Transcript Diapositiva 1 - Cancer de Mama

Optimización de segundas y
sucesivas líneas en cáncer de
mama metastásico
Isabel Alvarez
Oncología Médica
HOSPITAL DONOSTIA
Signal transduction pathways involved in cancer
• El Cáncer de Mama Metastásico (CMM):
– Enfermedad no curable.
– 6-10% metastásicas de inicio. 30% recurrencias.
– SV mediana desde el diagnóstico de la EM
•  2-4 a (rango muy amplio)
– Enfermedad muy heterogénea.
RE/P
(+)
HER-2
+
RE/P
(-)
Objetivo del tratamiento
• Paliación de los síntomas
• Balance entre la toxicidad del tratamiento
y la mejoría sintomática.
• Aumentar la SV (SLP, SVG)
• Investigación:
– Búsqueda de mejores terapias
– Testar hipótesis previas
– Generar nuevas hipotesis
¿Cuándo se utiliza un tratamiento de
segunda línea?
– Resistencia al tratamiento de primera línea
• Progresión durante el tratamiento
(Ady/Neoady/Met)  R 1ª
• Respuesta inicial  progresión posterior  R 2ª
• Progresión precoz tras finalizar tratamiento
adyuvante (< probabilidad de respuesta)
– HT < 1 año
– QT (antraciclinas) < 6-12m
– Otros motivos (Intolerancia)
Impacto del tratamiento en la SV
• No datos vs tratamiento
de soporte.
• No ↑ en la SV claro
durante muchos años.
• Años 90, datos de ↑
moderado de la SV
(France, MDACC,
Canadá)
• Canadá (British
Columbia) (Chia S.
Cáncer 07)
==
1-1991-1992:
2-1994-1995:
3-1997-1998:
4-1999-2001:
Basal
Ptx, Vnr.
IA, Dtx.
TTZ, Capecitabina.
SV
1- 436d
2- 450d
3- 564d
4- 661d
CANCER DE MAMA METASTASICO
Factores Pronósticos
FAVORABLES
Largo
DESFAVORABLES
INTERVALO HASTA LA RECURRENCIA
Corto
Pequeño
<2
VOLUMEN TUMORAL
Nº LOCALIZACIONES
Grande
>2
Tejidos blandos
Hueso
LOCALIZACIÓN
Visceral
Positivos
No sobreexpresión
Receptores Hormonales
HER-2(?)
Negativos
Sobreexpresión
Bajo
Bueno
ESTADIO INICIAL
“PERFORMANCE STATUS”
Alto
Malo
Presente
Respuesta al tratamiento previo
Ausente
TRATAMIENTOS
Factor Predictivo
• Hormonoterapia
• RH (RE/P) +
• Trastuzumab
• Lapatinib
• HER-2 +
• QT
• ?
– Hormonosensibles
– Hormonoresistentes
• RH• RH+ resistencia 1ª
• RH+ resistencia 2ª
• Antiangiogénicos
• ?
HORMONOTERAPIA
– Hormonosensibles (RH+)
– No enfermedad agresiva que requiera
respuesta rápida  QT
– No resistencia cruzada entre los diferentes
tratamientos hormonales.
– Secuencia: En función de la línea previa
Estrogen-Receptor-Signaling Pathways
IA
Ablacion ovárica / GHRH
Gefitinib
Erlotinib
Trastuzumab
Lapatinib
Yager J. D., Davidson N. E. N Engl J Med 2006; 354:270-282, Jan 19, 2006
FULVESTRANT
SERM
EVOLUCIÓN HISTORICA DE LA HT EN EL
CANCER DE MAMA METASTASICO
TAMOXIFEN
Estrógenos
a dosis altas
IA 1ª
IA 3ª
Progestagenos
Fulvestrant
Suprarrenalectomía
POSTMENOPAUSICAS
1890
1970
1990
PREMENOPAUSICAS
LHRH agonistas
Ooforectomía
TAMOXIFEN
Receptor estrogénico
2000
MECANISMO
AGENTES
SERM
Inhibición del RE
TAMOXIFEN
Toremifeno, roloxifeno
SERD
Inhiben y modulan
a “la baja” el RE
FULVESTRANT
I. AROMATASA Inhiben la prod de E
Anastrozol, Letrozol
Exemestano
Supresión
ovárica
Ooforectomía
LHRH anal., QT
OTROS
Bloqueal la producción
ovárica de E.
