej (najczęściej),
- glomerulopatii ze zmianami minimalnymi,
- ogniskowo segmentalnego stwardnienia
kłębuszków nerkowych (FSGS),
- mezangialnego rozplemowego zapalenia
kłębuszków nerkowych
- rozplemowego kłębuszkowego zapalenia
nerek bez złogów immunologicznych
Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin. Arthritis Rheum., 2006,
35, 360-367
Fakhouri F., Noël L.H., Zuber J. et al.: The expanding spectrum of renal diseases associated with
antiphospholipid syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2003, 41, 1205-1211.
Jak często nefropatia towarzyszy APS?
• częstość występowania nefropatii APS jest trudna do
oceny
• przez długi okres manifestować się tylko
umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym,
niewielkimi zmianami w moczu i dlatego nie jest
rozpoznawana we wczesnej fazie
(ograniczenia w wykonywaniu biopsji nerki w APS)
• w okresie zaawansowanych zmian w kolejnych
stadiach przewlekłej choroby nerek trudno jest na
podstawie tylko obrazu klinicznego ustalić co było
pierwotną przyczyną zmian nerkowych
Jak często nefropatia towarzyszy APS?
Moss K.E., Isenberg A.: Comparison of renal disease severity and outcome in patients
with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to
systemic lupus erythematosus ( SLE) and SLE alone. Rheumatology, 2001, 40, 863-867
Zmiany w nerkach w przebiegu pAPS i sAPS
występują odpowiednio u 30% i 68% chorych
Nefropatia APS może również występować
u chorych na toczeń układowy z obecnością aPL
oraz u chorych na CAPS
Jak często nefropatia towarzyszy
APS?
wydaje się, że częstość występowania nefropatii
związanej z APS jest wyraźnie niedoszacowana,
można przypuszczać że część chorych leczonych
nerkozastępczo u których nieznana jest pierwotna
przyczyna niewydolności nerek (a takich jest około
10-20%) a którzy mają podwyższone miana przeciwciał
aPL mogła wcześniej chorować na nefropatię związaną
z APS przebiegającym bez objawów pozanerkowych,
która mogła doprowadzić u nich do schyłkowej
niewydolności nerek
(dr S.V.Seshan,
New York, USA)
Jak nefropatia APS ewoluuje
do przewlekłej niewydolności nerek ?
Zajęcie tętniczek łukowatych, międzypłatowych,
lub głównych tętnic nerkowych daje:
• zespół niedokrwienia miąższu nerek klinicznie
manifestujący się nadciśnieniem tętniczym, często
ciężkim,
• postępującą utratą funkcji nerek w wyniku przewlekłego
niedokrwienia, krwotoków wewnątrznerkowych,
martwicy kory nerki bądź zawałów nerki
• nasilenie objawów jest wtórne do rozległości zmian
i obszaru zamkniętych naczyń
• klinicznie niewydolność nerek może przebiegać
w różnym tempie od ostrego procesu, nawet
gwałtownie postępującego po stosunkowo wolne,
nieme klinicznie stopniowe pogarszanie się funkcji
nerek
Zespoły mikroangiopatyczne skojarzone
z obecnością aPL (MAPS)
Zmiany o charakterze TMA są obserwowane
w wydzielonej ostatnio podgrupie APS
określanego jako mikroangiopatyczny APS
(MAPS)
Cechy TMA i obecność przeciwciał
antyfosfolipidowych
Objawy chorobowe mogą pojawiać się po
zadziałaniu podobnych, choć nie
identycznych czynników rozpoczynających
rozwój choroby (infekcje, leki, przyczyny
położnicze, nowotwory)
MAPS
Podobne objawy kliniczne (ciężka trombocytopenia, anemia hemolityczna,
ostra niewydolność nerek)
Nie stwierdza się niedrożności dużych naczyń
Do tej podgrupy można również zaliczyć plamicę małopłytkową (TTP),
zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i położniczy zespół HELLP
Pacjenci z katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym (CAPS - zespół
Ashersona), którzy nie mają niedrożności dużych naczyń również mogą być
zaliczeni do podgrupy chorych na MAPS
W podgrupie chorych na MAPS zajęcie nerek występuje bardzo często
Ma ono klinicznie na ogół cechy kliniczne ostrej lub podostrej niewydolności
nerek przebiegającej z nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem,
krwinkomoczem
Jednoznaczne potwierdzenie, że zmiany w nerkach maja charakter
mikroangiopatii zakrzepowej można uzyskać tylko za pomocą biopsji nerki
Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid
syndrome and the kidneys.
