Transcript TKI

GROWING UP IN ONCOLOGY
Anna Estival
R4 Hospital de Mataró
Barcelona
ÍNDICE
► INHIBIDORES TIROSIN-KINASA (TKI) DE EGFR:
– Gefitinib.
– Erlotinib.
– Afatinib.
► ESTUDIOS.
► INDICACIONES.
► TOXICIDADES.
– Manejo de las toxicidades.
TKI DE EGFR
GEFITINIB
ERLOTINIB
AFATINIB
Nombre comercial
IRESSA®
TARCEVA®
TOVOK®
Tipo de inhibición
Reversible de TK
de EGFR.
Reversible de TK de Irreversible de
EGFR.
TK de EGFR y
HER-2.
Dosis
250mg/d CPNM.
150mg/d CPNM.
40mg/d (1ªlínea)
100mg/d Cpáncreas 50mg/d (2ª(+Gemcitabina).
3ªlínea).
Metabolismo
Citocromo P450.
CYP3A4 y CYP1A2. Citocomo P450.
CYP3A4,CYP2P6
Precauciones
Tomar con o sin
alimentos.
Ayunas. Evitar IBP.
↓solubilidad ph>5.
TKI vs placebo
N
Línea
SLP
SGl
1692
2ª-3ª línea
3 vs 2,6m.
5,6 vs 5m (p=0,089).
No fumadores: 8,9 vs 6,1m.
Asiáticos: 9,5 vs 5,5m.
GEFITINIB
ISEL
NO SELECCIONADOS
ERLOTINIB
BR.21
TOPICAL
Aumento SLP y SG.
731
670
2ª-3ª línea
2,2 vs 1m.
Mayor beneficio SG. en:
-Asiáticos.
-Mujeres.
-Adenocarcinoma.
-No
fumadores.
1ª
línea
2,8 a 2,6m.
-↑grado rash.
No
6,7 vs 4,7m.
Mayor beneficio:
- Mujeres.
- Asiáticos.
- Adenocarcinoma.
- No fumadores.
-Mujeres.
-Rash.
candidatos a
QT.
Lancet 2005;366:1527-37.
NEJM 2005;353(2):123-32.
JCO 2010;28:15s(abstract 7504).
TKI + QT
► 1a línea.
N
QT
TTP
SG
INTACT1
1093
CDDP-Gem
5,8 vs 6m.
9,9 vs 10,9m.
INTACT 2
1037
Carbo-paclitaxel
5,3 vs 5m.
9,8 vs 9,9m.
TRIBUTE
1059
Carbo-paclitaxel
5,1 vs 4,9m.
- NO fumadores:
6 vs 4,3m.
10,6 vs 10,5m.
- NO fumadores:
22,5 vs 10,1m
TALENT
1172
CDDP-Gem
5,9 vs 6,2m.
-NO fumadores:
5.4 vs 7.9m
10,8 vs 11m.
GEFITINIB
ERLOTINIB
JCO 2004;22:777-84.
JCO 2004;22 (5):785-94.
JCO 2005;23:5892-9.
JCO 2007;25:1545-1552.
TKI vs QT.
N
Línea
QT
Respuestas
SLP
SG
22,5 vs 12,8%
No
11,5 vs 14m
No.
Mutados:
42,1 vs 21,2%
No
Sí
7,6 vs 8m.
GEFITINIB (No inferioridad)
V-15-32
489
NO SELECCIONADOS
2ª-3ªlínea
Docetaxel
INTEREST
1466
2ªLínea
Docetaxel
TKI no inferior
a QT
Toxicidad más manejable
Sí
ERLOTINIB
TITAN
424
2ªLínea
BeneficioDocetaxel
de TKI en
Pemetrexed
EGFRm
TAILOR
218
2ªLínea
Docetaxel
5,3 vs 5,5m
(QT)
HR 0,70
...
JCO 2008;26:4244-52.
Lancet 2008;372:1809-18.
TKI vs QT
Selección clínica (Asiáticos, AdenoCa.,No fumadores)
IPASS
N
TKI
1.217
GEFITINIB
1ª LÍNEA
QT
SLP
SG
Carbo-paclitaxel
5,7m. (HR 0,48)
No
16,7 vs 2,8 a 1a. (HR 0,38)
No
SLP
SG
9,2 vs 6,3m. (HR 0,48)
No
10,8 vs 5,4m. (HR 0,30)
No
SELECCIONADOS:
GEFITINIB
CDDP- Gem.
-Clínica
Selección por EGFRm
-EGFRm
FIRST-SIGNAL 313
N
TKI
QT
WJTOG 3405
177
GEFITINIB
NEJ 002
230
GEFITINIB
OPTIMAL
165
NO aumento SG.