Progestágenos,
Estrógen., Andrógen.
RESPUESTA A TRATAMIENTO HORMONAL
RE+/ RP+
70%
RE+/ RP -
40%
RE- / RP -
< 10%
LINEAS SUCESIVAS
40%
1ra línea
30%
2ª línea
25%
3ªlínea
15%
4ªlínea
R
The relationship of response to first-line endocrine therapy to the
proportion of patients in remission after second-line therapy (Cheung Kl,
BCRT 1997)
Gradishar, W. J. Oncologist 2004;9:378-384
HORMONOTERAPIA – PREMENOPAUSICAS
• TMX eficacia similar a la ablación ovárica
definitiva (AO)
• AO similar a la ablación química (análogos
LHRH)
• Tras AO, hay respuesta al TMX y viceversa
• TMX + AO > TMX (1ª línea)
– EORTC: SG TMX+AO (Buserelin) 3.7 a vs 2,5 a (B o
TMX)
– Fallo 
• Si la AO es definitiva: Actuar como en
postmenopáusicas.
• IA + aLHRH datos de eficacia (pequeños estudios)
HORMONOTERAPIA – POSTMENOPAUSICAS
• 1ª línea
– TMX tratamiento estándar hasta finales del s.
XX.
– IA 3ª generación > TMX
– TMX similar al Fulvestrant
– TTP: 8-11 m
– SG: 35-40 m
 Tto de elección: IA 3ªG
HORMONOTERAPIA – POSTMENOPAUSICAS
Tras fallo a TMX – IA 3ª generación vs A Megestrol
26,7
22,5
HORMONOTERAPIA – POSTMENOPAUSICAS
Tras fallo a TMX – IA 3ª G-Arimidex vs Fulvestrant
(Estudios 20 y 21 combinado – 851 p)
Faslodex®
(n=428)*
Anastrozol
(n=423)*
HR
TTP (meses)
5,5
4,1
HR: 0,95
IC 95,14%: 0,82, 1,10; p=0,48
RO (RC+RP) (%)
19,2
16,5
Odds ratio: 1,21
IC 95,14%: 0,84, 1,71; p=0,31
BC (%)
43,5
40,9
Diferencia: –2,34
IC: –4,42, 9,36; p=0,51
DoR(meses)
16,7
13,7
ratio de medias: 1,30
IC: 1,13–1,50; p<0,01**
Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238.
HORMONOTERAPIA – POSTMENOPAUSICAS
Tras fallo a IA
• EFFECT (tras fallo a IA no Esteroideo)
(Gradishar W, SABCS 07)
Fulvestrant
351p
Exemestano
342p
RR %
7,4
6,7
BC%
32,2
31,5
TTP m
HR 0,96 p .6
3,7
3,7
No diferencias en la respuesta en cuanto
•a la respuesta previa a IA
•Nº de líneas previas
HORMONOTERAPIA – POSTMENOPAUSICAS
Tras fallo a IA
• TARGET (ANA vs TMX) – Subestudio - Crossover
AT
T A
TTP antes del crossover
11.3
8.3
TTP post crossover
6.7
5.7
TT 2ª progresión
28.2
19.5
•Letrozol (Estudio 025) (LET vs TMX)
Similar tasa de respuesta al crossover (9 vs 7%) (BC 30%)
Datos de Respuesta y BC de InE despues de IE
Rugo H.Hematol Oncol Clin NA 21-2007
HORMONOTERAPIA – POSTMENOPAUSICAS
Nivel de evidencia de eficacia clínica
1ª linea
2ª línea
2ª/3ª línea
Tras fallo a TMX Tras fallo a IA
Tras fallo a FULV
IA (Ana) = FUL* IAnE  Fulv =IAE* Hay BC a otras
TH#
IAnE IAE^
TMX = FUL* IA > A. Meg*
IAE IAnE #
FUL > A. Meg** IA  FUL^
IA  TMX #
IA > TMX*
*
**
^
#
Fase III
Fase II – comparación pareada
Fase II
Observacional
HORMONOTERAPIA
Otros
-Acetato de megestrol
-Estrógenos a dosis altas
-Efecto similar al TMX
-Lonning: 32p multitratadas: RR 31%
Combinación con farmacos que actuan sobre
otras vias moleculares
-Gefitinib (inh TK- EGF-R)- No resultados positivos
-Tensirolimo (inh mTOR) – No resultados positivos
-Angiogenesis (estudios en marcha)
-HER-2 +.