Semin. Arthritis Rheum., 2006, 35, 360-367
Opracowanie na podstawie przeszukania
danych z bazy komputerowej
piśmiennictwa na temat APS do 2005 roku
Zestawiono objawy kliniczne kojarzone
z zajęciem nerek w przebiegu APS
Na podstawie analizy 12 opracowań
podzielono zespoły kliniczne zajęcia nerek
w APS na 6 grup i określono badania
diagnostyczne najbardziej przydatne do
postawienia rozpoznania
1. Zajęcie tętnic nerkowych
klinicznie manifestujące się nadciśnieniem
tętniczym, obniżeniem filtracji kłębuszkowej
(GFR)
może przebiegać jako zwężenie
proksymalnej bądź dystalnej części
tętnicy nerkowej
najbardziej przydatne badania
diagnostyczne w tej postaci choroby
to angiografia wykonana metodą
rezonansu magnetycznego, badania
ultrasonograficzne
skuteczne leczenie przeciwkrzepliwe może
doprowadzić do cofania się zmian i znacznego
złagodzenia nadciśnienia tętniczego
towarzyszącego zwężeniu
2. Nadciśnienie tętnicze
objawy kliniczne: nadciśnienie i obniżenie
GFR,
manifestacja morfologiczna: miażdżyca
tętnic, FIH, włókniste i włóknistokomórkowe zamykanie ściany tętnic.
badania diagnostyczne: ultrasonografia,
angiografia metodą rezonansu
magnetycznego
3. Nefropatia APS
objawy kliniczne: nadciśnienie,
białkomocz, krwinkomocz, obniżenie
GFR;
objawy morfologiczne ogniskowe lub
rozlane zmiany mikroangiopatyczne
obejmujące całe unaczynienie nerek
łącznie z kłębuszkami
badania diagnostyczne: biopsja nerki
4. Zakrzepica żył nerkowych
objawy kliniczne: białkomocz,
krwinkomocz,
zmiany morfologiczne: zakrzepica
badania diagnostyczne: badanie
ultrasonograficzne metodą Dopplera,
tomografia komputerowa, venografia
nerkowa
5. Schyłkowa niewydolność nerek
i transplantacja nerki
objawy kliniczne: pogorszenie GFR;
objawy morfologiczne - zakrzepica,
badania diagnostyczne:
ultrasonografia, angiografia metodą
rezonansu magnetycznego.
6. APS i nefropatia toczniowa
objawy kliniczne: białkomocz,
krwinkomocz, obniżenie GFR,
morfologicznie: ogniskowe lub rozlane
zmiany o charakterze mikroangiopatii.
rozpoznanie : biopsja nerki
Wtórny APS w toczniu a nefropatia
toczniowa
• Wtórny APS (sAPS) – najczęściej skojarzony z toczniem
układowym, rzadziej z reumatoidalnym zapaleniem stawów,
twardziną układową, zespołem Sjögrena.
•Zajęcie nerek w tych schorzeniach może należeć do obrazu
klinicznego choroby podstawowej
• W jakim stopniu aktywność nefropatii jest uzależniona od
współistniejącego APS, bądź występowania u chorego
wysokiego miana przeciwciał antyfosfolipidowych nie jest jasne
•Na wiele pytań dotyczących nefropatii towarzyszących APS
oraz podwyższonemu stężeniu przeciwciał
antyfosfolipidowych nie ma jednoznacznych odpowiedzi
Czy wysokie miana przeciwciał aPL mają
związek z poważniejszym przebiegiem
nefropatii w toczniu, innych układowych
chorobach tkanki łącznej ?