ERLOTINIB
Carbo-Gem.
13,1 vs 4,6m. (HR 0.16)
No
EURTAC
174
ERLOTINIB
9,7 vs 5,2m. (HR 0,37)
No
Aumento SLP
CDDP-Docetaxel
3-9 meses.
Carbo-paclitaxel
Doblete platino
CDDP-Gem.
CDDP-Docetaxel
NEJM 2009;361:947-57.
JCO 2012;30(10):1122-8.
Lancet Oncol. 2010;11(2):121-8.
NEJM 2010;362:2380-8.
Lancet Oncol.2011;12(8):735-42.
Lancet Oncol2012; 13(3):239-46.
ERLOTINIB en C.PÁNCREAS
N
Línea QT
PA.3 569 1ª
línea
Erlotinib
Gemcitabina
Aumento+SLP y SG
Placebo
SG
SLP
6,24 vs
5,91m.
(HR 0,82)
3,75 vs
3,55m
► EGFR en 184 pacientes (31%)  53% EGFRm.
► KRAS en 117  78,6% mutado.
NO factor predictivo.
SÍ asociación rash-respuesta:
► S.Global según rash:
– Grado 0: 5.3m.
– Grado I: 5,8m.
– Grado II: 10,5m.
Malcolm J. Moore. JCO 2007;25 (15):1960-66.
AFATINIB
LUX-Lung 3
N
Línea
Rama control
345
1ªlínea CDDPPemetrexed
SLP
Respuesta
11,1 vs 6,9 m.
(HR 0,58)
56% vs 23%.
Primer TKI irreversible
eficaz en 1ªlínea en
población caucásica y
asiática al comparar con
un régimen estándard de
QT.
James Chih-Hsin Yang .JCO 2012;30(suppl; abstr LBA7500)
INDICACIONES
TKI
INDICACIÓN
GEFITINIB
CPNM localmente avanzado o metastásico.
 Primera línea en mutación de EGFR.
 Mantenimiento (China).
ERLOTINIB
CPNM localmente avanzado o metastásico.
 Primera línea en mutación de EGFR.
 Mantenimiento: En enfermedad estable tras QT.
 Segunda-tercera línea: No mutados, tras QT.
CÁNCER DE PÁNCREAS metastásico.
- Primera línea: En combinación con gemcitabina.
TOXICIDADES
TOXICIDADES
► SíNTOMAS GENERALES:
– Astenia 52-79%.
– Anorexia 52-69%.
– Pérdida de peso 39%.
– Fiebre 30%.
► CUTÁNEO-MUCOSAS:
– Rash 75%.
– Estomatitis 17%.
– Queratoconjuntivitis 12-28%.
– Sequedad 12%. Alopecia 12%.
– Paroniquia...
TOXICIDADES
► DIGESTIVAS;
– Diarrea 55% (6-1% grado 3-4).
– Nauseas 33%. Vómitos 23%.
► RESPIRATORIOS:
– Disnea 41%. Tos 41%.
– Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) 1,4-2,5%.
MANEJO TOXICIDADES
TOXICIDAD CUTÁNEA
CONSEJOS:
Gel de avena.
Crema hidratante 2 veces/d.
Crema protección solar máxima.
TRATAMIENTO:
►LEVE (localizado, mínimos síntomas):
– Lavado antiséptico 2 veces/d.
– +/- Eritromicina tópica.
– +/- Corticoides tópicos.
TOXICIDAD CUTÁNEA
►MODERADO (generalizado, síntomas leves):
– + Antihistamínico v.o.
– + Tetraciclinas orales (Doxiciclina 100 mg/d. o
Minociclina 100 mg/d.)
►SEVERO
(síntomas graves, impacto sobre ABVD,
sobreinfección):
– Tetraciclinas cada 12h.
– Reducir dosis. (50mg).
Si hay sobreinfección:
– Mupirocina tópica/12h.
– Amoxicilina-clavulánico 500mg/8h 8-10d.
TOXICIDAD DIGESTIVA
DIARREAS:
► Dieta e hidratación.
► GRADO 1-2 (≤6 dep/d): Loperamida 2mg.
► GRADO 3 (≥7 +/- incontinencia):
– Hospitalización. Hidratación ev.
– Interrupción TKI.
► GRADO 4 (Inestabilidad hemodinámica):
– Suspensión TKI.
CONLUSIONES
► TKI han demostrado aumento en SLP en CPNM.
► No impacto en SGl en CPNM
► Aumento SLP y SGl en C.Páncreas.
► Toxicidad manejable.
► Mejor mantenimento de la calidad de vida.
GRACIAS