QUIMIOTERAPIA
EVOLUCIÓN HISTORICA DE LA QT EN EL
CANCER DE MAMA METASTASICO
META-ANALISIS
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Taxanos
Vinorelbina
Capecitabina
Gemcitabina, ALp
Epotilonas
Ciclofosfamida
Methotrexate
Fluorouracilo
Vincristina
CMF
CMFVP
Adriamicina
QT altas dosis
Combinaciones
CAF,FAC
Epirubicina
Mitoxantrone
Trastuzumab
Bevacizumab
Lapatinib
• Es el único tratamiento para los casos RH/HER2-. Y para las RH+/HER2- cuando se hacen
hormonoresistentes.
• La droga más activa de 1ra elección durante
años han sido las Antraciclinas (solas o en
combinación) y posteriormente los Taxanos.
• El desarrollo de segundas líneas se ha realizado
tras fallo a antraciclinas (resistencia 1ª/2ª) o
dosis máxima (cardiotoxicidad).
– RR (AC/FAC): 35-55%, TTP: 6-7m, SV: 14-22m
– RR (AT):
46-68%, TTP: 7-8m, SV: 13-22m
• Factores específicos predictivos de respuesta: NO
• Factores no específicos:
– Respuesta previa (Respuesta al menos a 1 de 2 líneas previas >
no respuesta)
• Obtención de respuesta  Paliación de síntomas
• Segunda línea:
– RR:
– TTP:
20-30%
3-6 m, SG: 8-12 m.
• Antiangiogénicos:
– Bevacizumab+Ptx en 1ª línea ↑ RR y SLP vs Ptx.
– Axatinib + DTX en 1ª línea  ↑ RR
– No factores predictivos conocidos
Actividad en segunda línea (tras Antraciclinas)
Esquema
RR
Paclitaxel
135-175mg/m2/3s
>24h/3s
80mg/m2/s
6-40%
25%
Administración semanal algo superior.
Neurotoxicidad
Act < Adr en 1ª línea
Docetaxel
100 mg/m2/3s
30-50%
Toxicidad hematológica.
Act > Adr en 1ª línea
Nab-Paclitaxel
260 mg/m2/3s
27%
Act > Ptx
Neurotoxicidad
Vinorelbina
25-30 mg/m2/s
15-40%
Toxicidad hematológica.
Oral (act similar a la i.v.)
Adri. Liposomal
/3-4 semanas
31%
SMP
(Baja cardiotoxicidad)
Adriamicina
(tras Ptx)
60 m/m2/3s
15%
Cardiotoxicidad
Gemcitabina
1000 mg/m2/s
16-25%
Capecitabina
2500mg/m2 d x14 d/3 s
v.o.
20%
SMP, diarrea, mucositis
F. renal
Act > CMF en 1ª línea
Ixabepilona
40mg/m2/3s (A res)
40mg/m2/3s (Tax res)
40mg/m2/3s (A, tax Cap res)
41%
12%
18%
RR 57% (1º línea) (6mg/m2 x5d)
Neurotoxicidad
Bevacizumab
30-20 mg /kg /2s
9.3%
Cefalea, HTA, Proteinuria
Actividad en 2ª línea ( Antraciclinas resistentes o
pretratadas)
Autor
N
Esquema RR(%) SLP SG
Uso de 2ª droga
DTX-Cape
O´Saughenessy
511
(A resist.)
DTX
41.6
29.7
6.1
4.2
14.5
11.5 15%
Albain
(A pretr.)
529
PTX-GMC
PTX
4.8
22.1
5.2
2.9
18.5
15.8 16%
Chan
(A pretr.)