Sugeruje się, że istnieje związek pomiędzy
obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych
(aPL) u chorych na SLE a progresją nefropatii
toczniowej (LN)
Nadciśnienie tętnicze i upośledzenie filtracji są
częstymi objawami nefropatii towarzyszącej
SAPS u chorych na SLE
Nefropatia związana z zespołem
antyfosfolipidowym ( APS nephropathy)
w toczniu może współistnieć z cechami
kłębuszkowego zapalenia nerek
Chorzy u których stwierdzano podwyższone miana
przeciwciał antyfosfolipidowych przy rozpoznaniu choroby nerek
w długotrwałej obserwacji mieli istotnie gorsze parametry nerkowe w porównaniu
do tych bez podwyższonego miana przeciwciał antyfosfolipidowych (C.Ponticelli)
Badania własne
D.Suszek, M.Majdan,
140
55
120
50
45
aCL-IgM (MPL)
aCL-IgM (MPL)
100
80
60
40
20
40
35
30
25
20
15
0
10
-20
0
1
2
3
4
5
6
7
Cystatyna C (mg/dl)
Zależność pomiędzy mianem przeciwciał antykardiolipinowymi
w klasie IgM a stężeniem cystatyny C
u chorych na TRU
z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym; p=0,001, r=0, 58
8
5
1
3
Średnia
±Błąd std
±1,96*Błąd std
stadium PChN
Porównanie miana przeciwciał
antykardiolipinowych
w klasie IgM w 1 i 3 stadium przewlekłej
choroby nerek u chorych na TRU p =0.02
Badania własne
D.Suszek, M.Majdan
Wykazano, że z podwyższone miano przeciwciał
antykardiolipinowych w klasie IgM, przeciwciał
przeciwko ß2 glikoproteinie I w klasie IgM oraz
obecność antykoagulanta toczniowego łączy się
upośledzeniem filtracji kłębuszkowej u chorych na
toczeń rumieniowaty układowy
Zależności między wzrostem miana poszczególnych
przeciwciał antyfosfolipidowych a spadkiem filtracji
kłębuszkowej były najwyraźniej widoczne w grupie
chorych na toczeń rumieniowaty układowy
przebiegający z wtórnym zespołem
antyfosfolipidowym
Our study suggests the relationship between
kidney involvement and the positivity for
some aPL in patients with SSc. Positivity for
IgG aCL and IgG a-B2GPI in patients with
SSc without secondary antiphospholipid
syndrome seems to be connected with
decrease of glomerular filtration
Terapia zespołu antyfosfolipidowego
przebiegającego z zajęciem nerek
Dla ustalenia właściwej terapii APS z zajęciem nerek
optymalne byłoby wykonanie biopsji nerki, co jest
utrudnione ze względu na towarzyszącą
trombocytopenię i stosowane leczenie antykoagulacyjne
Terapia jest zdeterminowana tym, czy mamy do
czynienia z pAPS czy sAPS w przebiegu różnych
układowych chorób tkanki łącznej
Jeżeli rodzaj zapalenia nerek w przebiegu SLE jest
sklasyfikowany według klasyfikacji WHO toczniowego
zapalenia nerek, terapia powinna być dostosowana do
zalecanej dla danej klasy zmian steroidoterapii i/ lub
immunosupresji
Jeżeli obraz morfologiczny wskazuje na
obecność w kłębuszkach zakrzepów, hiperplazji
włóknistej intimy z/ lub bez zmian
proliferacyjnych chory powinien otrzymywać
poprzez całe życie leczenie przeciwkrzepliwe
w uzupełnieniu do terapii immunosupresyjnej
W pierwotnym zespole antyfosfolipidowym tylko
ze zmianami zakrzepowymi w dużych
naczyniach nerkowych zaleca się przewlekłe
kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego
Czy i kiedy kwalifikować do przeszczepu (nerki)
chorych na APS i przewlekłą chorobę nerek
oraz jak ich leczyć po przeszczepie?
każdy przypadek musi być traktowany indywidualnie
istnieją przekonujące dane z piśmiennictwa,
że przeszczepienie nerki u chorego na APS wiąże się z:
- wyraźnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy naczyń
nerkowych,
- z niewydolnością graftu
- z ryzykiem rozwoju uogólnionej zakrzepicy
Skuteczna antykoagulacja po
przeszczepieniu nerki może ocalić
funkcję nerki przeszczepionej
u chorych na APS
ale
wczesna utrata przeszczepu oraz
ryzyko masywnych krwawień są
dwoma zasadniczymi zagrożeniami
czyhającymi na tych chorych
Vaidya S.: Management of end stage renal
disease patients with antiphospholipid antibody syndrome.
Transplant Proc., 2005, 37, 650-651
Dziękuję