305
DTX-GMC
DTX-Cape
32
32
4.6
4.5
-
Estadisticamente significativo
Mejor tolerado
Actividad en 2ª línea ( Antraciclinas y
Taxanos previos)
Autor
Martin
Thomas
Miller
N
Esquema
RR(%) SLP
SG
252
GMC-VNR
VNR
36
26
6
4
15.9 Permitido
16.4
752
IXP-Cape
Cape
35
14
5.8
4.2
-
462
Cape-Bevacizumab 14.7
Cape
9.1
Estadisticamente significativo
4.86 15.1
4.17 14.5
Uso de 2ª droga
No permitido
• 2ª línea – grupos heterogéneos
– Progresión durante la administración de la 1ª línea
(R1ª o tras respuesta inicial)
• Monoterapia
– Tratamientos secuenciales
• Poliquimioterapia
– Progresión tras un intervalo sin tratamiento
• Intervalo: Corto / Largo
• Mono vs PQ
• Hay indicación para la QT de
mantenimiento?
• PQ vs MT
– Meta-analisis (Fossati)
– Cochrane (Carrick ) (1ª y 2ª línea)
↑ RR, ↑TTP y discreto ↑de la SV con ↑ toxicidad.
• Ensayos con A y alquilantes. No incluyen nuevas
drogas.
ESTUDIO
ESQUEMA
PACIENTES
RR
SV(m)
P
BAKER 1974
F->C->V
FCV
37
52
43
43
10.2
8.6
NS
SMALLEY 1976
F->M->C->V->PR
CMFVP cont
CMFVP interm
34
35
33
18
46
27
6
12
12
F->C->T3->PR->M
CMFPrT3
60
61
33
56
11.5
17
EPI->MTX
FEC->MMCVb
153
150
48
55
16
18
A->PTX
PTX->A
A-PTX
245
242
244
36
34
47
19.1
22.5
22.4
NS
KOROLEVA 2001
A-DTX (50/75)
A-DTX (60/60)
DTX -> A
47
41
43
49
59
56
11.9
14,5
13,8
NS
ALBA 2004
A->DTX
A-DTX
75
69
61
51
22,3
21,8
NS
SOTO 2006
X->Taxano
XP
XT
51
48
48
46
65
74
31
33
28
NS
BESLIJA 2006
XT
TX
50
50
68
40
22
19
0.00
6
CHLEBOWSKY
1981
JOENSUU 1998
SLEDGE 2003
Ns
NS
NS
Autor
N
Esquema
SLP
SG
Gennari
(MANTA)
255p
Tras respuesta o EE tras AT
Ptx x 8
No mant
8m
9m
28 m
29 m
Alba
(GEICAM)
155
Tras respuesta o EE tras ADtx
PLD x 6
No mant
8.38
5.06
-
¿Qué pasaría si la PLD se hubiese dado a la progresión?
 ¿Tpo a la 2ª progresión?
• En el momento actual con el uso de nuevas drogas se
puede conseguir discretos incrementos de la SV y
paliación después de la primera línea.
• Uso de Bevacizumab combinado con QT en segundas
líneas es aún experimental.
• Cuestiones:
–
–
–
–
–
–
PQ vs Monoterapia secuencial
QT mantenimiento
Secuencia óptima
Factores predictivos. (Farmacogenómica)
Mecanismos de resistencia.
Interacciones QT-Terapias diana.
HER-2 +
SG
SLP
Slamon: N Engl J Med, Volume 344(11). 2001.783-792
Tratamiento de primera línea para las HER2+
QT (no antraciclinas) (Tax + Platino) +Trastuzumab
TTZ + HT(RH+) hasta progresión
HER-2 +. Al fallo tras Trastuzumab y QT
1. 2ª Línea QT ¿con TTZ? ¿sin TTZ?
2. 2ª Linea QT + 2ª línea de tto específico anti HER-2
Autor
Geyer 2006
(NEJM 06)
N
324
Esquema
Cape + Lapatinib
Capecitabina
SLP
8.4
4.1 (HR 0.49
SG
-
3. HER-2 +/RH+. 1ª Línea IA (Anastrozol + Trastuzumab) (SLP 4,8
vs 2,4 m)
¿actuación a la progresión? No datos
• Enfermedad heterogénea.
• Resistencia (alteraciones genéticas y
epigenéticas)
• Rápido desarrollo de resistencia,
progresiva a lo largo del proceso.
• Era empírica, basada en muy pocos
factores predictivos  Era genómica?
Gracias!